全 文 ：收稿日期：２０１２－０９－２８
作者简介：马曦（１９８４－），男，硕士研究生，住院医师，主要从事消化疾病的基础及临床研究。
通信作者：詹丽英，副主任医师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｌｙ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ。
羽扇豆醇对人肝癌细胞株的作用研究
马　曦，詹丽英，李志晋，叶晶珠
（中国人民解放军第１８４医院消化科，江西 鹰潭３３５０００）
摘要：目的　探讨羽扇豆醇对人肝癌细胞株的作用。方法　体外培养肝癌细胞系ＳＭＭＣ７７２１和 ＨｅｐＧ２，用不同
剂量（２５、４０、５０μｍｏｌ·Ｌ
－１）羽扇豆醇刺激，经 ＭＴＴ比色法观察细胞存活率，通过细胞周期测定比较羽扇豆醇刺激
的ＳＭＭＣ７７２１不同时间点生长变化，Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ双染测定不同剂量刺激下的ＳＭＭＣ７７２１凋亡率变化。结果　
不同浓度的羽扇豆醇刺激 ＳＭＭＣ７７２１ 和 ＨｅｐＧ２　４８ｈ后明显抑制其生长［其５０％抑制浓度（ＩＣ５０）分别为
４５μｍｏｌ·Ｌ
－１（ＳＭＭＣ７７２１）和４８．５μｍｏｌ·Ｌ
－１（ＨｅｐＧ２）］；羽扇豆醇刺激ＳＭＭＣ７７２１　４８ｈ，ＳＭＭＣ７７２１细胞生长
周期明显被破坏（羽扇豆醇ＩＣ５０为４５μｍｏｌ·Ｌ
－１时刺激ＳＭＭＣ７７２１　４８ｈ后，ＳＭＭＣ７７２１的Ｓ期由１６．３２％增加到
３７．１９％）；随着羽扇豆醇刺激剂量的加大，ＳＭＭＣ７７２１的凋亡率明显增加（羽扇豆醇在２５、４０、５０μｍｏｌ·Ｌ
－１时，
ＳＭＭＣ７７２１的早期凋亡率分别为５．０９％、２２．０４％、３７．０３％）。结论　羽扇豆醇抑制人肝癌细胞株生长并促进其
凋亡。
关键词：人肝癌细胞；羽扇豆醇；生长；凋亡
中图分类号：Ｒ７３５．７；Ｒ－３３　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：２０９５－４７２７（２０１２）１２－００３２－０３
Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｌｕｐｅｏｌ
ｏｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｕｌａｒ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｃｅｌｓ
ＭＡ　Ｘｉ，ＺＨＡＮ　Ｌｉ－ｙｉｎｇ，ＬＩ　Ｚｈｉ－ｊｉｎ，ＹＥ　Ｊｉｎｇ－ｚｈｕ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　１８４ｔｈ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ
Ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ　Ａｒｍｙ，Ｙｉｎｇｔａｎ　３３５０００，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｌｕｐｅｏｌ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｃｅｌｓ（ＨＣＣｓ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＳＭＭＣ７７２１ａｎｄ　ＨｅｐＧ２ｃｅｌｓ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｕｐｅｏｌ（２５，４０ａｎｄ
５０μｍｏｌ·Ｌ
－１），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｅｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｂｙ　ＭＴＴ　ａｓｓａｙ．Ｃｅｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｗａｓ　ｍｅａｓ－
ｕｒｅｄ　ｂｙ　ｃｅｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｔｉｍｅ　ｐｏｉｎｔｓ．Ｃｅｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ
ｄｏｕｂｌｅ　ｓｔａｉｎｉｎｇ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｌｕｐｅｏｌ　ｆｏｒ　４８ｈｏｕｒｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｃｅｌ
ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　ＳＭＭＣ７７２１（ＩＣ５０＝４５μｍｏｌ·Ｌ
－１）ａｎｄ　ＨｅｐＧ２（ＩＣ５０＝４８．５μｍｏｌ·Ｌ
－１），ａｎｄ　ｏｂｖｉｏｕｓ－
ｌｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ｉｎ　ＳＭＭＣ７７２１ｗｉｔｈ　ａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｓ　ｉｎ　Ｓ　ｐｈａｓｅ
ｆｒｏｍ　１６．３２％ｔｏ　３７．１９％．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｌｕｐｅｏｌ（２５，４０ａｎｄ　５０μｍｏｌ·Ｌ
－１）ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｐｒｏｍｏｔｅｄ
ｃｅｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ＳＭＭＣ７７２１ｉｎ　ａ　ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍａｎｎｅｒ．Ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　５．０９％，２２．０４％
ａｎｄ　３７．０３％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｌｕｐｅｏｌ　ｃａｎ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｃｅｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅ　ｃｅｌ　ａｐｏｐｔｏ－
ｓｉｓ　ｉｎ　ＨＣＣｓ．
ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｓ；ｌｕｐｅｏｌ；ｇｒｏｗｔｈ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
　　肝细胞癌是全球排名第五的恶性肿瘤，是排名
第三的致死性癌症［１－３］。肝癌细胞具有很高的侵袭
性，且对放疗、常规化疗也具有耐受性［４－５］。羽扇豆
醇是一种在水果、蔬菜以及药用植物中存在的食物
２３ 南昌大学学报（医学版）２０１２年第５２卷第１２期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｎｃｈａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１２，Ｖｏｌ．５２Ｎｏ．１２
三萜，它作为药物的活性成分之一在北美、日本、中
国很早就被当地的传统医学所应用［６］。体外实验［７］
发现羽扇豆醇具有较强的抗氧化、抗炎、抗风湿、抗
诱变、抗疟疾的活性，并且在体内是人的ＤＮＡ拓扑
异构酶Ⅱ（ｔｏｐｏⅡ）选择性抑制成分。因此，本研究
探讨其对人肝癌细胞的作用并为其临床应用提供实
验依据。
１　材料与方法
１．１　材料
羽扇豆醇（购买自上海源叶生物，纯度＞９８％），
人肝细胞株 Ｌｏ２－９和人肝癌细胞株 ＨｅｐＧ２和
ＳＭＭＣ７７２１（购买自中国科学院细胞研究所）。胎
牛血清、ＤＭＥＭ培养基（美国ＧＩＢＣＯＢＲＬ公司），胰
蛋白酶（美国Ｓｉｇｍａ公司），细胞周期检测试剂盒
（凯基公司），Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ双染细胞凋亡试剂盒
（美国Ｒ＆Ｄ公司），ＭＴＴ试剂盒（北京赛驰公司）。
酶标仪（北京普天公司，ＰＴ－３５０２）及流式细胞仪
（美国ＢＤ公司），ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（基本型）
１．２　研究分组
按 细 胞 培 养 液 中 羽 扇 豆 醇 浓 度 分 为
２５μｍｏｌ·Ｌ
－１组、４０μｍｏｌ·Ｌ
－１组、５０μｍｏｌ·Ｌ
－１
组。
１．３　ＭＴＴ法
１）收集对数期细胞，每孔加入１００μＬ（１　０００～
１０　０００细胞），５％ＣＯ２、３７℃孵育１８ｈ，再加入不同
浓度的药物每孔１００μＬ，设５个复孔，５％ＣＯ２、
３７℃孵育１６～４８ｈ，倒置显微镜下观察。２）每孔加
入２０μＬ　ＭＴＴ 溶液 （５ ｍｇ·ｍＬ
－１，即 ０．５％
ＭＴＴ），继续培养４ｈ，小心吸去孔内培养液，每孔加
入１５０μＬ二甲基亚砜，置摇床上低速振荡１０ｍｉｎ，
