全 文 ：ISSN 1007-7626
CN 11-3870 /Q
中国生物化学与分子生物学报 http:/ / cjbmb． bjmu． edu． cn
Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2012 年 10 月
28(10) :946 ～ 951
收稿日期:2012-04-27;接受日期:2012-07-20
北京市政府专项基金(No． 0853279)
* 联系人 Tel:010-66933323;E-mail:cgm1004@ vip． sina． com
Received:April 27，2012;Accepted :July 20，2012
Supported by Government Special Fund of Beijing (No． 0853279)
* Corresponding author Tel:010-66933323;E-mail:cgm1004@ vip． sina． com
小叶黑柴胡总黄酮缓解 α-萘异硫氰酸酯引起的
大鼠急性黄疸型肝损伤
罗 磊1)， 武汉良1) ，2)， 吉 萍1)， 毛贵元2)， 陈本超2)， 蔡光明2)* ， 朱文学1)
(1)河南科技大学食品与生物工程学院，河南 洛阳 471003;2)解放军第 302 医院中药研究所，北京 100039)
摘要 小叶黑柴胡(Bupleurum smithii Wolff var． parvifolium)总黄酮有显著的利胆退黄功效，而其如
何在机体内发挥作用，目前尚未见报道 ． 本文通过代谢物组学方法对小叶黑柴胡总黄酮防治 α-萘
异硫氰酸酯(α-naphthyl isothiocyanate，ANIT)所致大鼠急性黄疸型肝损伤过程中的尿液代谢组进
行研究，从而探讨小叶黑柴胡总黄酮对急性黄疸型肝损伤的防治效果及作用机制 ． 结果显示，给药
组和模型组相比，大鼠尿液代谢物中马尿酸、庚酰肉毒碱、5β-胆甾烷-3α，7α，12α，23R，25-醇、4-羟
双氢鞘氨醇、二氢神经鞘氨醇、溶血磷脂酰乙醇胺(0∶ 0 /24∶ 0)、苯乙尿酸等含量降低，6-酮前列腺素
F1α 和 3-磺基去氧胆酸含量升高，提示小叶黑柴胡总黄酮明显缓解 α-萘异硫氰酸酯引起的大鼠急
性黄疸型肝损伤，可用于防治急性黄疸型肝损伤 ．本文初步揭示了小叶黑柴胡总黄酮发挥药效的途
径，为研究中药的作用机制提供了一个新思路 ．
关键词 小叶黑柴胡;总黄酮;α-萘异硫氰酸酯;急性黄疸;尿液;代谢物组学
中图分类号 R9
Total Flavonoids from the Bupleurum Smithii Wolff var． Parvifolium
Alleviates α-Naphthyl Isothiocyanate-induced Liver Injury with
Acute Jaundice in Rats
LUO Lei1)，WU Han-Liang1) ，2)，JI Ping1)，MAO Gui-Yuan2)，
CHEN Ben-Chao2)，CAI Guang-Ming2)* ，ZHU Wen-Xue1)
(1)College of Food and Bioengineering，Henan University of Science and Technology，Luoyang 471003，Henan，China;
2)Institute of Chinese Medicine，No． 302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China)
Abstract Total Flavonoids from the Bupleurum Smithii Wolff var． Parvifolium have significant effects in
relieving choleresis and jaundice． We studied the effect and mechanism of the total flavonoids on jaundice
liver injury through urine metabolomic analysis using a α-naphthyl isothiocyanate (ANIT)induction rat
model for acute liver injury． We found that the urine metabolites of hippuric acid，heptanoyl carnitine，
5β-cholestane- 3α，7α，12α，23R，25-pentol，phytosphingosine， sphinganine， lysoPE (0:0 /24:0) ，
phenylacetyl glycine and other endogenous substances were decreased in the treatment group，whereas the
