全 文 ：·论 著· 中国医药导报 2015 年 1 月第 12 卷第 2 期
CHINA MEDICAL HERALD Vol. 12 No. 2 January 2015
维药刺山柑抑制金黄色葡萄球菌生物膜的研究
徐 琦 1 吴晔华 1 王晓梅 2 李雪亮 1 谢天宇 1 马梦佳 1 杨学安 1 薛志琴 1
1.新疆医科大学基础医学院，新疆乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学药学院，新疆乌鲁木齐 830011
[摘要] 目的 研究维药刺山柑提取及萃取物对金黄色葡萄球菌体外培养生物膜（BF）形成及清除作用的影响，为
进一步开发维药刺山柑的应用价值及临床辅助治疗耐药性感染提供实验依据。 方法 通过醇提法获得维药刺山
柑醇提物，并通过石油醚、乙酸乙酯及正丁醇的萃取获得不同极性的萃取物；使用 96 孔板培养金黄色葡萄球菌
体外 BF模型，采用试管二倍稀释法测定维药刺山柑不同提取物/萃取物的最低抑菌浓度（MIC），研究其对金黄色
葡萄球菌 BF 形成的影响；同时通过检测维药刺山柑提取物对成熟 BF 中活菌数的影响，评价其对成熟 BF 的清
除作用。 结果 维药刺山柑醇提物、石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物以及正丁醇萃取物对金黄色葡萄球菌的 MIC
分别为 52.50、50.00、45.00、46.25 mg/mL。 当浓度分别为 26.26、23.13、25.00、22.50 mg/mL 时维药刺山柑醇提物及
不同萃取物可在早期阶段干扰金黄色葡萄球菌 BF的形成，致活菌数明显少于空白对照组，差异有统计学意义（P ＜
0.05），其中 4 倍 MIC 浓度的正丁醇萃取物抗菌活性明显，与青霉素组比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），其中
高浓度醇提物及正丁醇萃取物 24 h 清除 BF 的作用较强，与空白对照组比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；维
药刺山柑醇提物及不同萃取物还可以抑制并有效清除金葡菌成熟 BF，其高浓度抗菌活性与青霉素比较，差异无
统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论 维药刺山柑醇提物及不同溶剂萃取物在体外具有抑制金黄色葡萄球菌 BF 形成的
作用，并且能通过破坏已形成的 BF起到杀灭细菌的作用，为临床辅助治疗耐药性金葡菌感染，提供实验依据。
[关键词] 金黄色葡萄球菌；维药刺山柑；生物膜
[中图分类号] R258.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）01（b）-0020-05
Effect the biofilm formation of Staphylococcus aureus by Xinjiang Cap-
paris spinosa.
XU Qi1 WU Yehua1 WANG Xiaomei2 LI Xueliang1 XIE Tianyu1 MA Mengjia1 YANG Xuean1 XUE Zhiqin1
1.College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830011,
China; 2.College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830011,
China
[Abstract] Objective To study the effect of Capparis spinosa. extract on Staphylococcus aureus′biofilm (BF) in vitro,
and provide the experimental basis of clinical application. Methods The Capparis spinosa. extract by alcohol extraction
was obtained, and the different polarity extracts was obtained by extraction with petroleum ether, ethyl acetate and n-
butanol; the Staphylococcus aureus BF in vitro was induced by 96-well plates, the determination of the tube double