使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪ＯＤ４９０ｎｍ
处测各孔的吸光值，同时设置调零孔（培养基、
ＭＴＴ、二甲基亚砜）、对照孔（细胞、相同浓度的药物
溶解介质、培养液、ＭＴＴ、二甲基亚砜）。
１．４　细胞周期检测（流式细胞术）
取１×１０６ 细胞·管－１，２５０ｇ离心５ｍｉｎ，去除
上清，加入１ｍＬ于－２０℃预冷的７０％乙醇（要边
振荡边加），保存于－２０℃直至进行ＤＮＡ染色。染
色当天取出标本，于２５０ｇ离心５ｍｉｎ，再加入１ｍＬ
ＤＮＡ染液，充分振荡，染色５ｍｉｎ后上流式细胞仪
检测。
１．５　Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ双染细胞凋亡检测
细胞在含１０％ 胎牛血清的新鲜ＤＭＥＭ 培养
基常规培养至７０％～８０％融合后，在不同浓度羽扇
豆醇组及对照组培养１０ｈ后收集细胞。按照 Ａｎ－
ｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ试剂盒说明书操作，以１×ｂｉｎｄｉｎｇ　ｂｕｆｆ－
ｅｒ重悬细胞，加入５μＬ　Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ－ＦＩＴＣ及５μＬ
ＰＩ，室温避光孵育１５ｍｉｎ后，样品经２６０目滤网过
滤，行流式细胞仪检测。
２　结果
２．１　羽扇豆醇对ＳＭＭＣ７７２１和 ＨｅｐＧ２生长抑制
作用
不同浓度的羽扇豆醇刺激 ＳＭＭＣ７７２１ 和
ＨｅｐＧ２，经 ＭＴＴ法检测发现其对此２株肝癌细胞
系的生长抑制具有剂量依赖性（图１），其５０％抑制
浓度（ＩＣ５０）分别为４５μｍｏｌ·Ｌ
－１（ＳＭＭＣ７７２１）和
４８．５μｍｏｌ·Ｌ
－１（ＨｅｐＧ２）；羽扇豆醇对正常肝细胞
株Ｌｏ２－９的ＩＣ５０为９０μｍｏｌ·Ｌ
－１。表明羽扇豆醇
可以有效地选择性抑制肝癌细胞株ＳＭＭＣ７７２１和
ＨｅｐＧ２的生长而对正常肝细胞影响较小。
图１　羽扇豆醇抑制３组细胞系的细胞生长
２．２　羽扇豆醇对细胞生长周期的作用
通过流式细胞仪进一步观察羽扇豆醇对细胞生
长周 期 的 破 坏，发 现 当 羽 扇 豆 醇 ＩＣ５０ 为
４５μｍｏｌ·Ｌ
－１ 时 刺 激 ＳＭＭＣ７７２１　４８ ｈ 后，
ＳＭＭＣ７７２１的Ｓ期由１６．３２％增加到３７．１９％（图
２）。
３３马　曦等：羽扇豆醇对人肝癌细胞株的作用研究
图２　ＳＭＭＣ７７２１的细胞周期流式细胞仪分析
２．３　羽扇豆醇对ＳＭＭＣ７７２１和 ＨｅｐＧ２细胞凋亡
的作用
通过Ａｎｎｅｘｉｎ　Ｖ／ＰＩ双染细胞凋亡检测发现，
羽扇豆醇诱导ＳＭＭＣ７７２１的凋亡具有剂量依赖性
（图３）。羽扇豆醇在２５、４０、５０μｍｏｌ·Ｌ
－１时，
ＳＭＭＣ７７２１的早期凋亡率分别为５．０９％、２２．０４％、
３７．０３％。
图３　羽扇豆醇诱导ＳＭＭＣ７７２１凋亡
３　讨论
已有研究［８］发现，在７，１２－二甲蒽苯（ＤＭＢＡ）
诱导的小鼠皮肤癌模型中羽扇豆醇通过Ｂ循环调
控信号通路中ｐ５３基因、ｐ２１／ＷＡＦ１、Ｃｄｃ２５Ｃ蛋白、
Ｃｄｃ２蛋白和循环Ｂ基因表达来阻滞Ｇ２／Ｍ 期。本
研究发现羽扇豆醇可以有效地抑制肝癌细胞
ＳＭＭＣ７７２１和 ＨｅｐＧ２的生长并且促进其凋亡，且
对正常的肝细胞影响较小。羽扇豆醇刺激的
ＳＭＭＣ７７２１细胞生长周期中Ｓ期比例显著增加，原
因可能是Ｓ期或者早 Ｇ２／Ｍ 期被阻滞。尽管本研
究证实羽扇豆醇具有抑制肝癌细胞生长的作用，但
是其作用机制尚不明确，有待进一步深入研究。
目前的研究［９］发现引起凋亡主要有２条途径，
分别是细胞外的死亡受体途径及细胞内的线粒体途
径。前者主要是刺激因素激活细胞内相关基因，由
肿瘤坏死因子家族介导，激活Ｃａｓｐａｓｅ－８［１０］；而后者
则是相关刺激因素激活细胞内线粒体的膜电位，引
起线粒体细胞色素Ｃ的释放，Ｃａ２＋浓度升高，激活
Ｃａｓｐａｓｅ－９。２个途径最终都导致效应性Ｃａｓｐａｓｅ－３
活化，进一步激活内切核酸酶，使ＤＮＡ链断裂，最
终致细胞结构全面解体［１１－１２］。已有研究［１３］发现，肝
癌细胞对常规化疗药物具有耐受的能力是因为细胞
内诸如 Ｂｃｌ－２家族蛋白以及凋亡抑制因子家族
（ＩＡＰ）等抗凋亡蛋白的表达，从而抑制了线粒体凋
亡通路的激活；还有研究［１４］发现，其通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ
信号通路的激活，进而抑制 ＴＲＡＩＬ诱导的多种肿
瘤细胞凋亡。本研究发现羽扇豆醇具有促进肝癌细
胞ＳＭＭＣ７７２１凋亡的效应，但是其具体通过何种途
径还有待进一步研究。
参考文献：
