全 文 ：第 36 卷　第 2 期 西北农林科技大学学报(自然科学版) Vol.36 No.2
2008 年 2 月 Journal of No rthwest A &F Univer sity(Na t.Sci.Ed.) Feb.2008
狗舌草提取物的长期和蓄积毒性及特殊毒性研究＊
聂芳红1a ,陈进军1b ,王建华2 ,史志诚3
(1广东海洋大学 a.食品科技学院;b.农业生物技术研究所 ,广东湛江 524088;2西北农林科技大学 动物医学院,陕西 杨凌 712100;
3西北大学 生态毒理研究所 ,陕西 西安 710069)
[ 摘　要] 　【目的】对狗舌草体积分数 60%乙醇提取物的毒理学安全性进行评价。【方法】利用 C57L-L 小鼠 ,
以生理盐水为阴性对照 ,环磷酰胺为阳性对照 , 进行狗舌草体积分数 60%乙醇提取物的 90 d 长期毒性试验 、30 d 蓄
积试验。并采用小鼠骨髓微核试验 、小鼠生殖机能试验和小鼠胎儿外观畸形检查 , 对狗舌草体积分数 60%乙醇提取
物的长期毒性 、蓄积毒性和特殊毒性进行评价。【结果】90 d 长期毒性试验未见供试小鼠临床表现 、体重和病理变化
异常 , 30 d 蓄积试验未见供试小鼠死亡 , 给药组与阴性对照组小鼠骨髓微核率无显著差异(P>0.05);与阴性对照组
相比 ,用药后受孕鼠的受孕率 、每窝活胎数 、平均胎儿重 、吸收胎儿数和死胎数均无明显变化(P >0.05),供试小鼠胎
儿未见明显的外观畸形(P>0.05)。【结论】狗舌草体积分数 60%乙醇提取物无长期毒性 ,无蓄积毒性 ,无致突变性
和致畸胎性。
[ 关键词] 　狗舌草;乙醇提取物;长期毒性;蓄积毒性;特殊毒性;小鼠
[ 中图分类号] 　R931.71;S859.8 [ 文献标识码] 　A [ 文章编号] 　1671-9387(2008)02-0045-05
Studies on chronic toxicity , accumulation and special toxicities of
extract from Tephroseris kirilowii (Turcz.)Holub
NIE Fang-hong1a ,CHEN Jin-jun1b ,WANG Jian-hua2 , SHI Zhi-cheng3
(1 a.Food Sci-Tech Col leg e;b.Insti tute o f Ag ricu ltural B iotechnolog y , Guangdong Ocean Universi ty , Zhan j iang , Guangdong 524088 , Ch ina;
2 Col leg e o f Veter inary Med icine , Nor thwest A &F Universi ty ,Yang l ing , Shaan xi 712100 , China;
3 Inst itute o f Eco-tox icolog y , Nor thwest Universi ty , X i an , Shaanxi 710069 , Ch ina)
Abstract:【Objective】The study is to assess the toxicolog ical safety of 60%(V/V)alcoholic ex t ract
f rom Tephroseris kiri lowi i Turcz Holub.【Method】With a negative control of normal saline and a posi tive
control of cy clophosphamide , the chronic toxicity , accumulat ion and special to xici ties were assessed by em-
ploying a range o f C57L-L mice to conduct the tests o f 90 day chronic to xici ty , 30-day accumula tion ,bone-
marrow micronucleus and reproduction ability as w ell as fetal malfo rmation of the T .kiri lowii ex t ract.
【Result】There w ere no abnormalit ies in clinical exhibi tion , body w eight and visible patholo gy in 90-day
chronic to xici ty test and no death in 30-day accumulat ion test.Being compared to the negative contro l
group , the mouse bone-marrow micronucleus rate w as not changed(P>0.05)and there w ere no significant
changes(P>0.05)in numbers of liv e , abso rbed and dead fetuses of the pregnant mice and no visible fetal
malfo rmation in the teratogenic test (P >0.05).【Conclusion】T he T.k iri lowii ext ract wi th 60%(V/V)
e thano l did not cause chronic toxici ty , accumulat ion , mutagenicity and teratog enici ty.