dilution method was used to measure the minimal inhibitory concentrations (MICs) in different extracts/extraction from Cap-
paris spinosa., the impact of BF formation for Staphylococcus aureus was evaluated. At the same time, the evaluation of
its scavenging effect on mature BF was done by detecting the impact of Uyghur medicine Capparis spinosa. extract on
the number of living bacterium in mature BF. Results The MIC for Staphylococcus aureus in Capparis spinosa. alcohol
extract, petroleum ether extraction, ethyl acetate extracts were 52.50, 50.00, 45.00, 46.25 mg/mL, respectively. When
the concentration reached 26.26, 23.13, 25.00, 22.50 mg/mL, alcohol extraction, ethyl acetate and n-butanol samples
could inhibit the formation of BF, the number of living bacterium was significantly less than the blank control group,
the difference was statistically significant (P < 0.05). Among them, four times the concentration of MIC n-butyl alcohol
extract antibacterial activity was significantly obvious,
compared with Penicillin group, there was no statistically
significant difference (P > 0.05), the role of clearing BF
of the high concentration of alcohol extract and n-bu-
tanol extract was stronger in 24 h, compared with the
blank control group, there was significant difference (P <
0.05); Uyghur medicine Capparis spinosa. alcohol extract
[基金项目] 中国科学院重点实验室-干旱区植物资源化学
实验室开放课题（编号 2008DP173091-2012-01）。
[作者简介] 徐琦（1978-），女，汉族，博士，副教授，硕士生导
师；研究方向：感染免疫。
[通讯作者 ] 薛志琴 （1976-），女 ，汉族 ，副教授 ，中南大学
2010 年神经免疫专业在读博士研究生，主要从事神经免疫
的研究工作。
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中国医药导报 2015 年 1月第 12卷第 2期 ·论 著·
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刺山柑（Capparis spinosa.）又名槌果藤，为白花菜
科山柑属植物。 维语称“波里克果”或“卡盘”等。 该植
物在我国新疆分布较广，以吐鲁番地区最多，此外，西
藏、甘肃等局部地区也有少量分布[1-2]。据《新疆药用植
物志》记载，刺山柑属食药两用植物，其叶子、花蕾、果
实和根皮均能入药。维吾尔族民间常用其鲜果捣碎后
外敷治疗疾病， 其对痛风治疗总有效率达 90%以上，
是一种传统的维吾尔药。 现代研究表明，维药刺山柑
的化学成分包括生物碱类、黄酮类、挥发油类、脂肪
类、聚戊烯醇类及吲哚类和脂肪族类芥子油苷等[3]。其
具有抗菌消炎、抗病毒[4]、抗肿瘤[5]及保肝 [6]等活性。 但
刺山柑对于细菌生物膜 （BF） 的影响却未见相关报
道。BF 是细菌为抵抗不利环境，所形成的一种独特的
物质，由细菌及其分泌的多聚物组成[7]。它能够使细菌
