全 文 ：中药新药与临床药理 2016年 9月第 27卷第 5期
（34）：2.
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（编辑：宋威）
收稿日期：2016- 06- 06
作者简介：李雪溦，女，硕士研究生，研究方向：中药抗肝损伤作用机理研究。Email：1148092950@qq.com。通信作者：朱继孝，男，副教授，
研究方向：中药有效成分与作用机理。Email：zhujx81@sina.com。
基金项目：江西省教育厅科学技术研究项目（GJJ150858）；江西民族药现代科技与产业发展协同创新中心开放基金项目（JXXT201402021）。
短穗兔耳草对α- 萘异硫氰酸脂致肝损伤小鼠保护作用的研究
李雪溦，魏春华，王洪玲，王晓敏，张红阳，刘 霞，朱继孝（江西中医药大学，江西 南昌 330004）
摘要：目的 研究短穗兔耳草对 α-异硫氰酸萘酯（ANIT）所致肝损伤小鼠的保护作用。方法 取昆明种小鼠 60
只，随机分为 6 组，每组 10 只，分别为正常组，模型组，联苯双酯组（0.15 g·kg-1），短穗兔耳草提取物
低、中、高剂量组（1.0，2.0，4.0 g·kg-1）。采用灌胃 ANIT 100 mg·kg-1花生油溶液的方法制备小鼠急性肝损伤
模型，连续灌胃给药 7 d，末次给药 1 h后取血、取肝脏，检测血清中 ALT、AST、TBA、TBIL和 TNF-α的含
量；检测肝组织匀浆中 SOD、MDA、GSH-Px的含量，PCR检测肝组织中 TNF-α mRNA的表达量，HE染色显
微镜下观察肝组织病理变化。结果 与模型组比较，短穗兔耳草低、中、高剂量组均能显著降低肝损伤小鼠血
清 ALT、AST、TBA、TBIL和 TNF-α的水平和肝匀浆中 MDA含量，同时显著升高小鼠肝匀浆中 SOD和 GSH-
Px 的含量，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05，P ＜ 0.01）；短穗兔耳草提取物各剂量组均可显著下降肝组织中
TNF-α mRNA的相对表达量（P ＜ 0.05，P ＜ 0.01）。病理切片显示短穗兔耳草各剂量组能显著改善肝组织的病
理变化。结论 短穗兔耳草对 ANIT所致小鼠肝损伤有保护作用。
关键词：短穗兔耳草；肝损伤；α-异硫氰酸萘酯；小鼠；保护作用
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1003- 9783（2016）05- 0613-05
doi：10.19378/j.issn.1003-9783.2016.05.004
Protective Effects of Lagotis Brachystachya against ANIT-induced Liver Injury in Mice
LI Xuewei，WEI Chunhua，WANG Hongling，WANG Xiaomin，ZHANG Hongyang，LIU Xia，ZHU Jixiao（Jiangxi
University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004 Jiangxi，China）
Abstract：Objective To study the protective effects of Lagotis Brachystachya（LB） on acute liver injury in mice
induced by alpha- naphthyl isothiocyanate（ANIT）. Methods Sixty Kunming mice were evenly randomized into 6
groups，namely normal group，model group，biphenyl dimethylester group（0.15 g·kg-1），and low-，middle- and
high- dose LB groups（1.0，2.0，4.0 g·kg-1）. The acute liver injury model was induced by intragastric administration
with ANIT peanut oil solution at 100 mg·kg-1. All groups were administered for 7 d， and one hour after last