Key words:Tephroseris k iri lowii (Turcz.)Ho lub;ethano l e xt ract;chronic tox icity;accumulat ion;
＊[收稿日期] 　2007-02-02
[基金项目] 　广东省自然科学基金项目(05011789);广东省科技计划项目(2004B20201007)
[作者简介] 　聂芳红(1969-),女 ,陕西杨凌人 ,实验师 ,主要从事食品质量与安全研究。
[通讯作者] 　陈进军(1967-),男 ,宁夏中宁人 ,教授,博士 ,主要从事动物药理和毒理学研究。 E-m ail:jjchen777@yahoo.com.cn
special toxicity ;mouse
　　白血病是一种危害人类和动物健康的恶性肿瘤
疾病 。白血病细胞不仅能在造血组织中异常增生 ,
而且与一般肿瘤细胞相似 ,还能广泛浸润全身各组
织器官。许多白血病细胞往往和局部肿瘤细胞(如
淋巴肉瘤 、骨髓瘤)同时存在。抗癌手段如化学疗
法 、免疫疗法和放射疗法同样能抑制白血病细胞的
增殖[ 1-4] 。目前 ,白血病的发病率有逐渐增高的趋
势[ 1 , 4] 。
狗舌草(Tephroseris kiri lowi i (Turcz.)Ho l-
ub)在世界范围内广泛分布 ,其含有黄酮类化合物和
双稠吡咯啶生物碱(py rrolizidine alkaloids , PAs)
等[ 5-10] 。狗舌草除了具有抗溃疡作用之外 ,对白血
病细胞 、恶性网状细胞肉瘤及皮肤癌有较强的抑制
作用[ 5 , 11] ,但较大剂量的狗舌草长期作用于机体 ,对
肝 、肾等器官具有毒性作用[ 7-9] 。最近研究发现 ,狗
舌草体积分数 60%乙醇提取物(以下略为“狗舌草
提取物”)具有抗淋巴性白血病的效果[ 12-14] ,对雌性
小鼠腹腔注射的半数致死量(LD50)为(791.22±
170.17)mg/kg[ 15] ,但关于狗舌草提取物的长期和
蓄积毒性及特殊毒性研究尚未见报道。本研究利用
C57L-L小鼠 ,采用长期毒性试验 、蓄积试验 、小鼠骨
髓微核试验 、小鼠生殖机能试验及小鼠胎儿外观畸
形检查 ,对狗舌草提取物的长期毒性 、蓄积毒性和特
殊毒性进行评价 ,旨在为系统地对狗舌草提取物的
毒理学安全性评价积累资料。
1　材料与方法
1.1　材　料
1.1.1　供试动物　普通级 C57L-L 小鼠 400只 ,质
量 18 ～ 22 g ,由第四军医大学实验动物中心提供。
1.1.2　试　剂　环磷酰胺(Cyclophosphamide),江
苏恒瑞医药股份有限公司产品 ,批号:0101082。
1.2　狗舌草提取物的制备
狗舌草于 2005-08采自陕西省陇县关山牧场 ,
经中国科学院西北植物研究所鉴定后 ,阴干粉碎 ,过
孔径 0.45 mm 筛 ,贮存于干燥阴凉处备用 。称取
100 g 狗舌草粉 ,用 1 000 mL 体积分数 60%乙醇 56
℃温浸 12 h ,过滤 。滤液先减压回收乙醇 ,再浓缩 ,
加适量蒸馏水 ,静置于 4 ℃过夜 ,滤去叶绿素等沉淀
物 ,再浓缩 ,冰冻干燥成粉末 ,即成狗舌草提取物 ,已
测得其对雌性小鼠腹腔注射的半数致死量(LD50)为
(791.22±170.17)mg/kg[ 15] 。
1.3　狗舌草提取物的长期毒性试验
1.3.1　动物分组与药物处理　将 80只雌性 C57L-
L 小鼠随机等分为狗舌草提取物高剂量组 、中剂量