以非常精细的方式相互粘连，同时也能发挥屏障和占
位性保护作用。 细菌生物膜内细菌由于生物膜的保
护，不容易被机体及抗生素清除，发生耐药性感染，常
可导致疾病迁延不愈或急性发作，给临床治疗带来巨
大困难。金黄色葡萄球菌是一种临床常见的重要病原
菌，隶属于葡萄球菌属（Staphylococcus），可引起许多
严重感染， 也是在特定环境中极易形成生物膜的细
菌。 该菌是目前造成严重医院内感染的主要原因。 本
研究通过微孔法构建金黄色葡萄球菌生物膜体外模
型， 探讨维药刺山柑醇提取及不同极性萃取物对 BF
形成及清除的影响，为维药刺山柑临床应用提供理论
依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
生物安全柜 Thermo 公司（1300 SERIES A2），Oly
pus光学显微镜，iMark酶标仪（Bio-Rad公司），37℃恒
温培养箱（DNP-9162 型），HH-S4 恒温水浴锅（金坛
市医疗仪器厂），PL6001-S 电子天平（梅特勒-托利多
上海有限公司），N001旋转蒸发仪（上海爱朗仪器有限
公司），SHB-3循环多用式水泵，SB-1000水浴锅（上海
爱朗仪器有限公司），KQ-700DV 型超声清洗器（昆山
市超声仪器厂）。
1.2 试药
维药刺山柑系新疆吐鲁番药材干品，经新疆医科
大学天然药物化学王晓梅副教授鉴定为白菜花科山
柑属植物刺山柑的果实。
金黄色葡萄球菌（ATCC25923）为中国生物药品
鉴定所提供。将购置的标准菌株接种于营养琼脂平板
上，37℃、24 h进行复苏，传代备用。取培养 6 h金黄色
葡萄球菌菌液，经麦氏比浊浓度为 1×106/mL，并用营
养肉汤 1000 倍稀释，作为工作浓度。通过倾注平板法
计数，得出金黄色葡萄球菌实验浓度为 4×105/mL。
1.3 维药刺山柑样品的制备[8]
1.3.1 乙醇提取物的制备 维药刺山柑药材干品粉碎
后取 200 g 药材干粉，加入 95%乙醇 1200 mL 进行提
取，分 3 次回流提取，每次 2 h。 合并提取液，过滤，于
旋转蒸发仪上浓缩至少量浓缩液，将浓缩液倒入干燥
平皿中，自然晾干，称重备用。 石油醚萃取物：将所得
的浸膏加蒸馏水浸泡溶解， 然后倒入萃取装置中，加
蒸馏水后加入 180 mL石油醚， 静置分层收集石油醚
萃取液，反复 3 次，合并萃取液，随后用旋转蒸发仪浓
缩，干燥后称重备用。
1.3.2 乙酸乙酯萃取物的制备 将石油醚萃取后所得
的水相，加入乙酸乙酯萃取，反复 3 次，合并萃取液用
旋转蒸发仪浓缩，干燥后称重备用。
1.3.3 正丁醇萃取物的制备 将乙酸乙酯萃取后所得
的水相，加入正丁醇萃取，方法同上，萃取物干燥后称
重备用。
2 方法与结果
2.1 最低抑菌浓度（MIC）测定
采用试管二倍稀释法测定维药刺山柑醇提物及
不同萃取物对金黄色葡萄球菌 MIC。敏感性分类和质
量控制均采用美国临床检验标准委员会 [NCCLS
（2004）]推荐标准[9]。 结果显示，维药刺山柑醇提物、石
油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物及正丁醇萃取物对金黄
色葡萄球菌的 MIC 测定结果分别为 52.50、50.00、
45.00、46.25 mg/mL，青霉素 MIC为 8×10-5 mg/mL。
2.2金黄色葡萄球菌生物膜微孔板模型的构建
实验步骤参照文献[10]稍作改进，将 96 孔平底微
孔板四周加肉汤培养基作为空白对照，稀释为实验浓
度的金黄色葡萄球菌菌液 200 μL 加入剩余微孔中，
将微孔板置于 37℃恒温培养箱中培养，24 h 后金黄
色葡萄球菌生物膜即可在微孔板底部形成，使用前用
PBS反复冲洗。
2.3 统计学方法
所有实验数据均用应用 SPSS 12.0 统计学软件进
and different extract could inhibit and effectively remove Staphylococcus aureus mature BF, compared with Penicillin,
there was no statistically significant difference in its high antibacterial activity (P > 0.05). Conclusion Capparis
spinosa. alcohol extract ethyl, ethyl acetate and n-butanol samples can effevtively inhibit the BF′s formation of Staphy-
lococcus aureus in vitro. It can also destroy the mature BF.