amounts of 6-keto-prostaglandin F1α and 3-sulfodeoxycholic acid were increased than in the model group．
The results indicated that total flavonoids from the B． Smithii Wolff var． arvifolium were able to alleviate
α-naphthyl isothiocyanate-induced liver injury with acute jaundice in rats． Therefore，we suggested that
total flavonoids could be used for the prevention and treatment of acute jaundice liver injury．
Key words Bupleurum smithii Wolff var． parvifolium; total flavonoids;α-naphthyl isothiocyanate
第 10 期 罗 磊等:小叶黑柴胡总黄酮缓解 α-萘异硫氰酸酯引起的大鼠急性黄疸型肝损伤
(ANIT) ;acute jaundice;urine;metabolomics
代谢物组学是通过考察生物体系在不同状态下
(如某个特定的基因变异或环境变化) ，代谢产物图
谱及其动态变化来研究生物体系代谢网络的一门科
学［1，2］．代谢物组学的核心思想是，以整体论方法研
究生物体系中的构件分子族之间，以及机体与环境
之间的相互作用网络 ．近年来，国内外学者利用代谢
物组学方法对传统中药的作用机制进行了探索性研
究，为中药现代化研究提供了一些有益思路 ．小叶黑
柴胡(Bupleurum smithii Wolff var． parvifolium)为伞
形科(Umbelliferae)柴胡属(Bupleurum)植物，俗称
“野槐子根”，主产于青海、甘肃、宁夏、内蒙古等地 ．
周伟等［3］对小叶黑柴胡地上茎叶部分的活性成分
研究发现，其以黄酮类化合物为主，詹雪晶等［4］发
现，该类化合物有显著的利胆退黄功效，显示其具有
很好的临床应用前景，但是其作用机制未见深入探
讨 ．本文采用常规血清生化指标分析，观察小叶黑柴
胡 总 黄 酮 对 α-萘 异 硫 氰 酸 酯 (α-naphthyl
isothiocyanate，ANIT)所致大鼠急性黄疸型肝损伤
的防治效果，采用基于超高压液相色谱-串连四级
杆-飞 行 时 间 质 谱 (ultra-high performance liquid
chromatography-quadrupole time-of-flight spectrometer-
mass spectrometer，UPLC-Q-TOF /MS)技术的代谢物
组学方法，对模型组和总黄酮给药组的大鼠尿样代
谢物 谱 进 行 检 测，通 过 正 交-偏 最 小 二 乘 法
(orthogonal-partial least squares，O-PLS)分析尿样代
谢谱差异，寻找可能的生物标记物，为揭示其作用机
制提供理论依据 ．
1 材料与方法
1. 1 材料
小叶黑柴胡总黄酮提取物，由中国人民解放军
中药研究所药物制剂实验室提供 ． ANIT 购自 Alfa
Aesar 公司，橄榄油购自国药集团化学试剂有限公
司，乙腈购自 Fisher 公司，甲酸购自北京化工厂，谷
丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)试剂盒、谷
草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)试剂盒、
总胆红素(total bilirubin，TBIL)试剂盒、直接胆红素
(direct bilirubin，DBIL)试剂盒均为深圳迈瑞生物医
疗电子股份有限公司产品 ．
主要设备 Agilent 1290 Infinity 超高压液相色谱
系统，Agilent 6540 四级杆-飞行时间质谱仪，BS120
全自动生化仪，Anke TGL-16C 离心机，XW-80A 旋
涡混合器，Millipore 超纯水机(18. 2 MΩ) ，KQ-500B
型超声波清洗器等 ．
实验动物清洁级 wistar 雄性大鼠，体重 180 ～
200 g，购自军事医学科学院实验动物中心，动物合
格证号:SCXK-(军)2007-004，批号:0003364． 饲养
于解放军第 302 医院实验动物中心(清洁级) ，给与
标准饲料和饮用水 ．
1. 2 动物分组及给药
大鼠适应 3 d 后，随机分成空白组、模型组和总
黄酮给药组，每组 5 只 ．小叶黑柴胡总黄酮以蒸馏水
溶解，加 0. 1%吐温 80 超声助溶 ．根据文献［4］调整
小叶黑柴胡总黄酮用药剂量为 2 g / kg． 给药组大鼠
按1 mL /100 g剂量于每 d 上午 10 点灌胃给药 1 次，
