全 文 ：天然产物研究与开发 Nat Prod Ｒes Dev 2016，28:591-595，600
文章编号:1001-6880(2016)4-0591-06
收稿日期:2015-07-08 接受日期:2016-03-09
基金项目:国家自然科学基金(8146054)
* 通讯作者 Tel:86-015894890037;E-mail:wqh693@ 163． com
小白蒿总黄酮对大鼠腹腔白细胞内白三烯 B4、5-羟
二十碳四烯酸、游离钙和环一磷酸腺苷水平的影响
花 拉，王青虎* ，代那音台，那仁朝克图，吴荣君，吴杰斯
内蒙古民族大学蒙医药学院，通辽 028000
摘 要:本文以大鼠胸腔白细胞为材料，采用高效液相色谱法(HPLC)、放免分析法(ＲIA)和荧光分光光度法分
别测定大鼠腹腔白细胞内白三烯 B4(LTB4)、5-羟二十碳四烯酸(5-HETE)、环一磷酸腺苷(cAMP)及游离钙水
平。结果表明，在 2． 0 ～ 10． 0 μg /mL浓度范围内，小白蒿总黄酮可剂量依赖性地抑制完整中性白细胞中 LTB4
的生物合成。另外，小白蒿总黄酮对人工三肽(fMLP)激发的白细胞内游离钙升高具有抑制作用，并促进细胞内
cAMP水平提高。小白蒿总黄酮显著影响白细胞的多种功能，这可能与其抗炎作用机理有关。
关键词:小白蒿;总黄酮;白三烯 B4;游离钙;环一磷酸腺苷
中图分类号:Ｒ914 文献标识码:A DOI:10． 16333 / j． 1001-6880． 2016． 4． 022
Effect of Artemisia frigida Total Flavonoids on the Levels of
LTB4，5-HETE，Ca2 + and Cyclic AMP in Ｒat Peritoneal Leukocytes
HUA La，WANG Qing-hu* ，DAI Na-yin-tai，NA Ｒen-chao-ke-tu，WU Ｒong-jun，WU Jie-si
College of Traditional Mongolian Medicine，Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China
Abstract:In this study，rat neutrophils from pleural fluid was used as experimental material to determine the levels of
LTB4，5-HETE，Ca2 + and cAMP with HPLC，ＲIA and Fura-2 / AM，respectively． As a results，Artemisia frigida total fla-
vonoids inhibited the formation of LTB4 from the intact neutrophils with its concentration increasing from 2． 0 to 10． 0
mg /L，and inhibited the Ca2 + stimulated by fMLP and promoted the improvement of cAMP in the cells． The effects of A．
frigida total flavonoids on leukocyte function may be the mechanisms of its anti-inflammatory action．
Key words:Artemisia frigida;total flavonoid;LTB4;Ca2 +;cAMP
小白蒿系菊科蒿属植物冷蒿 Artemisia frigida
Willd．的地上部分，是历代和民间常用的燥“希日乌
苏”特色蒙药［1］。《四部医典》中“小白蒿能调理血
液，兼燥“沙日乌苏”而治疗关节肿胀”。“希日乌
苏”(蒙医体质分类类型)［2］，汉译为黄水，它存在于
全身各处，尤其在肌肤及关节较多。希日乌苏出现
偏盛偏衰和功能紊乱等反常状态而导致病变称之为
“希日乌苏”病。现代蒙医临床证明小白蒿为主剂
的五味甘露汤对“希日乌苏”病人治疗关节肿胀和
疼痛有明显效果，尤其对热性“希日乌苏”病人疗效
可达到 90%以上［3-5］。
本课题组对小白蒿化学成分前期研究结果［6-10］
可知，小白蒿主要化学成分为黄酮类化合物，相对含
量约为 10%，其中主要包括羟基化多甲氧基黄酮。
近期研究［11-13］表明，羟基化多甲氧基黄酮比其全甲