[Key words] Staphylococcus aureus; Uyghur medicine Capparis spinosa.; Biofilm
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对照组
刺山柑醇提物
石油醚萃取物
乙酸乙酯萃取物
正丁醇萃取物
青霉素
379.30±29.23
68.02±7.98*
111.76±15.89*▲
89.92±11.12*▲
52.33±6.40*
54.04±6.15*
386.94±32.59
119.22±19.36*
169.30±9.15*
138.09±13.78*
127.10±8.70*
976.98±3.29*
400.12±33.80
178.78±24.78*
203.07±15.48*
187.86±14.86*
174.71±6.98*
168.00±0.69*
390.05±37.00*
268.28±19.88*
295.96±14.58*
279.11±16.56*
249.20±9.98*
210.34±0.69*
受试物 4×MIC 2×MIC 1×MIC 0.5×MIC
表 1 维药刺山柑醇提物/萃取物不同浓度作用 24 h 后载体表面活菌计数（×103cfu/mL）
注：与对照组比较，*P ＜ 0.05，与正丁醇萃取物比较，▲P ＜ 0.05；MIC：最低抑菌浓度，单位为 mg/mL
行处理，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，多
组间比较采用方差分析，行 t 检验。 以 P < 0.05 为差
异有统计学意义。
2.4 维药刺山柑抑制金黄色葡萄球菌 BF形成的作用
将实验浓度的金黄色葡萄球菌接种于 96 孔板，
即从开始建立 BF 模型时就分别加入不同浓度的
维药刺山柑醇提物，石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物
及正丁醇萃取物， 其初始浓度分别为 420、400、360、
370 mg/mL， 以二倍稀释法稀释制备系列浓度的培养
液加入微孔板， 并设置不含药物的空白对照，24 h 后
测定光密度值（波长 450 nm，波长 570 nm），计算出细
菌的抑制率，其公式为：抑制率（%）=（1-实验组/对照
组）×100%[（溶剂空白值-样品值）/（溶剂空白值-阴性
对照值）×100%][11]，并做活菌计数。 结果显示，维药刺
山柑对金黄色葡萄球菌生物膜形成有抑制作用。在构
建金黄色葡萄球菌 BF 模型时，就分别加入维药刺山
柑醇提物、石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物及正丁醇
萃取物系列浓度培养液， 并设置不含药物的空白对
照。 培养 24 h后，微孔板底部表面黏附的活菌计数见
表 1，结果显示，维药刺山柑醇提物及不同极性的萃
取物各浓度都具有显著的抗菌活性且呈剂量依赖性，
各组与空白对照组比较，黏附活菌数明显减少，差异
有统计学意义（P ＜ 0.05），其中石油醚萃取物的抗菌
活性与醇提物及正丁醇萃取物相比较弱 （P ＜ 0.05），
与乙酸乙酯萃取物相比，载体表面活菌数多但差异无
统计学意义（P ＞ 0.05）。 维药刺山柑醇提物/萃取物的
高浓度组（4×MIC 组）抗菌活性明显，其中正丁醇萃取
物高浓度处理组与青霉素处理组黏附活菌数差异无
统计学意义（P ＞ 0.05）。 以上结果说明维药刺山柑醇
提物及不同极性萃取成分都能在体外明显抑制金黄
色葡萄球菌 BF 的形成，且高浓度正丁醇萃取物作用
效果与青霉素效果相仿。
2.5 维药刺山柑对金黄色葡萄球菌 BF的清除作用
构建金黄色葡萄球菌生物膜微孔板模型，24 h 待
金黄色葡萄球菌生物膜形成后，用 PBS 缓冲液冲洗。
随后分别加入含维药刺山柑醇提物及萃取物系列浓
度的培养液，并设置不含药物的空白对照及阴性对照，
37℃培养。 分别于 8、18、24 h 孵育 1 h 后弃去上清，