组 、低剂量组和对照组 4组。其中高剂量组 、中剂量
和低剂量组分别用 1/4 LD 50(200 mg/kg)、1/6 LD50
(133 mg/kg)、1/8 LD50(100 mg/kg)狗舌草提取物
进行腹腔注射 ,对照组用生理盐水进行腹腔注射 ,每
日 1次 ,连续注射 90 d 。上述狗舌草提取物粉末均
用适量生理盐水配成所需浓度的溶液 ,用直径 0.22
μm的微孔滤膜过滤除菌 。
1.3.2　检查内容　给药后定时观察并记录各组小
鼠饮食 、活动等表现 ,每周称量体重 1 次。至第 90
天试验结束 ,剖杀全部小鼠 ,进行眼观病理学检查 ,
并采集肝脏 、肺脏 、心脏 、肾脏和脾脏等进行病理组
织学检查[ 16] 。
1.4　狗舌草提取物的蓄积试验
将 1/10 LD50(80 mg/kg)狗舌草提取物每日给
20只雌性 C57L-L 小鼠腹腔注射给药 1次 ,连续注
射 30 d ,观察小鼠有无死亡。如果在试验期内小鼠
无死亡 ,则表示狗舌草提取物无蓄积作用 ,否则记录
小鼠半数死亡的累积给药总量(LD50′),用 LD50′除
以狗舌草提取物的 LD50 ,求出蓄积系数(K),根据
K 值判断狗舌草提取物有无蓄积性。
1.5　狗舌草提取物的致突变试验
采用小鼠骨髓嗜多染红细胞微核检验法测
定[ 17-19] 。
1.5.1 　动物分组与药物处理 　将 100 只雌性
C57L-L 小鼠随机等分为狗舌草提取物高剂量组 、中
剂量组 、低剂量组 、阴性对照组和阳性对照组 5组。
狗舌草提取物高剂量组 、中剂量和低剂量组分别用
1/4 LD 50(200 mg/kg)、1/5 LD 50(160 mg/kg)、1/10
LD5 0(80 mg/kg)狗舌草提取物进行注射;阴性对照
组用生理盐水进行注射;阳性对照组用 75 mg/kg
环磷酰胺进行注射。各组均采用一次尾静脉注射法
给药 ,每只小鼠给药液 0.2 mL。
1.5.2　骨髓推片的制备 、镜检和计数　参考文献
[ 17-19]方法进行 。比较各给药组与阴性对照组微
核率的差异性。
1.6　狗舌草提取物的致畸胎性试验
1.6.1　动物分组与处理　取性成熟的 C57L-L 小
鼠 200只 ,按雌雄比为 1∶1随机等分为 5组 ,每组
20对。每天将已确定受孕雌性 C57L-L 小鼠随机分
46 西北农林科技大学学报(自然科学版) 第 36 卷
入狗舌草提取物高剂量组 、中剂量组 、低剂量组和阴
性对照组和阳性对照组。其中高剂量组 、中剂量和
低剂量组分别以 1/4 LD50(200 mg/kg)、1/20 LD50
(40 mg/kg)、1/100 LD50(8 mg/kg)狗舌草提取物
进行腹腔注射 ,阴性对照组用生理盐水进行注射;阳
性对照组用 30 mg/kg 环磷酰胺进行注射 。确认各
雌性 C57L-L 小鼠怀孕后 ,第 6 天开始按剂量腹腔
注射给药 ,每天 1次 ,持续到第 15天[ 20] 。
1.6.2　怀孕检查和胎仔检查　怀孕检查采用阴道
栓检查法 ,凡发现如白色蜡块状阴道栓 ,即确定为怀
孕第“0”日。将雌性 C57L-L 小鼠受孕后第 19 天 ,
即自然分娩前 1 d处死 ,取出子宫 ,从左侧子宫角开
始至右侧子宫角顶端 ,依此取出活产胎仔 、死胎以及
吸收胎 ,并进行记录 。活产胎仔取出以后 ,先检查性
别 ,逐只称重 ,并按窝计算平均胎仔体重 ,然后进行
各部位的外观畸形肉眼检查。