氧基化黄酮具有更强的生物活性，如抗炎活性和抗
癌。因此，本课题组近期以小白蒿总黄酮为指标，选
择“二甲苯致炎小鼠耳片肿胀及角叉菜胶诱发大鼠
足跖肿胀模型”、“棉球肉芽肿模型”和“免疫性炎症
模型”进行了实验研究。实验结果表明小白蒿总黄
酮对不同炎症模型表现出明显的抗炎作用及剂量依
赖性关系。为进一步解释小白蒿总黄酮抗炎作用机
制及明确其澡“希日乌苏”功效的关键位点，本实验
在小白蒿总黄酮对炎症发生抑制的有效剂量下，对
大鼠腹腔白细胞内白三烯 B4(LTB4)、5-羟二十碳
四烯酸(5-HETE)、环一磷酸腺苷(cAMP)及游离钙
水平影响进行了研究。
1 仪器与材料
1． 1 仪器
UV-2501 型紫外-可见分光光度计(岛津) ，SHZ-
D循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂) ，
AUW220D 型电子天平(日本岛津) ;HH-S26S 型水
浴锅(金坛市大地自动化仪器厂) ;ＲE52-2 型旋转蒸
发器(上海泸西分析仪器厂) ;日本岛津液相色谱仪
(日本岛津公司) ，配 LC-20Ap输液泵、SPD-M20A检
测器、CTO-20A 柱温箱和 CBM-20A 工作站。960 CＲT
型荧光分光光度计(上海精密科技仪器有限公司)。
1． 2 试药
小白蒿采集于内蒙古通辽市，由内蒙古民族大
学蒙医药学院蒙药生药学教研室主任布和巴特尔教
授鉴定为菊科蒿属植物冷蒿 Artemisia frigida Willd．
的地上部分。小白蒿 Artemisia frigida Willd． 标本
(No． 20140729)保存于内蒙古民族大学蒙医药学院
蒙药化学教研室。芦丁(批号:20086569，中国药品
生物制品检定所) ，硝酸铝，亚硝酸钠，氢氧化钠和
乙醇等均为分析纯。LTB4、5-HETE、花生四烯酸
(AA)、钙离子载体(A23187)、前列腺素 B2 (PGB2)、
人工三肽(fMLP)均为 Sigma 产品;Fura-2 /AM 购于
艾美捷科技有限公司;cAMP 放免测定盒购自上海
瑞齐生物科技有限公司。
1． 3 动物
Wistar大鼠，雄性，体重 200 ～ 300 g，由长春市
亿斯实验动物技术有限责任公司提供，动物许可证
号:SCXK(吉林)-2011-0004。实验时的饲养环境条
件为温度 22 ± 2 ℃，湿度 50 ± 10%。
2 实验方法
2． 1 小白蒿总黄酮的提取
白蒿粉末 2． 0 kg，用 75%乙醇 50 L回流提取两
次，每次 3 h，滤过，合并滤液。合并液减压浓缩至
干，得到其提取物 860 g。提取物加水 500 mL，搅拌
成混悬液。将处理好的 D101树脂 500 g，装柱，吸取
混悬液，上柱，以 3 mL /min的流速进行吸附，先用水
5 L 洗脱，然后用 20% 乙醇溶液 5 L 洗脱后再用
85%乙醇溶液 10 L 洗脱。85%乙醇洗脱液减压回
收至干，即得小白蒿总黄酮(580． 0 g)。
2． 2 总黄酮含量测定
称取小白蒿总黄酮 1． 00 g，精密称定，置于 500
mL容量瓶中，加 70%乙醇溶解并至刻度，摇匀，即
得供试液。精密吸取供试液 1． 00 mL，置于 50 mL
容量瓶中，按课题组文献［14］中所建立的方法，在
510 nm波长处测定其吸光度，计算其百分含量。结
果表明小白蒿总黄酮百分含量为 68． 01%(n = 5)。
2． 3 大鼠白细胞悬液的制备［15］
Wistar 大鼠乙醚麻醉后，腹腔注射生理盐水
(NS)10 mL /只，将大鼠断头放血处死，小心剪开腹
腔，吸出腹腔洗液，12000 rpm离心 10 min，取沉淀细
胞加入少量低渗盐水(0． 2%)溶解红细胞后再调回
等渗，再于 12000 rpm 离心 10 min。取出沉淀细胞
悬浮于无钙镁的 Dulbeccos PBS 缓冲液，在光学显
微镜下进行白细胞计数，并配成 1． 0 × 107 /mL 的白
细胞悬液。
2． 4 小白蒿总黄酮对大鼠白细胞内 LTB4 产物的
影响［16］
取白细胞悬液 1． 00 mL，分别加入 DMSO 溶解
的小白蒿总黄酮或空白溶剂(DMSO，小于 0． 5%) ，
每一药物浓度为一组，每组设 5 个复管。置于 37 ℃
恒温振荡水浴中温孵 10 min，然后加入花生四烯酸
(100 μmol /L，终浓度) ，A23187(100 μmol /L，终浓
度) ，混匀。继续温孵 20 min 后，立即转移到有 5
mL乙酸乙酯的离心管中终止反应(乙酸乙酯中含