PBS 缓缓清洗 3 次， 使用连续稀释法进行活菌计数，
测定重复 3次，计算平均值。药物作用后的金黄色葡萄
球菌 BF，经 PBS反复清洗后，加入结晶紫染色 30 min，
随后将结晶紫倾出，清洗，加入 95%的乙醇溶解生物
膜，测定 600 nm 处的 OD 值，记录数据。 不同浓度维
药刺山柑醇提物 /萃取物对成熟金黄色葡萄球菌BF
的清除作用。 构建金黄色葡萄球菌 BF 模型，24 h 后
不同浓度的维药刺山柑醇提物、石油醚萃取物、乙酸
乙酯萃取物及正丁醇萃取物作用于已经形成的BF。
结果显示， 当维药刺山柑醇提物/萃取物浓度为 0.5×
MIC 时，相应组的生物膜细菌计数在 8、18、24 h 时与
对照组比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。当各组浓
度达到 1×MIC 时， 对金黄色葡萄球菌生物膜内细菌
显示出抗菌活性，18 h 内细菌计数与空白组比较，差
异有统计学意义（P ＜ 0.05）。当各组浓度增加至 4×MIC
时， 培养 8、18、24 h 后金黄色葡萄球菌 BF 内活菌数
明显减少， 与空白组比较， 差异有统计学意义（P ＜
0.05）， 其中正丁醇萃取物处理组与石油醚及乙酸乙
酯萃取物处理组 BF 内活菌数比较，差异有统计学意
义（P ＜ 0.05），见表 2，但 24 h 内 BF 中的细菌不能完
全被清除。 各时间段之间活菌数无显著性差异。 以上
结果说明维药刺山柑醇提物及不同极性萃取成分都
对照组（0.00 mg/mL）
刺山柑醇提物（210.00 mg/mL）
石油醚萃取物（200.00 mg/mL）
乙酸乙酯萃取物（180.00 mg/mL）
正丁醇萃取物（185.00 mg/mL）
青霉素（0.32 mg/mL）
257.41±31.57
126.21±14.27*
169.32±9.06*
137.96±13.78*
109.35±9.71*
23.19±3.29*
306.23±33.64
92.26±12.73*
143.92±15.48*
106.11±14.86*
74.81±5.98*
11.41±1.21*
396.73±34.98*
74.41±8.98*
138.24±12.56*
98.25±10.12*
56.92±6.74*
7.06±1.09*
受试物 8 h 18 h 24 h
表 2 成熟 BF 经维药刺山柑醇提物/萃取物作用不同时间后 BF 内活菌计数（×103cfu/mL）
注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；BF：生物膜
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能在体外有效清除金黄色葡萄球菌 BF， 且正丁醇萃
取物作用效果最好。
3 讨论
近年来研究证实临床上部分迁延难愈的感染多
源于细菌生物膜的形成，而金黄色葡萄球菌是导致慢
性感染的主要致病菌之一[12]。 金黄色葡萄球菌生物膜
是细菌在不利的生长环境中形成的优势型，细菌菌体
被其自身分泌的多种糖蛋白包裹，形成膜状物，阻碍
药物的通透， 从而导致不容易被机体及抗生素清除，
发生耐药性感染。在特定环境中金黄色葡萄球菌是极
易形成 BF 的细菌，一旦形成 BF，常规剂量的抗生素
作用无效，须加大药物剂量和延长用药时间，但伴随
而来的是耐药菌株的产生[13]。 抗菌药物的耐药问题被
世界卫生组织认为是我们面临的重要健康问题。 因
此， 寻找能够抑制细菌 BF 生长或清除 BF 的药物已
成为研究热点。
多项研究表明，中药在防治细菌生物膜引起的感
染方面有着特殊的优势，中药不仅可以抑制细菌生物
膜的形成，清除已经形成的生物膜，其与抗生素联合
应用还能增强抗生素的抗感染能力。 同时，中药具有
药材来源广，毒副作用小，药理作用强，在菌体内作用
途径多样化，不易导致细菌耐药等优点，已成为继抗
生素之后抗感染药物研究的热点[14]。 刺山柑是一种天
