全 文 ：第 12 卷 第 2 期 海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版
一, , 4年 6 月 N A T U R A L S C I E N C E J O U R N A L O F H A I N AN U N IV E R S I T Y
V o l
.
1 2
,
N o
.
2
J
u n e , 1 9 9 4
槟榔花 口服液的急性及长期毒性研究
符 健 王 玉芳 王和玉
(海南医学院药理学教研室 ,
陈小川 张蔚梅
海 口 5 7 0 0 0 5 )
摘 要 槟榔花 口服液急性毒性实验 , 小鼠灌胃给药的 L sD 。为 ( 18 . 87 土 4 . 3 ) g /k g 体重 ,皮
下给药的 L D S。为 (9 . 76 士 1 . 7 ) g / k g 体重 . 大鼠长期毒性实验分别灌胃给药 2 . “ g k/ g , 5 . 3
g / k g 和 10 · 65 9 /k g 体重 ,对照组给予等容积的蒸馏水 ,连续 2 周 ,各组无动物死亡 ,各项血指
标检查正常 . 病理报告高剂量组有 3 只动物少量肝细胞可见脂肪空泡 , 1 只大鼠肺脏轻度灶性
肺炎 ,中低剂量组无明显改变 . 高剂量组存活动物于停药 7 天后 , 病理检查均正常 .
关键词 槟榔花 口服液 ; 急性毒性 ; 长期毒性
中图法分类号 R 9 6 5 . 3
槟榔花产于我省 , 是用花全草干品制成的口服制剂 . 实验证明 ,本品具有芳香健 胃 ,清凉止
渴 ,治咳嗽的作用 . 本文观察其对小 鼠的急性 毒性和对大鼠的长期毒性 , 为临床提供安全性资
料和开发热带药物资源提供依据 .
1 材 料
1
.
1 药物 槟榔花 口 服液 , 由海南华夏制药有限公司制备 ,批号 9 3 0 8 2 8 . 临用前以蒸馏水稀
释成所需浓度 .
1
.
2 动物 S D 系纯种大白鼠 80 只 , 8 周龄 , 雌雄各半 , 体重 15 0 ~ 2 0 0 9 . 昆明种小鼠 ,体重
18 一 2 9 , 雌雄各半 ,大小鼠均 由广州第一军医大学动物 中心提供 .
2 方法和结果
.2 1 急性毒性
2
`
1
.
1 灌胃给药 L D S。测定 小 鼠按体重 、 性别随机均 匀分 为 5 组 ,每组 10 只 ,实验前 禁食
1 2 h
, 不禁水 . 槟榔花 口服液按等比级 数用蒸馏水稀释成所需的不同浓度 ,按 0 . 2 m l / 10 9 体重
1 次灌胃. 观察 .l 周内小鼠的毒性症状和死亡率 . 中毒小 鼠表现活动减少 ,呼吸困难 ,最后惊厥
死亡 . 死亡均发生在给药后 l h 内 . 按孙瑞元改 良综合计算法 〔’ 二计算其 L D 50及 95 % 可信限 (又
士 S D ) 为 ( 1 8 . 8 7士 4 . 3 ) g / k g 体重 .
2
.
1
.
2 皮下注射给药 L D 50测定 小鼠按性别 、 体重随机均匀分为 4 组 , 每组 10 只 , 实验前不
禁食 . 槟榔花口服液按等比级数用蒸馏水稀释成所需不同浓度 ,按 0 . 1 m l1/ 0 9 体重 1 次皮下
注射 . 观察 l 周内小 鼠的毒性症状和死亡率 . 中毒小鼠表现松 毛 , 活动减少 , 继而呼吸困难 , 最
后惊厥而死亡 , 死亡均发生在 40 m in 内 . 按孙瑞元改 良综合计算法计算其 L D S。及 95 写 可信
收稿 日期 : 19 9 3一 1 1一 16
DOI : 10. 15886 /j . cnki . hdxbzkb. 1994. 02. 009
符 健 王玉芳 等 : 槟榔花口服液的急性及长期毒性研究 1 3 7
限为 ( 9 . 7 6 士 1 . 7 ) g / k g 体重 .
2. 2 长期毒性 1. 2二
按中华人民共和 国卫生部《新药审批办法及有关法规汇编 》 (附件五 :新药药理 , 毒理研究 )
的技术要求 。3 : .
大鼠按性别 , 体重 随机分 为 4 组 , 每组 20 只 , 雌雄各半 . 给药组分为低 、 中 、 高 (2 . “
g k/ g
、
5
.