20 μL冰醋酸，内标 PGB2 50 ng) ，悬涡振荡 2 min，
转移上层乙酸乙酯 4． 5 mL，氮气吹干，用 50 μL 甲
醇溶解残渣，12000 rpm 离心 10 min，取上清进样，用
反相高效液相色谱测定产物的含量。色谱条件:日
本岛津 Inertsil ODS-SP(250 mm × 4． 6 mm，5 μm) ;
流动相 A:甲醇-水-乙酸(30 ∶ 70 ∶ 0． 05，pH 3． 0) ，流
动相 B:乙腈-甲醇-水-乙酸(60 ∶ 20 ∶ 20 ∶ 0． 05，pH
3. 0) ，梯度洗脱，0 ～ 15 min，65% ～ 100% B;检测波
长:275 nm;流速:1． 0 mL /min。用其峰高与内标
PGB2 之比表示相对含量。
2． 5 小白蒿总黄酮对破碎细胞中 5-脂氧合酶活性
的影响［17，18］
中性白细胞用 50 mmol /L 磷酸盐缓冲液(含
0. 95%丙二醇，0． 1%明胶，pH 7． 4)配成细胞悬液
(2 × 107 个 /mL)。置冰浴中超声破碎后，4 ℃10000
rpm 离心 20 min，取上清作为酶粗液。取含酶液 0． 5
mL，分别加入 DMSO溶解的小白蒿总黄酮或空白溶
剂，每一药物浓度为一组，每组设 5 个复管。再加入
100 mmol /L ATP 10 μL，在 37 ℃水浴中温孵 15 min
后加入 400 μmol /L CaCl2 2． 5 μL，立即加 20 mmol /
L AA 2 μL继续温孵 15 min，然后转移到有 5 mL 乙
酸乙酯的 4． 5 mL，氮气吹干，用 30 μL 甲醇溶解残
渣，12000 rpm 离心 10 min，取上清进样，ＲP-HPLC
测定产物的含量。色谱条件:日本岛津 Inertsil ODS-
SP(250 mm × 4． 6 mm，5 μm) ;流动相 A:甲醇-水-
295 天然产物研究与开发 Vol. 28
乙酸(30∶ 70 ∶ 0． 05，pH 3． 0) ，流动相 B:乙腈-甲醇-
水-乙酸(60∶ 20∶ 20∶ 0． 05，pH 3． 0) ，梯度洗脱，0 ～ 15
min，65% ～100%，检测波长:235 nm;流速:1． 0 mL /
min。用其峰高与内标 PGB2 之比表示相对含量。
2． 6 小白蒿总黄酮对多形核白细胞(PMNL)内游
离钙的影响
按文献［13］的方法制备 PMNL 细胞悬液。取
PMNL悬液适量，加入 Fura-2 /AM(3 μmol /L，终浓
度) ，37 ℃水浴温孵 30 min，12000 rpm 离心 10 min，
用 HBSS缓冲液 5 mL洗去残存于细胞外的 Fura-2 /
AM，共洗两次，再将洗好的白细胞重新悬浮于 HBSS
缓冲液中，并稀释细胞数至 5． 0 × 106 /L。取上述
Fura-2 /AM 负载的 PMNL 悬液 2． 0 mL，分别加入
DMSO溶解的小白蒿总黄酮或空白溶剂(DMSO，小
于 0． 5%) ，每一药物浓度为一组，每组设 5 个复管。
置于 37 ℃恒温振荡水浴中温孵 10 min，在激发波长
340 nm和发射波长 500 nm 下，首先测定静息状态
时的荧光强度(即静息时 PMNL 内游离钙浓度) ，然
后加入刺激剂 fMLP(10-6 mol /L)测定荧光强度，1
min后加 10% Triton X-100 20 μL，再 1 min后加 300
mmol /L EGTA 25 mL使钙离子完全络合。先后测定
最大及最小荧光值，用计算机程序处理实验数据，分
别计算出静息状态时及加刺激物后细胞内钙离子浓
度。
2． 7 小白蒿总黄酮对 PMNL内 cAMP的影响［19］
PMNL悬液的制备同上，除去掺杂红细胞的
PMNL悬浮于 PBS 中，分别加入 DMSO 溶解的小白
蒿总黄酮或空白溶剂(DMSO，小于 0． 5%) ，每一药
物浓度为一组，每组设 5 个复管。置于 37 ℃恒温振
荡水浴中温孵 10 min，用煮沸法破碎 PMNL，然后用
放免法测定 cAMP 水平。
2． 8 数据统计分析
所有实验结果的数据以均数 ±标准差(x ± s)
表示，采用 SPSS软件进行显著性分析，组间差异采
用 t检验，以 P ＜ 0． 05 作为显著性标准。
3 实验结果
3． 1 生物样品中 LTB4 和 5-HETE的鉴定
先测定 LTB4、PGB2 和 5-HETE 标准品在 ＲP-
HPLC 中的保留时间，然后对白细胞生物样品进行