administration， the serum and the liver were collected for the detection of serum levels of serum alanine
aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST）， total bile acid（TBA）， total bilirubin（TBIL） and tumor
necrosis factor alpha（TNF- α） as well as the contents of superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA）and
glutathione peroxidase（GSH- Px） in liver homogenate. The expression of TNF- α mRNA in liver tissue was detected
with polymerase chain reaction（PCR）， the pathological sections of hepatic tissues were observed under the light
613· ·
Traditional Chinese Drug Research ＆ Clinical Pharmacology，2016 September，Vol． 27 No． 5
短穗兔耳草（Lagotis brachystachy Maxim）属玄参
科兔耳草属植物，藏名直打萨曾，生长于海拔
3200～4500 m的河滩草地、沟边和树林空地，广泛
分布于我国甘肃、青海、四川、西藏等地区。味苦，
性凉，归肺、肝经。以全草入药。具有治肺胃瘀血、
肺结核、血热性化脓症等功效，为常用藏药的上品[1]。
本课题组前期采用四氯化碳致肝损伤模型，研究了短
穗兔耳草对小鼠肝脏的保护作用。结果表明，短穗兔
耳草对四氯化碳所致肝损伤有保护作用，本实验建立
α- 异硫氰酸萘酯（ANIT）诱导肝内胆汁淤积性小鼠肝
损伤模型，考察其对血清和肝匀浆中肝功能指标及肝
组织病理变化的影响，探索其对不同类型肝损伤的治
疗作用，并通过分析其对 TNF- α mRNA表达的影响，
从分子层面更深入探讨其可能的作用机制，为保肝药
物的筛选提供重要的实验依据。
1 材料与方法
1.1 动物 昆明种小鼠 60只，雄性，SPF级，体质
量 18~22 g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公
司，生产许可证号 SCXK（湘）2013- 0004。
1.2 药品及试剂 短穗兔耳草，购自成都荷花池药材
市场，经江西中医药大学钟国跃研究员鉴定为玄参科
兔耳草属植物短穗兔耳草 Lagotis brachystachy Maxim
的干燥全草。联苯双酯滴丸，浙江万邦药业股份有限
公司，批号：A02131107。ALT测试盒（IFCC法）、
AST测试盒（速率法）、TBA测试盒（矾酸氧化法）、
TBIL测试盒（矾酸氧化法），南昌百特生物高新技术
股份有限公司，批号分别为 150820、 150818、
150812、150806；SOD、MDA、GSH- Px和考马斯亮
蓝试剂盒，均购自南京建成生物工程研究所，批号分
别为 20150309、20150309、20150313；TNF- α 试剂
盒 ， 欣 博 盛 生 物 科 技 有 限 公 司 ， 批 号 ：
M150310- 102a；α- 异硫氰酸萘酯，西格玛奥德里奇
（上海）贸易有限公司，批号：20150825；苏木素 -
伊红染液，南京建隶生物工程研究所，批号：
20151216002。总 RNA提取试剂盒，天根生化科技
（北京）有限公司，批号：N3306；反转录试剂盒，普
洛麦格 （北京） 生物技术有限公司，批号：
0000123572；TNF- α和内参 GAPDH引物，均由上海
捷瑞生物工程有限公司合成，具体引物序列见表 1。
表 1 RT-PCR引物序列
Table 1 RT- PCR primer sequences
1.3 仪器 AU480全自动生化分析仪，美国贝克曼库
尔特公司；UV- 2100紫外分光光度计，北京瑞利分
析仪器公司；DY89- II电动匀浆机，宁波新芝生物科
技股份有限公司；Allegra64R高速冷冻离心机，美国
Beckman 公司；Multiskan GO全波长酶标仪，美国
Thermo公司；凝胶成像仪，美国 BIO- RAD公司。
1.4 方法