3 3 9 k/ g
、
10
. “ g / k g ) 3 个剂量组 ,每天槟榔花 口服液灌胃一次 ,连续 2 周 , 容积固定
为 1 . o m ! / 1 0 0 9 体重 , 对照组给予等容积的蒸馏水 . 给药前和给药后 7 d 、 14 d 分别测定各组
动物的体重和心电图 , 同时眼眶静脉丛取血检查肝 、 肾功能 , 白细胞总数及分类 , 血红蛋白等各
项指标 . 在给药后第 14 d 处死各组动物 15 只 , 肉眼观察心 、肺 、 肝 、 肾的变化 , 并作高剂量组和
对照组的病理检查 . 高剂量组于停药 7 d 后处死 5 只 , 观察停药后恢复情况 .
2
.
2
.
1 一般情况 各组动物的行为活动如常 ,无腹泻及便秘现象 ,食欲 良好 ,体重增加与对照
组无明显差别 (见表 1) .
表 l 槟榔花口服液对大鼠体皿的影响 (又士 S , g )
对照组
给 药 组
低剂量 高剂量
给药前
给药后
7 d
1 4 d
1 7 3
.
7士 1 6 . 1 1 7 5 . 8士 1 6 . 2
中剂量
1 7 6
.
9 士 1 7 . 2 1 7 9 . 5士 2 0 . 0
1 9 0
.
9士 2 1 . 0 1 9 9 . 1士 2 4 . 8 1 9 7 . 3 士 2 0 . 6 1 9 9 . 2士 2 4 . 7
1 9 4
.
9士 1 7 . 2 1 9 7 . 8士 2 1 . 4 2 0 1 . 4 土 2 0 . 3 2 0 2 . 8士 2 3 . 3
2
.
2
.
2 血常规检查 高剂量组个别大鼠在给药 2 周后 白细胞数及中性粒细胞偏低 ,其余大 鼠
血常规均正常 (见表 2) .
表 2 槟榔花 口服液对大鼠血象的影响 (又士 )S
7d
血红蛋白 ( g /L )
白细胞总数
( X 1 0
,
/L )
中 性
淋 巴
嗜 酸
单 核
对照组
1 7 5 士 2 4
低剂量
1 5 8士 1 3
中剂量
1 6 3士 1 9
高剂量
1 7 7 士 1 8
1 1
.
2 士 2 . 5 9 . 9 士 1 . 5 1 2 . 0 士 1 . 7 1 1 . 0 士 4 . 2
0
.
2 0 5士 0 . 0 5 0 . 1 9 3士 0 . 0 2 7 0 . 2 1 2士 0 . 0 4 6 0 . 2 0 9士 0 . 0 4 3
0
.
7 8 6士 0 . 0 5 7 0 . 7 9 8士 0 . 0 2 9 0 . 7 7 8士 0 . 0 4 6 0 . 7 8 6士 0 . 0 4 4
0
.
0 0 6士 0 . 0 0 9 0 . 0 0 7士 0 . 0 1 3 0 . 0 1 1 士 0 . 0 1 1 0 . 0 0 4士 0 . 0 0 7
0
.
0 2 6士 0 . 0 2 1 0 . 0 2 1士 0 . 0 0 4 0 . 0 2 3 士 0 . 0 0 5 0 . 0 2 5士 0 . 0 0 8
1 38海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版
续表 2
1 4d
血红蛋白 (g /L )
白细胞总数
(X1 0
,
/ L )
中 性
淋 巴
嗜 酸
单 核
对照组
1 7 5士 1 8
低剂量
1 8 7 士 2 3
中剂量
1 6 8士 2 1
高剂量
1 7 0士 2 2
1 0
.
2士 4 . 1 1 0 . 8士 2 . 4 1 0 . 8 士 2 . 4 1 0 . 2士 3 . 2
0
.
2 0 8土 0 . 0 6 2 0 . 2 0 9 士 0 . 0 4 7 0 . 2 0 5 士 0 . 0 2 9 0 . 1 7 5 士 0 . 0 2 8
0
.
7 8 9士 0 . 0 6 3 0 . 7 8 5士 0 . 0 4 9 0 . 7 8 8 士 0 . 0 3 2 0 . 8 2 2土 0 . 0 2 7
0
.
0 0 7士 0 . 0 0 9 0 . 0 0 5士 0 . 0 0 8 0 . 0 0 7士 0 . 0 0 9 0 . 0 0 4 士 0 . 0 0 5
0
.
0 2 士 0 0 . 0 2 3士 0 . 0 0 9 0 . 0 2 4士 0 . 0 0 9 0 . 0 2 4 土 0 . 0 0 9
2
.
2
.
3 肝 、 肾功能 按化验室常规 l ` 二测定结果表明 ,动物的肝 、 肾功能均在正常范围 5j[ (见
表 3) .