连续 6 d．空白组、模型组给于相同体积的蒸馏水 ．灌
胃 2 d 后，模型组和治疗组动物按 75 mg /kg ANIT
橄榄油溶液进行灌胃，空白组给予同等剂量的橄榄
油溶液，造模后按原剂量继续给药 ．
1. 3 样品采集及处理
给药后将大鼠放入代谢笼，收集 8 h 内尿液，置
于 － 20 ℃冰箱保存 ． 第 6 d 收集尿液后于股动脉取
血并处死大鼠 ．
血液样品室温静置 1 h，3 600 r /min离心 10
min，收集上清 ．取 100 μL 血清，加入 400 μL 生理盐
水稀释 ． 全自动生化仪测定血清 DBIL、TBIL、ALT、
AST 值 ．室温解冻尿液样品，取 100 μL 尿液，加入
400 μL 乙腈稀释，涡旋 30 s，4 ℃ 静置 30 min，
14 000 r /min离心 15 min，取上清，经 0. 22 μm 尼龙
膜过滤，供 UPLC-Q-TOF /MS 进样分析 ．
1. 4 UPLC-Q-TOF /MS 数据采集
色谱柱为 ZORBAX RRHD C18 柱(100 mm ×
2. 1 mm，1. 8 μm) ，流动相:0. 1% 甲酸-乙腈溶液
(A)0. 1%甲酸-水溶液;(B)． 梯度洗脱，见 Table 1．
柱温30 ℃，流速 0. 25 mL /min，进样量 5 μL． 质谱条
件:ESI 正离子全扫描模式，毛细管电压正离子扫描
3 500 V，雾化气温度350 ℃，雾化气流量 10 L /min，
锥孔气流量 100 L /h，碰撞气为氮气，碎裂电压 130
V，碰撞室压力 35 psi，质量扫描范围 m /z 100 ～
1 000．
1. 5 数据处理与分析
采用 SPSS 17. 0 软件对血清生化指标数据进行
统计学分析，计量资料用 珋x ± s表示，组间比较采用 t
检验 ．
749
中国生物化学与分子生物学报 第 28 卷
Table 1 Requirement of gradient elution of UPLC
Time /min A(%) B(%)
0 2 98
2 2 98
3 80 20
7 95 5
9 95 5
11 2 98
13 2 98
采用 Agilent MassHunter 软件对质谱原始数据
进行分子特征提取及背景过滤，生成含有m /z、保留
时间及丰度信息的三维数据文件;将生成的文件导
入 MPP(Mass Profiler Professiona)软件进行保留时
间和丰度标准化处理，结果以 EXCEL 格式保存;将
EXCEL 格式的数据导入 SIMCA-P 11. 5 软件进行
O-PLS分析 ．从实验第 6 d O-PLS 模型载荷图中提取
VIP ＞ 1. 50 且相关系数 | P(corr)| ＞ 0. 85 的变量，通
过 HMDB(http:/ /www． hmdb． ca /)数据库及 KEGG
(http:/ /www． genome． jp / kegg /)数据库对所得变量
进行检索鉴定 ．
2 结果
2. 1 小叶黑柴胡总黄酮的退黄保肝作用
由 Table 2 可见，与空白组相比，模型组大鼠血
清 DBIL、TBIL、ALT、AST 值显著增高(P ＜ 0. 01) ，提
示大鼠急性黄疸形成，并且肝细胞受到严重损伤，说
明造模成功 ．小叶黑柴胡总黄酮连续给药后，能显著
降低模型组大鼠血清 DBIL、TBIL、ALT、AST 水平
(P ＜ 0. 01) ，提示小叶黑柴胡总黄酮有明显的退黄
保肝作用，对 ANIT 所致大鼠急性黄疸型肝炎有显
著的防治效果 ．
Table 2 Test results of serum biochemical indicators in rats(珋x ± s，n = 5 )
Group DBIL(μ mol /L) TBIL(μ mol /L) ALT(U /L) AST(U /L)
Normal control 11. 83 ± 1. 99 0. 92 ± 2. 67 58. 25 ± 5. 87 235. 58 ± 12. 67
Model 20. 17 ± 3. 04＊＊ 14. 25 ± 3. 22＊＊ 251. 91 ± 58. 54＊＊ 397. 17 ± 56. 00＊＊
Total flavonoids 15. 91 ± 1. 80## 6. 5 ± 3. 14## 146. 42 ± 11. 08## 319. 08 ± 56. 38##
＊＊ P ＜ 0. 01，compared with normal control group;##P ＜ 0. 01，compared with model group
2. 2 小叶黑柴胡总黄酮对模型大鼠尿液代谢物总
离子流图的影响
Fig． 1 Changes of TIC in model rats urine
metabolomics(6 days) Acquisition 6 days urine
samples of model rats，get the TIC figure after UPLC-