1.4.1 短穗兔耳草提取物的制备 称取短穗兔耳草
20 g，分别用 10倍体积（200 mL）60 %乙醇加热回流
3次，每次 2 h，合并提取液，用旋转蒸发仪回收乙
醇，浓缩至 75 mL，即为高剂量（小鼠灌胃量为 15
mL·kg-1，给药剂量按生药计为 4.0 g·kg-1），同法制得
中剂量和低剂量（给药剂量按生药计分别为 2.0 g·kg-1
和 1.0 g·kg-1）。前期研究表明，短穗兔耳草提取物
2.0，4.0，8.0 g·kg-1均对小鼠四氯化碳（CCl4）所致肝
损伤有治疗作用，本实验参照前期研究开展预实验，
剂量关系结果表明 1.0 g·kg-1即可有效降低 ANIT所
致肝损伤小鼠血清 ALT和 AST含量，因此，选择给
药剂量为 1.0，2.0，4.0 g·kg-1。
1.4.2 分组、模型复制及给药 取昆明种小鼠 60只，
随机分为 6组，每组 10只，分别为正常组，模型组，
联苯双酯组（0.15 g·kg-1），短穗兔耳草提取物低、中、
microscope after HE staining. Results Compared with the model group，low-，middle- and high- dose LB decreased
significantly ALT，AST，TBA，TBIL and TNF-α in blood serum， increased the contents of SOD and GSH- Px in
liver homogenate，and decreased the content of MDA in liver homogenate，the differences being significant（P＜0.05 or
P＜0.01）. Low-，middle- and high- dose LB could also significantly decrease the relative expression of TNF- α mRNA
in liver tissue， and ameliorate the hepatic pathological changes. Conclusion Lagotis Brachystachya has protective
effects on acute hepatic injury induced by ANIT in mice.
Keywords：Lagotis Brachystachya；liver injury；alpha- naphthyl isothiocyanate；mice；protective effect
基因名称
TNF-α
GAPDH
上游引物序列
5- GGC AGG TCT ACT TTG
GAG TCA TTG C- 3
5- GAG GGG CCA TCC ACA
CTC TTC- 3
下游引物序列
5- ACA TTC GAG GCT CCA GTG
AAT TCG G- 3
5- CAT CAC CAT CTT CCA GGA
GCC- 3
基因片段
长度 /bp
300
357
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中药新药与临床药理 2016年 9月第 27卷第 5期
高剂量组（1.0，2.0，4.0 g·kg-1）。参考文献方法[2]造
模，分别灌胃给予相应药物，正常组和模型组灌胃给
予等量的生理盐水，连续 7 d。第 5 天给药 1 h 后，
灌胃 ANIT 100 mg·kg-1（0.5 g溶解于 75 mL花生油），
灌胃前禁食 16 h，灌胃后禁食 4 h，采血前禁食 12 h，
灌胃 48 h后取血、取肝脏 4份，全血 5000 r·min-1离
心 5 min，取血清分为 2份，置于 4 ℃冰箱中备用。
取血后处死小鼠，于冰台上迅速分取小鼠肝脏，每只
小鼠选择相同部位肝组织，于 10 %甲醛溶液中固定；
另取相同部位肝组织投入液氮罐中冷冻，取出后置于
- 70 ℃冰箱中保存备用。
1.4.3 指标检测 采用全自动生化分析仪以速率法检
测血清中 ALT、AST、TBA、TBIL的含量，ELISA法
检测血清中 TNF- α含量；小鼠肝脏固定后，石蜡包
埋，HE染色，显微镜下观察肝组织形态学变化；采
用试剂盒以比色法检测肝组织匀浆中 SOD、MDA、
GSH- Px的含量。采用 RT- PCR 检测小鼠肝组织中
TNF- α mRNA的表达：每只小鼠取 15 mg肝组织，
用 Eastap Super总 RNA提取试剂盒提取总 RNA，总