1.6.3　结果评定方法　每个活产幼仔出现 1种或
1种以上畸形均作为 1个畸胎。用下述 2个公式计
算畸胎出现率和母体畸胎出现率。同时计算各组雌
鼠的受孕率及每窝平均胎仔体重等[ 20] 。
畸胎出现率/ %=畸胎总数/
检查的活胎总数×100%, (1)
母体畸胎出现率/ %=出现畸胎的孕鼠数/
妊娠母鼠总数×100% 。 (2)
2　结果与分析
2.1　狗舌草提取物的长期毒性试验结果
2.1.1　临床观察　90 d药物处理期间各组小鼠均
无死亡。狗舌草提取物高剂量组小鼠在给药初1 h ,
有轻微的精神不振 ,以后一直无异常表现 。狗舌草
提取物中剂量组和低剂量组小鼠均一直表现正常 。
2.1.2　体重变化　至试验期末 ,狗舌草提取物高剂
量组小鼠的平均体重为(27.18±1.73)g ,与中剂量
组((27.55±2.01)g)、低剂量组((28.05±1.97)g)
和对照组小鼠((27.96±1.65)g)相比 ,均无统计学
差异(P>0.05)。
2.1.3　病理变化　各组小鼠剖杀检查未见眼观变
化。病理组织学检查发现 ,狗舌草提取物高剂量组
小鼠的肝脏中央静脉有轻微充血 ,肝索和静脉窦正
常 ,肝细胞无肿大 ,胞浆内无空泡;肺脏肺泡大小匀
称无充血无肿大 ,无炎性渗出物 ,肺泡壁细胞无坏
死 ,肺泡隔无增厚或变薄 ,无萎缩 ,终末细支气管平
滑肌正常无充血水肿;心脏无出血充血 ,无水肿 ,心
肌纤维排列整齐无增粗或萎缩现象 ,心肌细胞核形
态正常 ,细胞内和肌纤维间隙无明显渗出物;肾脏肾
小球结构和肾小管上皮细胞未见胞浆内陷;脾脏的
脾小结大小与数量无明显变化 。可见 ,狗舌草提取
物长期毒性检查结果为阴性。
2.2　狗舌草提取物的蓄积试验结果
用 1/10 LD50狗舌草提取物连续给药 30 d ,未观
察到供试小鼠死亡。故可判定狗舌草提取物无蓄积
毒性。
2.3　狗舌草提取物的致突变试验结果
动物(如小鼠)骨髓细胞微核率的变化可作为检
测受试物致突变性的有效方法[ 17-19] 。由表 1可见 ,
给药组与生理盐水阴性对照组微核率差异不显著
(P>0.05),而阳性对照组(75 mg/kg 环磷酰胺)微
核率与给药组和阴性对照组差异极显著(P <
0.01)。
表 1　小鼠骨髓嗜多染红细胞微核检验结果( X ±SD , n=20)
Table 1　Bone-marrow micronucleus r ate of
the mice( X ±SD , n=20)
供试药物
Sub stance used
剂量/(mg· k g -1)
Dose
微核率/ %
Micronucleu s rate
狗舌草提取物
T.kiri lowi i ex tract
200 3.25±0.023
160 0.250±0.018
80 0.225±0.010
环磷酰胺
Cycloph osphamide
75 　2.250±0.207＊
生理盐水
Physiological saline w ater
- 　2.000±0.011
　　注:＊表示分别与给药组和阴性对照组相比 ,差异极显著(P<
0.01)。
Note:＊means signifi can t di ff erence (P<0.01)f rom the test
grou ps administered wi th doses of T.kir ilowi i ext ract ,
and the negative group , respect ively .