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１１１１－１１１８．
（下转第４７页）
４３ 南昌大学学报（医学版）２０１２年１２月，第５２卷第１２期
和多裂肌的表面电信号可以帮助人们客观评定患儿
腰背肌肌肉力量、肌耐力情况以及肌肉协调性，并提
供定量数据，因而能在临床上制订出更为适合患儿
的个性化康复训练方案。
ｓＥＭＧ的分析方法常用的有时域分析和频域分
析。ＡＥＭＧ是一段时间内瞬间肌电图振幅的平均，
属于时域指标，在一定程度上反映肌力的大小［７］。
Ｗ．Ｄａｎｋａｒｅｔｓ等［８］研究了健康对照者和慢性腰背痛
患者，同一天内和不同天之间最大和亚最大收缩运
动时，躯干表面肌电图测量的可靠性。结果发现健
康对照者和慢性腰背痛患者同一天内的最大和亚最
大收缩的可靠性极佳。
在椎旁肌群中多裂肌对脊柱突然失衡的反应最
快，且最先收缩，从而对维持腰椎矢状面和额状面上
的平衡均发挥着重要作用，它的预先收缩，使１～３
个腰椎阶段紧张度增高［９］，稳定性增加。因而多裂
肌在腰椎稳定性中的作用不容忽视。临床观察和训
练痉挛型双瘫患儿步态稳定性及各种姿势转换中常
常将目标集中于竖脊肌，应用表面肌电检测可一定
程度上区分竖脊肌和多裂肌在患儿腰背肌功能中表
现出的差异，并针对性开展强化训练；不同巴氏球上
的练习方式对腰部竖脊肌、多裂肌激活程度的影响
不同，其中以静态的单腿屈膝球上桥式支撑和动态
的腰腹球上膝支撑背伸对腰部竖脊肌的激活度最
高，而静态的腹部球上双臂支撑和动态的腰腹球上
膝支撑背伸对腰部多裂肌的激活程度最高［５］。
本研究的表面肌电仪评定结果与 ＭＭＴ评分
结果一致，提示表面肌电仪可用于痉挛型双瘫患儿
肌力的评估，并可量化对比，指导制订个性化临床康
复训练方案。
参考文献：
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（责任编辑：钟荣梅
櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐
）
（上接第３４页）
［４］　Ｌａｃｈｅｎｍａｙｅｒ　Ａ，Ａｌｓｉｎｅｔ　Ｃ，Ｃｈａｎｇ　Ｃ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｐｐｒｏａ－
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ｐｅｎｅ　ｌｕｐｅｏｌ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｆａｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｄｅａｔｈ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ－
ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｓ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｒｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　ａ
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２０００，４０７（６８０５）：７７０－７７６．
［１２］　ＪｔｔｅｌＭ，Ｔｓｃｈｏｐｐ　Ｊ．Ｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌ　ｄｅａｔｈ　ｉｎ　Ｔ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３，４（５）：４１６－４２３．
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［１４］　Ｃｈｅｎ　Ｋ　Ｆ，Ｙｅｈ　Ｐ　Ｙ，Ｈｓｕ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ　ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ　ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｓ　ｉｎ　ｐａｒｔ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ
ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００９，２８４（１７）：１１１２１－１１１３３．
（责任编辑：钟荣梅）
７４全莉娟等：表面肌电在痉挛型双瘫患儿腰背肌功能评定中的研究