RNA样品在 - 70 ℃冰箱中保存。每个样品管中取 4.0
μL总 RNA用于 cDNA合成。在 20 μL逆转录反应体
系中，含 500 μg·mL-1 oligo（dt）15 primer，5x Reaction
Buffer，25 mmol·L-1MgCl2，10 mmol·L-1 PCR Nucleoticle
Mix，40 u·μL-1Riblease Inhibitor，Reverse Transcriptase，
Nuclease- Free Water。反应体系在 25 ℃孵化 5 min，
42 ℃孵化 60 min。在 50 μL GAPDH的 PCR反应体
系 中 ， 含 1 μL cDNA， 引 物 GAPDHF、 引 物
GAPDHR和 Taq PCR MasterMix各 1 μmol·L-1；在 50
μL TNF-α的 PCR反应体系中，含 2 μL cDNA，引
物 TNF-αf、引物 TNF- α r和 Taq PCR MasterMix各
1 μmol·L-1。GAPDH反应条件为 94 ℃中 3 min预变
性，94 ℃中 30 s变性、56 ℃中 30 s退火、72 ℃中
1 min 延伸，共循环 30 次；TNF-α 的反应条件为
94 ℃中 3 min预变性，94 ℃中 45 s变性、60 ℃中
45 s退火、72 ℃中 1 min延伸，共循环 30次。末次
循环后，样品放入 72 ℃恒温箱中孵化 10 min。所有
的 PCR扩增产物在 75 V下经 1.0 %的琼脂糖凝胶电
泳 30 min，用 GelRed染色。
1.4.4 统计学处理方法 采用 SPSS 19.0 软件进行统
计学分析，结果以“x ± s”表示，组间比较采用
One- way ANOVA单因素方差分析。
2 结果
2.1 短穗兔耳草提取物对 ANIT 致肝损伤小鼠血清
ALT、AST、TBA、TBIL、TNF-α水平的影响 与
正常组比较，模型组小鼠血清 ALT、AST、TBA、
TBIL和 TNF- α水平均显著升高，差异有统计学意义
（P＜0.01），表明建模成功。与模型组比较，阳性药
联苯双酯组小鼠血清 ALT、TBIL和 TNF- α水平均显
著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），但 AST和
TBA水平无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；
短穗兔耳草提取物低、中、高剂量组均可显著下降小
鼠血清 ALT、AST、TBA、TBIL和 TNF- α 水平，差
异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。见表 2。
表 2 短穗兔耳草提取物对 ANIT致肝损伤小鼠血清 ALT、AST、TBA、TBIL、TNF-α含量的影响（x± s，n=10）
Table 2 Comparison of serum ALT，AST，TBA，TBIL and TNF-α contents in mice of different groups
注：与正常组比较， **P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
组别
正常组
模型组
联苯双酯组
短穗兔耳草低剂量组
短穗兔耳草中剂量组
短穗兔耳草高剂量组
剂量 /g·kg-1
-
-
0.15
1.0
2.0
4.0
ALT/U·L-1
35.75±10.21
329.83±97.68**
114.36±37.51△△
208.45±66.38△
79.91±24.01△△
209.74±60.91△
AST/U·L-1
132.41±40.12
530.10±138.92**
404.25±118.03
331.98±102.81△
217.03±63.39△△
140.93±42.08△△
TBA/μmol·L-1
4.34±1.54
165.13±46.70**
151.06±33.07
99.48±27.14△
66.29±16.88△△
51.75±13.03△△
TBIL/μmol·L-1
0.82±0.27
1.72±0.51**
0.86±0.28△△
1.13±0.31△
0.88±0.23△△
0.80±0.25△△
TNF- α/pg·mL-1
29.21±7.18
171.02±35.02**
67.75±14.19△△
46.14±15.64△△
44.71±12.97△△
54.91±16.07△△