2.4　狗舌草提取物的致畸胎性试验结果
2.4.1　狗舌草提取物对小鼠生殖机能的影响　与
生理盐水阴性对照组相比 ,通过腹腔注射连续给予
1/4 LD50 、1/20 LD 50和 1/100 LD50狗舌草提取物 ,
受孕鼠的受孕率 、每窝活胎数 、平均胎儿重 、吸收胎
儿数和死胎数无显著差异 。30 mg/kg 环磷酰胺使
供试小鼠的受孕率和平均胎儿重显著降低(P <
0.05),但对受孕鼠的每窝活胎数 、吸收胎儿数和死
胎数等无明显影响(表 2)。
2.4.2　狗舌草提取物对小鼠胎儿外观畸形的影响
　用药后供试小鼠胎儿外观畸形检查结果见表 3。
在狗舌草提取物各剂量组中 , 仅中剂量组(1/20
LD5 0)小鼠中发现 1例腹部有出血斑 ,其他组小鼠均
未出现可辨的外观畸形 。相反 , 环磷酰胺(30
mg/kg)阳性对照组有 6窝 15例活产胎仔出现了一
定数量的脑突出 ,无耳 ,融合趾和或短尾 ,其畸胎出
47第 2 期 聂芳红等:狗舌草提取物的长期和蓄积毒性及特殊毒性研究
现率和母体畸胎出现率分别达 11.72%和 42.86%, 显著高于其他组(χ2 检验 ,P<0.05)。
表 2　狗舌草提取物对供试小鼠生殖机能的影响
Table 2　Influence of the T.k irilowii ex tract on reproduc tivity of the mice
处理
T reatment
剂量/
(m g· kg -1)
Dose
交配母鼠数
Mated female
mice
受孕母鼠数
Pregnant
mice
受孕率/ %
Preg nan t
rate
每窝活胎数
Live fetuses
per li tt er
平均胎儿重/g
Average w eight
of fetus
吸收胎儿数
Fetuses
absorb ed
死胎数
Dead fetu s
狗舌草提取物
T.kiri lowi i ex t ract
200 20 18 90 9.1±0.4 1.343±0.10 0 0
40 20 20 100 8.3±0.5 1.401±0.08 0 0
8 20 20 100 9.4±0.3 1.311±0.12 0 0
环磷酰胺
Cycloph osphamide
30 20 14 70＊ 9.1±0.7 　1.093±0.22＊ 0 0
生理盐水
Physiological saline water
- 20 20 100 8.9±0.2 1.435±0.07 0 0
　　注:＊表示与其他组相比 ,差异显著(P<0.05)。下表同。
Note:＊ means dif ference(P<0.05)f rom oth er groups.The follow ing table is same .
　　另外 ,至试验末期 ,狗舌草提取物高剂量组母鼠
出现进食减少 ,皮毛干燥等轻度中毒表现;中剂量组
和低剂量组母鼠中均未观察到中毒症状 。生理盐水
阴性对照组和环磷酰胺阳性对照组母鼠中均未出现
异常表现。除了环磷酰胺阳性对照组小鼠有致畸阳
性变化外 ,其他给药组及阴性对照组小鼠均无眼观
畸形变化 ,说明狗舌草提取物无致畸作用 。
表 3　狗舌草提取物对供试小鼠致畸胎性的试验结果
Table 3　T terato genicity of the T.kiri low ii ex tract on the mice
处理
Treatment
剂量/(mg· k g -1)
Dose
被检窝数
Lit ters ch eck ed
被检活胎数
Live fetu ses checked
畸胎出现率/ %
Abnormal fetu s
rate
母体畸胎出现率/ %
Matern al abnormal
fetus rate
狗舌草提取物
T.kiri lowi i ex t ract
200 18 164 0 0
40 20 168 0.59 5.00
8 20 188 0 0
环磷酰胺
Cycloph osphamide
30 14 128 11.72＊ 42.86＊
生理盐水
Physiological saline w ater
- 20 178 0 0
3　讨　论
狗舌草 PAs不仅可引起小鼠的巨肝细胞和肾
小管上皮细胞胞浆内陷等病变 ,而且还可导致大鼠
的肝细胞癌[ 11 , 15] 。本研究中狗舌草提取物的长期
毒性试验结果显示 ,狗舌草提取物未能引起供试小
鼠临床表现和体重的异常变化;病理组织学检查也
未见巨肝细胞和肾小管上皮细胞胞浆内陷等病变。
说明狗舌草提取物在试验剂量下 ,无明显的长期毒
性。
特殊毒性试验包括致癌试验 、生殖毒性试验和
致突变试验。动物致癌试验周期长 ,大约需要约 3
年时间 ,而且耗资巨大 ,因此是否进行动物致癌试
验 ,必须十分慎重 。需要做动物致癌试验的前提。
一是新药结构与已知致癌物质有关 、代谢产物与已
知致癌物质相似;二是在长期毒性试验中发现有细
胞毒性作用或能导致某些脏器 、组织和细胞异常显
著活跃的新药;三是致突变试验结果为阳性的新药。
换言之 ,凡不符合以上 3条者 ,皆可以免做致癌试
验[ 17 , 20] 。本研究对狗舌草提取物的蓄积性 、致突变
性和致畸胎性等研究的结果显示 ,狗舌草提取物无
蓄积毒性 、致突变性和致畸胎性 ,对供试小鼠的生殖
机能也无不良影响 ,因此无需进行致癌试验。
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