表 3 槟榔花 口服液对大鼠肝 、 肾功能影响 (父士 )S
谷丙转氨酶 ( m m ol · s 一 ’ / L 尿素氮 ( m m o l / L ) 肌 醉 (拌m o l / L )
7 d 1 4 d 7 d 1 4 d 7 d 1 4 d
对照组
低剂量
中剂量
高剂量
1 1 2 4士 2 5 0 1 0 8 0士 2 8 7 7 . 9 士 1 . 9 7 . 2士 1 . 6 9 8 . 7士 9 . 8 9 1 . 1 士 1 0 . 8
1 1 9 5士 2 3 5 9 8 7士 1 8 2 6 . 9 士 0 . 8 5 . 5士 0 . 7 8 4 . 2 士 1 0 . 3 7 7 . 6士 4 . 5
1 2 7 2士 2 9 8 1 2 1 9士 2 6 2 7 . 1士 1 . 2 7 . 6士 1 . 2 8 0 . 3士 7 . 6 8 8 . 0士 9 . 0
1 0 4 0士 1 5 3 1 2 6 4士 2 2 7 7 . 4 士 1 . 3 6 . 6士 0 . 9 8 4 . 5 士 1 0 . 6 9 9 . 4 士 7 . 1
2
.
2
.
4 心电图 实验前及实验后 7 d 、 14 d 采用 X D H 一 I 型心音心电图机 (上海 医用 电子仪
器厂 )描记 I 导联 ,给药后 7 d 和 14 d 实验组和对照组无差 异 (见表 4) .
表 4 槟榔花口 服液对大鼠心电图的影响 (又士 )S
心率
(次 / m i n )
时 问 ( s ) 电压 ( m V )
P一 R Q R S Q一 T
对照组 ( ). 0 2 6士 0 () . 0 5士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 4 士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 3士 0 . 0 6 0 . 0 6士 0 . 0 4
0
.
() 4士 0 0 . 0 4士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 4 . 士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 3士 0 . 0 9 0 . 0 9士 0 . 0 3
低剂量
3 5 7士 5 7
3 8 5土 5 4
3 7 8士 4 3
3 90士 4 2
3 64士 3 4
3 9 1士 4 4
3 97士 5 0
0
.
0 2 3士 0 0 . 0 5士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 4 士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 3士 0 . 0 9 0 . 0 8士 0 . ( ) 3
0
.
0 2 7士 0 0 . 0 5士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 4士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 3士 0 . 0 9 0 . 10 士 0 . 0 4
中剂量 0 . 0 26士 0 0 . 04 士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 4士 0 0 . 0 4士 0 . 0 3 0 . 3士 0 . 0 8 0 . 0 7士 0 . 0 4
( )
.
0 2 8士 0 0 . 0 4 士 0 . 0 1 0 . 0 3士 0 0 . 0 5士 0 0 . 0 3士 0 0 . 3士 0 . 0 6 0 . 1 0士 0 . 0 2
ddd7147
高剂量 ( ) . ( )2 5士 0 0 . 0 4士 0 0 . 03士 0 0 . 0 4士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 2士 0 . 10 0 . 0 3士 0 . 0 5
14 d 38 5士 5 4 0 . 0 2 4士 0 0 . t ) 4士 0 0 . 0 3士 0 0 . 0 4士 0 0 . 0 3士 0 . 0 2 0 . 3士 0 . 10 0 . 1 0士 0 . 0 3
2
.
2
. 5 病理变化 用药 2 周后各组动物的心 、 肺 、 肝 、 肾等脏器的 肉眼观察均 无明显变化 ,镜
符 健 王玉芳 等 : 槟榔花口 服液的急性及长期毒性研究 1 9 3
检示高剂量组 3只大鼠少量肝细胞可见脂肪空泡 , 1 只大 鼠肺脏有轻度灶性肺炎 ,其他脏器未
见改变 , 与对照组比较无统计学意义 .
3 讨 论
本组大鼠慢性毒性实验 , 因急性毒理 口服的 L D S。可求出 ,故可依据大 鼠一次 口服的 L D S。
剂量分为 3 组 〔3 一 ,结果各剂量组及对照组无死亡 . 在给药 14 d 后各剂量组肝功能 、 肾功能 、 血
象测定值 、 心电图值均在正常范围 . 病理检查发现高剂量组在用药 14 d 后 3 只大鼠局部少量
肝细胞有脂肪空泡 , 1 只肺脏呈轻度灶性肺炎 ,而余之脏器未见明显病理改变 . 与各剂量间无
统计学上差异 . 高剂 量组停药 7 d 后经病理检查肝 、 肺均恢复正常 .