2.2 短穗兔耳草提取物对 ANIT致肝损伤小鼠肝组织
匀浆 SOD、MDA、GSH-Px含量的影响 与正常组
比较，模型组小鼠肝组织匀浆中 SOD和 GSH- Px含
量显著降低，MDA含量显著升高，差异有统计学意
义（P＜0.01）；与模型组比较，联苯双酯组小鼠 MDA
含量显著降低，SOD和 GSH- Px含量显著升高，差异
有统计学意义（P＜0.01）；短穗兔耳草提取物低、中、
高剂量组均可显著升高小鼠肝匀浆中 SOD和 GSH- Px
的含量，降低 MDA含量，差异有统计学意义（P＜
0.05，P＜0.01）。见表 3。
2.3 短穗兔耳草提取物对 ANIT致肝损伤小鼠肝组织
TNF-α的 mRNA表达的影响 RT- PCR检测结果显
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Traditional Chinese Drug Research ＆ Clinical Pharmacology，2016 September，Vol． 27 No． 5
示，与正常组比较，模型组小鼠肝组织中 TNF-α
mRNA的相对表达量极显著升高，差异有统计学意义
（P＜0.01）；与模型组比较，联苯双酯组小鼠肝组织
中 TNF- α mRNA的相对表达量显著降低，差异有统
计学意义（P＜0.05）；短穗兔耳草提取物低、中、高
剂量组显著下调小鼠肝组织中 TNF- α mRNA的相对
表达量，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。见
图 1。
2.4 短穗兔耳草提取物对 ANIT致肝损伤小鼠肝脏组
织病变的影响 正常组肝小叶结构清楚，肝细胞核大
而圆，居中，染色体质丰富，肝细胞排列成条索状，
肝血窦清晰。模型组中央静脉附近有片状或灶状的肝
细胞坏死，且有部分肝细胞肿胀，有炎性细胞浸润，
肝血窦扩张，可见红细胞。与模型组比较，联苯双酯
组的肝损伤有一定程度的减轻。短穗兔耳草低剂量组
肝小叶结构尚可，中央静脉附近有肝细胞坏死，呈灶
状，有炎性细胞浸润，部分肝细胞肿胀或气球样变
性，镜下与模型组比较，损伤有明显缓解。短穗兔耳
草中、高剂量组肝小叶结构均较清楚，肝索排列较整
齐，肝血窦稍扩张，少量肝细胞胞质内可见水样变
性，或者灶状坏死。见图 2。
表 3 短穗兔耳草提取物对 ANIT致肝损伤小鼠肝匀浆 SOD、
MDA、GSH-Px活性的影响（x± s，n=10）
Table 3 Comparison of hepatic SOD，MDA and GSH- Px activities
in mice of different groups
注：与正常组比较， **P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，
△△P＜0.01。
组别
正常组
模型组
联苯双酯组
短穗兔耳草低剂量组
短穗兔耳草中剂量组
短穗兔耳草高剂量组
剂量 /g·kg-1
-
-
0.15
1.0
2.0
4.0
SOD/U·mg-1
116.05±6.18
82.17±5.48**
124.84±7.74△△
124.51±9.25△△
104.23±5.34△△
109.33±8.50△△
MDA/nmol·mg-1
1.65±0.48
4.96±1.19**
1.67±0.53△△
3.25±0.75△
3.09±0.78△
1.61±0.41△△
GSH- Px/mg·g-1
90.83±13.43
65.77±7.81**
85.58±8.60△△
90.92±10.51△△
111.80±12.60△△
151.51±15.66△△
1 2 3 4 5 6
TNF-α
GAPDH
300 bp
357 bp
1 2 3 4 5 6
0.16
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
肝
TN
F-
α
m
RN
A
的
相
对
表
达
量
△
△ △
△△
**
A.正常组 B. 模型组 C. 联苯双酯组 D. 短穗兔耳草低剂量组 E. 短穗兔耳草中剂量组 F. 短穗兔耳草高剂量组
图 2 短穗兔耳草对 ANIT致肝损伤小鼠肝脏组织病变的影响（HE，200×）
Figure 2 Comparison of hepatic pathology after HE staining in mice of different groups（200×）
1. 正常组；2. 模型组；3. 联苯双酯组；4. 短穗兔耳草低剂量组；5.