ＲP-HPLC分析，结果见图 1。从图 1 可知，LTB4、5-
HETE和内标 PGB2 的保留时间分别为 6． 8、7． 7 和
10． 7 min。
图 1 生物样品色谱图
Fig. 1 HPLC chromatogram of biological sample
3． 2 小白蒿总黄酮对大鼠白细胞内 LTB4 产物的
影响
小白蒿总黄酮在 2． 0 ～ 10． 0 μg /mL 的浓度范
围内，可以剂量依赖性地抑制 LTB4 代谢产物的生
物合成(见表 1)。以槲皮素作阳性对照，0． 755 μg /
mL和 1． 51 μg /mL的槲皮素对 LTB4 的抑制率分别
为 54． 1%和 88． 2%。
表 1 小白蒿总黄酮对 LTB4 产物的影响(x ± s，n = 5)
Table 1 Effect of A． frigida total flavonoid on LTB4 formation(x ± s，n = 5)
组
Group
剂量
Dose (μg /mL)
白三烯 B4
LTB4
抑制率
Inhibition rate (%)
空白对照 Control － 2． 81 ± 0． 12 －
小白蒿总黄酮 A． frigida total flavonoids 2． 0 2． 24 ± 0． 08＊＊＊ 20． 3 ± 2． 3
5． 0 1． 75 ± 0． 06＊＊＊ 37． 7 ± 3． 1
7． 5 1． 17 ± 0． 02＊＊＊ 58． 4 ± 2． 9
10． 0 0． 58 ± 0． 04＊＊＊ 79． 4 ± 3． 6
槲皮素 Quercetin 0． 755 1． 29 ± 0． 07＊＊＊ 54． 1 ± 4． 2
1． 51 0． 38 ± 0． 06＊＊＊ 86． 5 ± 3． 4
注:与空白对照组比较，＊＊＊P ＜ 0． 001。
Note:Compared with control，＊＊＊P ＜ 0． 001．
395Vol. 28 花 拉等:小白蒿总黄酮对大鼠腹腔白细胞内白三烯B4、5-羟二十碳四烯酸、游离钙和环一磷酸腺苷水平的影响
3． 3 小白蒿总黄酮对破碎细胞中 5-脂氧合酶活性
的影响
小白蒿总黄酮在 5 μg /mL 的浓度下可以抑制
5-LO的活性，抑制 5-HETE 的生物合成，在 7． 5 μg /
mL和 10 μg /mL的浓度下可以分别使 5- HETE 的
合成下降 39． 5%和 52． 1%(表 2) ，进一步加大小白
蒿总黄酮浓度到 20 μg /mL，则检测不到 5-HETE。
以槲皮素作阳性对照，0． 755 μg /mL和 1． 51 μg /mL
的槲皮素对 5-HETE 的抑制率分别为 17． 3% 和
42. 3%。
表 2 小白蒿总黄酮对 5-HETE的影响(x ± s，n = 5)
Table 2 Effect of A． frigida total flavonoids on 5-HETE (x ± s，n = 5)
组
Group
剂量
Dose (μg /mL)
5-羟二十碳四烯酸
5-HETE
抑制率
Inhibition rate (%)
空白对照 Control － 1． 19 ± 0． 11 －
小白蒿总黄酮 A． frigida total flavonoids 2． 0 1． 07 ± 0． 09 10． 1 ± 2． 7
5． 0 0． 96 ± 0． 08* 19． 3 ± 1． 8
7． 5 0． 72 ± 0． 11＊＊ 39． 5 ± 2． 3
10． 0 0． 57 ± 0． 06＊＊＊ 52． 1 ± 3． 0
槲皮素 Quercetin 0． 755 0． 98 ± 0． 07* 17． 3 ± 3． 4
1． 51 0． 68 ± 0． 10＊＊ 42． 5 ± 3． 1
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01;＊＊＊ P ＜ 0． 001。
Note:Compared with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01;＊＊＊P ＜ 0． 001．
3． 4 小白蒿总黄酮对多形核白细胞(PMNL)内游
离钙的影响
在本实验条件下，小白蒿总黄酮(5． 0 ～ 50． 0
μg /mL)对静息状态下的 PMNL 内胞浆游离钙水平
无明显影响，但在 15． 0 ～ 50． 0 μg /mL 范围内小白
蒿总黄酮能显著抑制 fMLP 刺激所致的细胞内游离
钙水平增高，结果见表 3。