Q-TOF /MS analysis． Vertical axis is the acquisition
time，and abscissa is the relative abundance
如 Fig． 1 所示，比较模型组大鼠尿液连续 6 d 的
总离子流图(TIC)后发现，灌胃 ANIT 橄榄油溶液 24
h 后，大鼠尿液代谢组发生明显变化，48 h 时变化最
为明显，72 h 后已经有向正常代谢组回复的趋势 ．
这与单剂量给 ANIT 橄榄油溶液致大鼠肝损伤模型
的作用趋势相吻合，可佐证本次实验造模成功 ．给药
组大鼠尿液代谢组 TIC 图，在灌胃 ANIT 橄榄油溶
液后也发生了上述变化，但是变化程度较小(见
Fig． 2) ，提示小叶黑柴胡总黄酮能够调节 ANIT 对大
鼠尿液代谢物的影响趋于平衡 ．
Fig． 2 Changes of TIC in total flavonoids rats
urine metabolomics(6 days) Acquisition 6 days
urine samples of total flavonoids treatment group rats，
get the TIC figure after UPLC-Q-TOF /MS analysis．
Vertical axis is the acquisition time，and abscissa is
the relative abundance
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第 10 期 罗 磊等:小叶黑柴胡总黄酮缓解 α-萘异硫氰酸酯引起的大鼠急性黄疸型肝损伤
2. 3 小叶黑柴胡总黄酮对模型大鼠尿液代谢物影
响的 O-PLS 分析
模型组和给药组大鼠尿液样品通过 ESI 正离子
模式采集的数据经 O-PLS 建模分析，模型参数R2Y =
0. 931，Q2 = 0. 9，说明此模型有较好的建模能力和预
测能力．两组样品的 O-PLS 分析结果见Fig． 3． 两组样
品呈明显的分离趋势，并且每组样品随时间的变化也
呈明显的分离趋势．分析结果提示，经 ANIT 染毒和小
叶黑柴胡总黄酮给药后，大鼠尿液代谢组发生了明显
变化，表明小叶黑柴胡总黄酮对模型大鼠的内源性物
质代谢有显著的影响，且分组成功．
2. 4 生物标记物的筛选
对第 6 d 两组尿样采集的数据进行 O-PLS 分
析，模型参数为 R2X = 0. 579，R2Y = 0. 998，Q2 =
0. 972，分析结果见 Fig． 4． 由得分图可见，模型组和
治疗组大鼠尿液代谢产物完全分离，组内样本呈相
对集中趋势，说明两组大鼠尿液代谢成分发生明显
变化，结合血清生化指标检测结果提示，小叶黑柴胡
总黄酮对 ANIT 所致大鼠急性黄疸型肝损伤、淤胆
型肝炎有显著的干预作用 ． 对载荷图中变量筛选显
示，获得部分潜在生物标记物，以及备选标记化合物
的相关变化趋势(见 Table 3) ，其它生物标记物对应
的化合物暂不确定，且生物标记物的结构鉴定有待
Fig． 3 Score slot of O-PLS of urine metabonomics
in rats(3D map) Score slot(3D map)of O-PLS
model，model parameters were R2 Y = 0. 931，Q2 = 0. 9. 1
－ 6 represent the experimental days． Each point
represented one sample in this figure． Inside the dotted
line were model group samples，and inside the solid line
were total flavonoids treatment group samples
进一步研究 ．与模型组相比，给药组大鼠尿液中马尿
酸、庚酰肉毒碱、5β-胆甾烷-3α，7α，12α，23R，25-
醇、4-羟双氢鞘氨醇、二氢神经鞘氨醇、溶血磷脂酰
Fig． 4 O-PLS of the sixth day urine metabolomics in rats (A)Score slot of O-PLS model． Each point represented one
sample in this figure． ■ model group;● total flavonoids treatment group． (B)Loading Plot of O-PLS model． Each point
represented one variable． Select the variables which were VIP ＞ 1. 50 and | P (corr) | ＞ 0. 85 as biomarkers
Table 3 Possible compounds of some potential biomarkers
No Mass Formula Retention time /min Compound Related pathway Tendency
