全 文 ：中　国　药　科　大　学　学　报
Journal o f China Pharmaceutical Univ ersi ty　 2002, 33( 1): 73～ 75
白花前胡丙素类似物的半合成

孔令义* , 吴献礼 , 闵知大
(中国药科大学天然药物化学教研室 , 南京 210038)
关键词　白花前胡丙素 ; 半合成
中图分类号: R996. 2　　文献标识码: A　　文章编号: 1000-5048( 2002) 01-0073-03
　　白花前胡丙素 [ (+ ) -praerupto rin A ]是我国学
者从中药白花前胡 ( Peucedanum praeruptorum )根
中分离鉴定的单体化合物 [1 ] , 近年来发现白花前胡
丙素具有突出的降低血压和舒张冠状动脉血管的药
理作用 ,其作用机理是钙离子拮抗作用 [ 2]。白花前胡
丙素是一种角型吡喃骈香豆素类化合物 ,其结构特点
是香豆素分子中 7, 8位形成一个二氢吡喃环 ,这个
环的 3′, 4′位是两个手性碳原子 ,并分别与当归酰氧
基、乙酰氧基相连。 白花前胡丙素与其类似物的结构
差别就在于两个手性碳原子的构型不同以及连结的
两个酰氧基的结构不同。白花前胡丙素及其类似物的
心血管方面的活性与两个手性碳原子的构型及酰氧
基的结构有密切的关系。白花前胡丙素的结构修饰 ,
主要是保留其母核结构 ,而改变两个手性碳原子的相
对构型和酰氧基的化学结构 ,以探讨这些结构因素对
这类化合物心血管方面药理活性的影响。化合物 Pd-
Ib ( 1) 的化学结构为 3′( R ) -当归酰氧基 -4′-羰基-
3′, 4′-二氢邪蒿内酯 , 与白花前胡丙素具有基本相
同的结构母核 [3 ]。 在前文 [4 ]工作的基础上 ,从 Pd-Ib
出发 , 通过碱水解、水解产物的酰化、水解产物的
NaBH4还原、还原产物的酸直接酰化等反应 ,定向得
到三个白花前胡丙素的类似物 ,即 3′( R ) -顺芷酰氧
基 -4′-羰基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 ( 3)、 3′( S ) , 4′( S ) -
二当归酰氧基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 ( 6)和 3′( S ) , 4′
(R ) -二戊酰氧基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 ( 7) , 3和 6分
别为已知的天然产物前胡香豆素 E[5 ]和白花前胡丁
素 [1 ] , 7为新化合物。
本文利用从白花前胡中提取分离得到的 Pd-Ib,
首先将 Pd-Ib进行碱水解 ,生成除去当归酰基 ,并且
C-3′位保持 R构型的水解产物 2。将 2在二氯甲烷中
用顺芷酸 (顺式-2-甲基-2-丁烯酸 )进行酰化 ,得到 C-
3′保持 R构型的化合物 3。将 2用 NaBH4还原 ,由于
苄基效应 ,生成 C-4′为 S构型的顺式凯林内酯 ( 4)
和 C-4′为 R构型的反式凯林内酯 ( 5)。将顺式和反式
凯林内酯分别在二氯甲烷中用当归酸和戊酸进行酰
化 ,立体专一性地得到了化合物 6和 7。
1　实验部分
熔点用日本 Yanaco M P-S3型显微熔点测定仪
(温度未校正 )。 比旋度用 Perkin-Elmer 241型旋光
仪。 红外光谱用 Perkin-Elmer型红外分光光度计
( KBr压片 )。 核磁共振光谱用 Bruker-AM-400和
Bruker-AM-500型核磁共振光谱仪。质谱用 JEO L-
DX-300型质谱仪。薄层层析和柱层析用硅胶均为青
岛海洋化工厂生产。化学药品和试剂均为分析纯。高
效液相分离用 Shimadzu 8A高效液相色谱仪。
1. 1　 Pd-Ib的提取分离和结构鉴定
白花前胡根粗粉 3. 0 kg, 用石油醚提取 3次 ,回
收石油醚得浸膏 42 g , 将上述浸膏进行硅胶 ( 100～
200目 )柱层析分离 ,石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱 ,其
中石油醚-乙酸乙酯 ( 10∶ 2)洗脱物以环己烷-乙酸乙
酯 ( 4∶ 1)反复进行重结晶 ,得 Pd-Ib ( 1) 385 mg。 白
色方晶 , mp 210. 0～ 212. 5℃。 [α]D+ 45. 8°( c 0. 5,
CHCl3 )。 EIM Sm /z: 342 ( M+ ) , 242, 189, 188,
73
收稿日期　 2001-12-12　* 通讯作者 Tel: 025-5391289　 E-mail: l ykong@ jlonline. com
基金课题:国家自然科学基金资助项目 ( No. 29872058)、高等学校优秀青年教师教学科研奖励计划资助课题
160, 83 ( 100) , 55。1HNMR( 400M Hz, CDCl3 ) δ:
6. 32 ( 1H, d, J= 9. 6Hz, H-3) , 7. 63 ( 1H, d, J=
9. 6Hz, H-4) , 7. 56 ( 1H, d, J= 8. 7Hz, H-5) ,