根据本组大鼠慢性毒性实验结果 ,槟榔花口 服液毒性无明显作用的靶器官 . 槟榔花口 服液
推荐临床应用剂量为 0 . 1 3 9 8 9 k/ g · d 口 服 , 为最低实验剂量组的 1 l/ 9 , 安全范围较大 . 槟榔
花在我省资源丰富 , 是一种具有热带特色的药物 ,值得临床推广应用 .
致谢 : 黄光教授对 本文提出指导性意 见
参 考 文 献
孙瑞元 . 定量药理学 . 北京 : 人民卫生出版社 , 19 87 . 184 ~ 1 97
施新酞 . 医学动物 实验方 法 . 北京 : 人民卫生出版 社 , 19 8 0 . 42 3
卫 生部药品审评办公 室编 . 新药审批办法及有关法规 汇编 . 北京 : 1 9 9 2 , 8 : 45 , 2 13
徐叔云 . 等主编 . 药理 实验 方法学 . 第二版 . 北京 : 人民卫 生出版社 , 1 9 1 . 1 5 15
李影林主编 . 临床 医学检验手册 . 长春 : 吉林科学 出版社 , 1 9 87 . 363 , 3 6 6 , 4 19
Q`八」
d
J亡口
A T e s t f o r A e u t e a n d C h r o n i e T o x i e i t y o f t h e
B i n g l a n g h u a K o u f u y e
( A m e d i e i n e m a d e b y t h e B e t e l
一 n u t )
F u J ia n
,
W
a n g Y u f a n g
,
W a n g H e y u
, e t al
.
(块 p a r t m e n t o f P ha mr a e o log y , H a i n a n M de i e a l OC li e g e , H a ik o u , H a i n a n 5 7 00 0 5 )
bA
s t r a e t P
r e s e n t a r t ie le r e Po r t e d t h e t e s t f o r t h e a e u t e a n d t h e e h r o n i e t o x i e i t y o f t h e
B i n g l a n g h u e K o u f u y e ( B K )
,
w h i e h 15 a m e d ie in e m a d e b y t h e f l o w e r o f B e t e l
一 n u t . I t 15 s a id t h a t
t h is m e d ie in e h a s a n t i t u m o r f u n e t ion
.
T h e a e u t e t o x i e i t y w a s t e s t e d in m ie e
,
t h e L D
S。 19 w a s
2 8
.
8 7土 4 . 3 9 / k g . T h e L D S。 i p i n m i e e w a s 9 . 7 6士 1 . 7 9 / k g . T h e e h r o n i e t o x ie it y t e s t w a s
e a m e d o u t i n n u m b e
r o f 8 0 r a t s o f b o t h s e x e s a n d d iv id e d e q u a l ly i n t o f o u r g r o u p s
.
O n e g r o u p a s
a e o n t r o l w a s g i
v e n w a t e r i n s t e a d o f t h合 m e d ie i n e g o r 1 m l / 1 0 0 9 , 19 , T h e o t h e r t h r e e g r o u p s
w e r e g i v e n i n d i f f e
r e n t d o s e s a s t h e 19 2
.
6 6
,
5
.
3 3 a n d 一0 . 6 5 9 / k g r e s p e e t iv e ly f o r 1 4 d a y s
e o n s e e u t i v e l y
.
T h e h ig h e s t d o s e g r o u P s t o p e d g iv e n t h e rn e d ix i n e e a r l y a f t e r 7 d a y s
.
T h e g e n e r a l
a e t iv i t y a n d t h e s u r v iv a l r a t e w e r e o b s e r v e d a n d r e e o r d e d
.
A f t e r w a r d s
,
t h e m ie e w e r e s u b i e e t e d
t o t h e p a t h o lo g ie a l e x a m i n a t i o n
.
T h e r e w a s n o o b
v i o u s e h a n g e i n b lo d r o u t i n e t e s t G P T
,
e r e a t i n i n e a n d n i t r o g e n o f u r e a o f i t s b lo o d a f t e r e a e h o f 7 a n d 1 4 d a y
` 5 t r e a t m e n t s
.
T h e E C G
r e e o r d s h o w e d n o e h a n g e
.
T h e r e s u lt s o f t h e p a t h o lo g ie a l e x a m i n a t io n s h o w e d o n ly i n h ig h e s t
d o s e g r o u p
,
t h e r e w e r e a f e w e e l ls o f li v e r h a d a f a t t y e h a n g e i n 3 a n i m a ls a s a r e s u l t o f t h e
m e d ie i n e t r e a t m e n t
.
I n t h e m id d le a n d Io w d o s e g
r o u p s w i t h BK w a s n o r m a l a n d n o e h a n g e ,
f o u n d
.
w o r d s m e d ie i n e m a d e b y B e t e l
一 n u t f lo w e r ( B K ) ; a e u t e t o x i e i t y ; e h r o n i e t o x i e i t y