1 179. 06 C9H9 NO3 5. 137 Hippuric acid β-oxidation 0. 713
2 273. 27 C14 H27 NO4 10. 607 Heptanoylcarnitine β-oxidation 0. 831
3 452. 34 C27 H48 O5 6. 703 5β-Cholestane-3α，7α，12α，
23R，25-pentol
Cholesterol metabolism 0. 417
4 317. 29 C18 H39 NO3 10. 715 Phytosphingosine Sphingolipid metabolism 0. 837
5 370. 22 C20 H34 O6 4. 672 6-Keto-prostaglandin F1α Arachidonic aci dmetabolism 6. 829
6 458. 27 C23 H38 O7 S 5. 152 3-Sulfodeoxycholic acid Bile acid metabolism 4. 315
7 301. 30 C18 H39 NO2 12. 459 Sphinganine Sphingolipid metabolism 0. 746
8 565. 42 C29 H60 NO7 P 5. 980 LysoPE(0:0 /24:0) Glycerophospholipid metabolism 0. 594
9 193. 07 C10 H11 NO3 5. 675 Phenylacetylglycine Purine metabolism 0. 651
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中国生物化学与分子生物学报 第 28 卷
乙醇胺(0∶ 0 /24∶ 0)、苯乙尿酸含量等下降，6-酮前列
腺素 F1α、3-磺酰基去氧胆酸含量升高 ．
3 讨论
急性黄疸是指短期内血清中胆红素浓度升高，
使巩膜、皮肤、体液及其他组织发生黄染的现象 ． 本
实验采用 ANIT 诱发大鼠急性黄疸肝损伤模型，血
清生化指标结果显示造模成功 ． 小叶黑柴胡总黄酮
能够显著降低模型大鼠血清中 TBIL、DBIL、ALT、
AST 值(P ＜ 0. 01) ，提示小叶黑柴胡总黄酮有较好
的退黄保肝功效 ．
马尿酸、苯乙尿酸与肠道菌群数量分布的变化
有关［5，6］．当肠道菌群紊乱时，不能将进入肠道的胆
红素转化为尿胆原和粪胆原，可引起胆红素累
积［7］．给药组大鼠尿液中马尿酸、苯乙尿酸含量低
于模型组，提示小叶黑柴胡总黄酮可能通过调节肠
道菌群而调节胃肠道功能，从而促进胆红素的正常
排泄 ．
当机体内脂肪酸浓度过高时，可与胆红素竞争
结合白蛋白，使胆红素游离，增加其进入细胞的可能
性 ．肉碱可提高脂肪酸的利用率，促进长链脂肪酸进
入线粒体内进行 β-氧化和三羧酸循环反应 ． 给药组
大鼠尿液中庚酰肉毒碱的降低，提示其在机体内经
肉碱酯酰转移酶Ⅱ转变为酯酰 CoA，并释放出肉碱
能力的提高 ．
胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝细胞中转
化成胆汁酸，并随胆汁排出，一部分胆固醇会以原形
进入胆汁 ． 实验中 5β-胆甾烷-3α，7α，12α，23R，25-
醇含量下降、3-磺酰基去氧胆酸含量升高，提示小叶
黑柴胡总黄酮能够促进胆固醇转化，改变胆汁酸成
分，促进胆汁排泄 ．
花生四烯酸在哺乳动物中通过限速酶环氧合
酶-2(COX-2)的过表达可生成前列腺素等活性物
质［8，9］．前列腺素类化合物可改变肝胆汁流量，并可
能与某些促胆汁分泌的激素的释放与作用有关 ． 它
还参与胆囊收缩，吸收水分，与胆囊炎及胆结石的发
生密切相关，对各种类型的实验性肝损伤有保护作
用［10］． 6-酮前列腺素 F1α 是前列环素(PGI2)的水解
产物，它的上升可能与总黄酮使模型大鼠体内 COX-
2 的过表达有关 ．
4-羟双氢鞘氨醇和二氢鞘氨醇属于鞘磷脂代谢
中参与生成神经酰胺的物质，神经酰胺参与多种细
胞信号转导途径，能够调控细胞凋亡，参与应激、免
疫、炎症等生理功能［11，12］．
磷酯酰乙醇胺通过磷酯酶 A 的作用可生成溶
血磷酯酰乙醇胺 ． 后者能使红细胞及其他细胞膜破
裂，引起溶血或细胞坏死，而机体红细胞破坏过多，
产生的间接胆红素过多，肝不能完全把它转化为直
接胆红素，可以发生溶血性黄疸 ．
本实验通过代谢物组学方法对小叶黑柴胡总黄
酮防治 ANIT 所致大鼠急性黄疸型肝炎的作用机制
进行初步研究，发现了部分可能的生物标记物，这些
物质对表征小叶黑柴胡总黄酮的作用机制有重要作
用 ．但是涉及的具体分子机制和作用靶点，以及药物
的代谢途径尚不明确，下一步将结合血清代谢组学
方法深入进行研究 ．
致谢 感谢中国科学院植物研究所信号转导与代谢
组学研究中心段礼新博士 ．
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