6. 88 ( 1H, d, J= 8. 7Hz, H-6) , 5. 66 ( 1H, s, H-
3′) , 1. 60 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 43 ( 3H, s, C-
2′-CH3 ) , 6. 23 ( 1H, m , H-3) , 2. 05 ( 3H, br d,
H-4 ) , 1. 99 ( 3H, br s, H-5)。
a. KO H, diox an e; b. tigli c acid, DCC, CH2Cl2; c. NaBH4, dioxane; d. angelic acid, DCC, CH2Cl2; e. valeric acid, DCC, CH2Cl2
1. 2　 Pd-Ib的碱水解和产物的酰化
Pd-Ib 380 mg , 加入 20 ml二氧六环溶解 , 加 1
mol /L KOH 20 m l, 反应液搅拌 1 h后放置过夜 ,
用 10% H2 SO4中和 , CHCl3萃取 , 萃取液用 10%
NaHCO3洗涤 , 回收 CHCl3 ,得水解产物 2。化合物 2
64 mg , 溶于 4 ml无水 CH2 Cl2中 ,加入 DM AP 1
mg、 DCC 0. 5 mmo l和顺芷酸 60 mg , 搅拌下回流
反应 3 h。反应液冷却后过滤 ,滤液减压回收溶剂 ,残
留物进行硅胶柱层析 ,石油醚-EtO Ac ( 4∶ 1)洗脱 ,
得前胡香豆素 E[5 ] ( 3)。 无色方晶 , mp 104. 5～
106. 5℃ , [α]D+ 23. 2°( c 0. 5 CHCl3 ) . EIM Sm /z:
342( M+ ) , 271, 242( 100) , 229, 190, 161, 132,
105, 83, 55.
1
HNM R( 400M Hz, CDCl3 ): 6. 32
(1H, d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 62 ( 1H, d, J= 9.
5Hz, H-4) , 7. 55( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 87
( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-6) , 5. 64( 1H, s, H-3′) ,
1. 58 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 42 ( 3H, s, C-2′-
CH3 ) , 6. 99( 1H, m , H-3) , 1. 85( 3H, br d, H-
4) , 1. 90( 3H, br s, H-5。
1. 3　 Pd-Ib碱水解产物的 NaBH4还原
将化合物 2 ( 175 mg )溶于 15 m l二氧六环中 ,
加入含有 NaBH4 150 mg的二氧六环溶液 10 ml , 在
5℃下搅拌 30 min,水稀释后用 EtO Ac萃取 , 萃取
液回收 EtO Ac, 残留物进行 HPLC分离 , 采用正相
制备硅胶柱 , CHCl3 -MeOH ( 98∶ 2)洗脱 ,紫外 320
nm检测 , 得到 ( - ) -顺式凯林内酯 ( 4) 68 mg和
(+ ) -反式凯林内酯 ( 5) 49 mg。 4和 5的 mp、 [α]D、
EIM S、1 HNMR分别与文献 [ 5]报道的 ( - ) -顺式凯林
内酯和 (+ ) -反式凯林内酯基本一致。
1. 4　 Pd-Ib水解还原产物的酰化
化合物 4 52 mg , 溶于 3 ml无水 CH2 Cl2中 ,加
入 DMAP 1 mg、 DCC 0. 5 mmol和当归酸 60 mg ,
搅拌下回流反应 3 h. 反应液冷却后过滤 ,滤液减压
回收溶剂 ,残留物进行硅胶柱层析 ,石油醚-EtOAc
( 4∶ 1)洗脱 ,得白花前胡丁素 [ 1] ( 6) , 3′( S ) , 4′( S ) -
二当归酰氧基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 , 43 mg , 白色针
晶 , mp 178. 5～ 180. 5℃ , [α]D+ 15. 8°( c 0. 5,
CHCl3 ) . EIM S m /z: 426( M
+
) , 326, 244, 213,
83 ( 100) , 55.
1
HNM R( 500M Hz, CDCl3 )δ: 6. 21
( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 61( 1H, d, J= 9.
5Hz, H-4) , 7. 36( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 80
( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-6) , 5. 44( 1H, d, J= 4.