表 3 小白蒿总黄酮对游离钙的影响(x ± s，n = 5)
Table 3 Effect of A． frigida total flavonoids on Ca2 +(x ± s，n = 5)
组
Group
剂量
Dose (μg /mL)
Ca2 +(nmol /L)
加 fMLP前
Before adding fMLP
加 fMLP后
After adding fMLP
空白对照 Control － 203 ± 41 463 ± 76
小白蒿总黄酮 A． frigida total flavonoids 5 199 ± 52 416 ± 56
15 201 ± 39 359 ± 35*
30 195 ± 45 305 ± 40＊＊
50 198 ± 55 256 ± 36＊＊
槲皮素 Quercetin 2 194 ± 51 261 ± 34＊＊
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01。
Note:Compared with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01．
3． 5 小白蒿总黄酮对 PMNL内 cAMP的影响
从表 4 可知，小白蒿总黄酮(30． 0 ～ 50． 0 μg /
mL)可使大鼠 PMNL内 cAMP 水平显著升高。
4 讨论与结论
细胞膜磷脂被磷脂酶 A2 水解后释放花生四烯
酸(AA) ，AA 结合到 5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP) ，
并被其递呈给已转移到核膜的 5-LO，被 5-LO 氧化
为 5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE) ，5-HPETE
进一步转化为 5-HETE，或在同一酶作用下进一步氧
化为 LTA4，LTA4 不稳定，很快被 LTA4-H 水解为
LTB4。AA 的代谢产物 LTB4、5-HETE 在炎性疾病
等多种疾病中起重要的作用。
本实验在小白蒿总黄酮对炎症发生抑制的有效
剂量下，对大鼠腹腔白细胞内 LTB4、5-HETE、cAMP
及游离钙水平影响进行了研究。实验结果表明，小
白蒿总黄酮对白细胞 LTB4 的生物合成较强的抑制
作用，提示小白蒿总黄酮对 5-脂氧酶(5-LO)有抑制
495 天然产物研究与开发 Vol. 28
表 4 小白蒿总黄酮对 PMNL内 cAMP的影响(x ± s，n = 5)
Table 4 Effect of A． frigida total flavonoids on cAMP(x ± s，n = 5)
组
Group
剂量
Dose (μg /mL) cAMP (pmol /10
6 cell)
空白对照 Control － 0． 964 ± 0． 215
小白蒿总黄酮 A． frigida total flavonoids 5 1． 132 ± 0． 302
15 1． 562 ± 0． 534
30 1． 824 ± 0． 651*
50 2． 310 ± 0． 754*
槲皮素 Quercetin 2 1． 985 ± 0． 704*
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05。
Note:Compared with control，* P ＜ 0． 05．
作用［8］。从表 2 可知，小白蒿总黄酮在 5 μg /mL的
浓度下抑制 5-HETE 的生物合成，进一步加大小白
蒿总黄酮浓度到 20 μg /mL，则检测不到 5-HETE。
可见小白蒿总黄酮可以抑制 5-LO的酶活性。
文献［9，10］报道脂氧酶抑制剂可调节钙库的释
放，刺激内源性脂氧酶产物生成，能增强细胞钙内
流，提高细胞内钙水平。实验研究结果证实小白蒿
总黄酮可显著的抑制 fMLP 刺激引起的细胞内游离
钙增加。5-LO正常存在于细胞浆，在细胞活化时借
助于 Ca2 +转移至细胞膜上而活化，提示 5-LO 的活
性和细胞内 Ca2 +水平有紧密关联。此外，本研究还
发现小白蒿总黄酮还可使 PMNL细胞内 cAMP水平
显著升高，而 cAMP 升高可抑制腹腔巨噬细胞 AA
代谢的更新。综上所述，小白蒿总黄酮可在多个环
节影响白细胞的功能，这可能与其抗炎作用机理密
切相关。
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