短穗兔耳草中剂量组；6. 短穗兔耳草高剂量组
注：与正常组比较， **P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
图 1 各组小鼠肝组织 TNF-α mRNA 表达的比较
Figure 1 Comparison of hepatic TNF-α mRNA expression in
mice of different groups
3 讨论
在藏药论著中，洪连的基源有多种，短管兔耳
草、圆穗兔耳草 L. Ramalana、革叶兔耳草 L.
alutacea、美丽兔耳草 L. spectabilis Kura和全缘兔耳
草 L.integra 等，均可以洪连入药 [2- 3]，在藏区短穗兔
耳草也常作为洪连使用，是洪连较常用的基源植物。
课题组前期研究 [4]结果表明，短穗兔耳草提取物
2.0，4.0，8.0 g·kg-1均对小鼠四氯化碳所致肝损伤有
治疗作用。CCl4诱导肝损伤的机制是使细胞内各种酶
大量释放到血液中，其中，环氧化物酶（COX- 2）催化
前列腺素（PGs）的合成，促进炎症反应的发生，增加
肝星形细胞的激活和增殖，导致肝纤维化[5]；ANIT与
其不同，当与 GSH结合后集中在胆汁中，损伤胆管
上皮细胞，引起肝内胆管增生及小叶间胆管周围炎
症，阻塞胆管，最终产生肝脏毒性。因此，本实验复
制了 ANIT所致小鼠肝内胆汁淤积性肝损伤模型，研
616· ·
中药新药与临床药理 2016年 9月第 27卷第 5期
究短穗兔耳草对不同类型肝损伤的治疗作用，结果
表明，短穗兔耳草提取物各剂量组均对小鼠 ANIT
所致肝损伤有治疗作用，其中，短穗兔耳草提取物
2.0 g·kg-1给药组效果更优，与前期研究结果一致。
课题组同时研究了短穗兔耳草对抗 ANIT所致肝损伤
的作用，结果表明，短穗兔耳草提取物各剂量给药组
均对小鼠肝损伤有治疗作用（另文发表）。下一步将采
用急性和慢性酒精肝损伤模型，对短穗兔耳草在多种
模型中对不同指标的影响，综合判定其作为洪连基源
的合理性，探讨其作用机制。
ANIT是一种间接肝毒剂，被广泛应用于诱导急
性肝内胆汁淤积的实验动物模型[6]。ANIT与 GSH结
合后导致胆汁酸和其他胆汁成分在肝脏中积累，并最
终产生肝脏毒性；胆汁返流或扩散形成周围炎症及
肝细胞损伤，形成胆汁淤积性黄疸、高胆红素血症
和胆汁分泌减少[7]；同时，募集大量中性粒细胞通过
NADPH氧化酶产生大量的活性氧，氧化肝脏中的还
原酶如 SOD、MDA等，阻断这些还原酶的活性，引
起肝脏的炎症反应，加重胆汁淤积和肝脏坏死[8]。本
实验灌胃给予 ANIT 100 mg·kg-1，48 h后模型组小鼠
血清 ALT、AST、TBA、TBIL水平显著升高，与文
献[9]报道相一致。短穗兔耳草各剂量组均可显著降低
肝脏血清中 ALT、AST、TBA、TBIL水平，显著升高
小鼠肝匀浆中 SOD和 GSH- Px的含量，同时，降低
MDA含量，表明短穗兔耳草均可通过抑制脂质过氧
化反应和清除自由基产生抗肝损伤作用。TNF- α能
刺激免疫相关细胞产生大量细胞因子，引起局部炎症
反应，激活半胱氨酸蛋白酶家族，最终诱导细胞凋
亡，与多种肝脏疾病密切相关[10]。短穗兔耳草可显著
降低肝损伤小鼠血清 TNF- α水平，同时，下调了肝
组织 TNF- α mRNA表达，表明短穗兔耳草还可通过
抑制 TNF- α mRNA表达，降低血清中 TNF- α水平，
从而减轻肝细胞损伤。
短穗兔耳草抗肝损伤的有效成分仍有待进一步探
索。既往文献显示其主要成分多为黄酮类化合物，如
木犀草素及其糖苷[11- 12]，本课题组目前已开始对短穗
兔耳草的化学成分进行提取分离，并获得了部分黄
酮类化合物，下一步将开展其抗肝损伤活性成分的
研究。
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（编辑：宋威）
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