然食药两用草本中草药，原产于地中海沿岸，喜生于
干旱有砂石的低山坡，沙地上，可以防风固沙，保护生
态环境，具有很好的生态价值。 该植物在我国新疆分
布较广，以吐鲁番地区最多，此外，西藏、甘肃等局部
地区也有少量分布。 由于刺山柑具有多种药理活性，
在新疆地区是一种常用的维吾尔药材，据《新疆药用
植物志》记载，该植物的果实、枝叶和根皮均能入药，
主要功能有消炎止痛、祛风、散寒及除湿。近年来有研
究表明，刺山柑所含化学成分主要包括：生物碱类、黄
酮类、挥发油类、脂肪类、聚戊烯醇类及吲哚类和脂肪
族类芥子油苷等[15-16]。刺山柑药理活性具有多样性， 其
花芽中的甲醇提取物具有较强的抗氧化活性 [17]；果实
具有降血脂、降血糖 [18]，抑制真菌的作用；醇提物具有
良好的抗菌消炎，抗肿瘤等活性等。 但刺山柑对于细
菌生物膜的影响却未见相关报道。本文就维药刺山柑
乙醇提取物以及不同极性萃取物对金黄色葡萄球菌
BF 形成及清除作用的影响进行了初步探讨。 结果显
示，刺山柑提取物在体外能有效抑制金黄色葡萄球菌
BF 的形成， 与临床用药青霉素相比效果差异无统计
学意义。但由于维药刺山柑醇提物及萃取物由多种成
分组成， 其抑制 BF 形成及清除 BF 的作用很可能是
多成分多途径的综合结果。其中的主要有效成分以及
其抑菌的具体机制还有待今后进一步深入研究。
我国新疆地区维药刺山柑资源丰富，但目前没有
得到充分利用，本文选用维药刺山柑果实研究其抗菌
活性，对进一步研究其药理作用，提高其利用价值具
有重要意义。 相信随着科学技术的不断发展，对维药
刺山柑的化学组成、药理效应及临床应用等方面的深
入研究，会为维药刺山柑的应用开辟广阔的前景。
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（收稿日期：2014-10-09 本文编辑：卫 轲）
视。 具体用药指导：每天以 1 丸 9 g为最佳服用剂量，
以 10～15 d 为 1 个疗程，然后停药 7～10 d，断续服用。
长期服用的需定期检测体内重金属汞的含量变化。特
别注意，3 个剂量的柏子养心丸对胰腺健康均存在一
定的不利影响，而以 1.50%中剂量对胰腺健康存在较
明显的不利影响。因而柏子养心丸并不适合糖尿患者的
长期应用。 0.75%低剂量柏子养心丸对血液生化的营
养学指标有明显的提升作用，对“三高”患者（高血压、
高血糖、高血脂）及脂肪肝人群也不适合长期使用。
3.4 BDI-GS评价体系应用前景的展望
本研究及相关研究 [7-8]均表明，BDI-GS 中药评价
新体系结合玉米低营养小鼠模型特别适合用于祖国
传统中医药的功效及风险揭示，尤其是在中医经典古
验方的功效风险评价及挖掘研究中具有特殊的优势。
由于传统中药方剂及现代中药制作的保健食品功效
相对和缓， 而实验用普通标准鼠料营养效价相对过
高，其蛋白含量可高达 20%以上。 这样的高营养饲料
作为本底无疑会由于掩盖效应的存在而影响到受试
物真实效应的揭示，使得部分中药的功效评价会得到
模棱两可的结论， 甚至使应有的功效难以揭示出来，
负面效应往往也同样会被掩盖。本评价体系以低营养
特征的玉米 （蛋白含量仅约为 8%） 为共同的本底饲
料， 由于营养不良实验小鼠逐步显现出虚证状态，使
得脏器组织对中药的补益及保健效应会得到特别灵
敏的反映，可以有效揭示受试物的功效及负面效应的
风险所在。而避免饲料高营养性对受试物功效的影响
是选择玉米饲料最显著的优势和特色所在。 因此，
BDI-GS 评价体系特别适合于中药及功能性保健食品
的评价及负面效应的揭示有效。本研究表明该体系用
于祖国传统中医药的研究、挖掘是科学可行的评价方
式，对保护和拯救中医药的文化遗产，令其发扬光大
具有现实意义，值得特别重视和推广应用。
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（收稿日期：2014-10-11 本文编辑：卫 轲）
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