8Hz, H-3′) , 6. 69( 1H, d, J= 4. 8Hz, H-4′) , 1.
48( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 46( 3H, s, C-2′-CH3 ) ,
74 　 　 中 国 药 科 大 学 学 报 　 　 33卷
6. 07( 1H, m, H-3 ) , 1. 95( 3H, br d, H-4) , 1.
87( 3H, br s, H-5) , 6. 10( 1H, m, H-3 ) , 1. 97
( 3H, br d, H-4 ) , 1. 89( 3H, br s, H-5 )。
化合物 5 40 mg, 溶于 3 ml无水 CH2 Cl2中 ,加
入 DMAP 1 mg , DCC 0. 5 mmo l和戊酸 50 mg ,搅
拌下回流反应 4 h。反应液放冷后过滤 ,滤液减压回收
溶剂 ,残留物进行硅胶柱层析 ,石油醚-EtOAc ( 5∶
1)洗脱 ,得一新化合物 7, 3′( S ) , 4′(R ) -二戊酰氧基-
3′, 4′-二氢邪蒿内酯 , 37 mg。 mp 186. 5～ 189. 0
℃ , [α]D - 5. 8°( c 0. 5, CHCl3 ) . EIM S m /z: 430
( M
+
) , 329, 261, 244, 229( 100) , 213, 191, 85,
57。1 HNMR( 500M Hz, CDCl3 )δ: 6. 23( 1H, d, J=
9. 5Hz, H-3) , 7. 60( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-4) , 7.
37( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 80( 1H, d, J= 8.
6Hz, H-6) , 5. 30( 1H, d, J= 4. 4Hz, H-3′) , 6. 23
( 1H, d, J= 4. 4Hz, H-4′) , 1. 44( 3H, s, C-2′-
CH3 ) , 1. 37 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 2. 35 ( 4H, m ,
2COCH2 ) , 1. 63( 4H, m, 2CH2 ) , 1. 36( 4H, m ,
2CH2 ) , 0. 89( 6H, m , 2CH3 )。
参 考文 献
[1 ]　陈政雄 ( Ch en ZX) ,黄宝山 ( Huang BS) ,佘其龙 ( She QL) ,等 .
中药白花前胡化学成分的研究 -四种新香豆素的结构 [ J] . 药学
学报 ( Acta Pharm S in ) , 1979, 14( 8): 486-496.
[ 2 ]　吴　欣 ( Wu X) ,饶曼人 ( Rao M R) . 前胡丙素对离体豚鼠心房
及人体心肌顺应性的影响 [ J ]. 中国药理学报 ( Acta Pharmacol
Sin ) , 1990, 11( 3): 235-238.
[3 ]　 Okuyama T, Shibata S. Studies on coumarins of a Chines e
Drug “ Qian-Hu” [ J ]. Planta Med ica , 1981, 42( 1): 89-96.
[4 ]　孔令义 ( Kong LY) ,吴献礼 ( Wu X L) ,闵知大 ( M in ZD) . 白花
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[5 ]　孔令义 ( Kong LY) ,李　铣 ( Li X) ,裴月湖 ( Pei YH) ,朱廷儒
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和鉴定 [ J ]. 药学学报 ( Acta Pha rma Sin ) , 1994, 29( 1): 49-
54.
The Semi -synthesis of Similar Compounds of (+ ) -
Praeruptorin A
KONG Ling-Yi, W U Xian-Li, M IN Zhi-Da
Department of N atural Medicinal Chemistry , China Pharmaceutical University , Nanjing
210038
ABSTRACT　 AIM　 To semi-synthesize the simila r compounds of (+ ) -praerupto rin A in o rder to
discover new active compounds. METHODS　 From na tural product Pd-Ib, three simi lar compounds of
(+ )-praeruptorin A w ere obtained purposefully by basic hydrolysis with KOH, reduction w ith NaBH4 ,
acylation wi th acids. RESULTS The structures of synthesized th ree simi la r compounds of (+ ) -
Praeruptorin A w ere 3′( R ) -tig lylox y-4′-keto--3′, 4′-dihydroseselin, 3′( S) , 4′( S) -diangeloylo xy -3′, 4′-
dihydro seselin and 3′( S ) , 4′( R ) -divalery lox y-3′, 4′-dihydro seselin respectiv ely. CONCLUSION　 This
resea rch w ork is fi rst semi-synthesis of tw o known natural product and a new compound from the view
o f structural modification of (+ ) -praerupto rin A.
KEY WORDS　 Praeruptorin A; Semi-synthesize
751期　 孔令义等: 白花前胡丙素类似物的半合成