全 文 :中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志
CHINESE JOURNAL OF ALLERGY & CLINICAL IMMUNOLOGY
Vol. 7 No. 2
·临床研究·
#通信作者 电话: (010)69156340,电子邮件:doctoryinjia@ 163. com
葎草花粉变应原皮试液诊断葎草花粉变态反应的临床评价
关 凯,程 璇,尹 佳#,王良录,李 宏,孙劲旅,
文利平,顾建青,青曼丽,岳凤敏
(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科,北京 100730)
摘要:目的 评价应用葎草花粉变应原注射液原液 1∶ 1 000稀释液进行皮内试验诊断葎草花粉变态反应的临床应用价
值及安全性。方法 回顾性观察 2009年 2月 10日至 7月 10日北京协和医院 1043 例门诊患者皮内试验结果,将葎草花粉变
应原注射原液 1∶ 1 000稀释液皮内试验结果分别与变态反应专科医生临床综合特异性诊断及血清特异性 IgE(specific IgE,
sIgE)诊断结果进行对比,分别计算皮内试验诊断葎草花粉变态反应的特异度和敏感度及与变态反应专科医生临床综合特异性
诊断和血清 sIgE诊断结果的一致性。同时记录葎草花粉变应原注射原液 1∶ 1 000稀释液用于皮内试验的不良反应。结果 将
皮内试验结果≥“+”作为诊断界值,以变态反应专科医生临床综合特异性诊断结果作为金标准,葎草花粉变应原注射原
液 1∶ 1 000稀释液皮内试验灵敏度为 88. 08%,特异度为 86. 03%,阳性预测值为 72. 24%,阴性预测值为 94. 59%,准确度
为 86. 63%;ROC曲线下面积为 0. 92,95%可信区间为(0. 896,0. 943)。以 Pharmacia Uni-CAP系统血清 sIgE诊断结果作为
相对金标准,将 sIgE≥1级作为诊断界值,葎草花粉变应原注射原液 1∶ 1 000 稀释液皮内试验的灵敏度为 87. 60%,特异度
为 56. 86%,阳性预测值为 83. 27%,阴性预测值为 65. 17%,准确度为 78. 69%。葎草花粉血清 sIgE 阳性组中,血清 sIgE
水平与葎草花粉变应原注射原液 1∶ 1 000 稀释液的阳性反应程度的等级相关系数为 0. 69143。1043 例受试者中,与葎草花粉
变应原有关的局部不良反应为 2. 59%(271043) ;Ⅰ类全身不良反应仅 1 例,该患者同时合并蒿属花粉、圆柏花粉过敏。
结论 使用葎草花粉变应原注射原液1∶ 1 000稀释液进行皮内试验,可以有效、安全地诊断葎草花粉引起的变态反应性疾病。
关键词:葎草花粉;皮内试验;有效性;安全性
中图分类号:R593. 1;R446 文献标志码:A 文章编号:1673-8705(2013)02-0167-07
Clinical Evaluation on Accuracy And Safety of Humulus Pollen Extract Used for
Intradermal Test in the Diagnosing of Humulus Pollen Allergy
GUAN Kai,CHENG Xuan,YIN Jia#,WANG Liang-lu,LI Hong,SUN Jin-lü,
WEN Li-ping,GU Jian-qing,QING Man-li,YUE Feng-min
(Department of Allergy,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences &
Peking Union Medical College,Beijing 100730,China)
Objective To evaluate the accuracy and safety of 1∶ 20 000 w /v Humulus pollen extract which was used
for intradermal test in the diagnosing of Humulus pollen allergy. Methods 1043 cases who had been
prescribed both intradermal skin tests (IDT)and serum specific IgE (sIgE)tests were collected and reviewed
from Department of Allergy,PUMC hospital since Feb. 10th to Jul. 10th 2009. The accuracy of IDT with
Humulus pollen extract was evaluated by using clinical diagnoses of allergists and sIgE detection results as gold
standards respectively. Adverse reactions were also recorded. Results IDT results ≥“+”was defined as
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the cutoff threshold for diagnosing. Sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive
value,accuracy and area under ROC curve was 88. 08%,86. 03%,72. 24%,94. 59%,86. 63% and 0. 92
(95% confidence interval:0. 896,0. 943) respectively by using clinical diagnoses of allergists as gold
standard. Whereas sIgE results ≥0. 35 KUA/L was defined as the cutoff threshold for diagnosing. Sensitivity,
specificity,positive predictive value,negative predictive value and accuracy was 87. 60%,56. 86%,83. 27%,
65. 17% and 78. 69% respectively by using sIgE results as gold standard. Coefficient of rank correlation between
sIgE detection and IDT results is 0. 69143 in serum sIgE positive group. Local adverse reactions were recorded in
2. 59% (27 /1043)patients. There was only one case who was attacked type I systemic adverse reaction,and the
patient was also allergic to Artemisia and Sabina chinensis pollen. Conclusions IDT with 1 ∶ 20 000 w /v
Humulus pollen extract is an accuracy and safe tool for the diagnosis of Humulus pollen allergy.
Key words:Humulus pollen;intradermal test;accuracy;safety
Chin J Allergy Clin Immunol,2013,7(2) :167-173
葎草(Humulus scandens)属蔷薇目桑科葎草属,
为一年或多年生茎蔓草本植物,生长条件要求低,好
生于沟边和路旁荒地,花期为 7 ~ 9 月[1]。除新疆和
青海外,在全国各省区均有分布,是常见杂草之一。
葎草在国外也有分布,如日本、韩国、越南。
葎草花粉症在中国北方地区非常常见。夏秋季
节,中国北方大部分城市葎草花粉在空气中含量仅次
于蒿属花粉,个别地区甚至高于蒿属花粉。尹佳等[2]
曾报告,葎草花粉症占北京地区夏秋季花粉症患者的
58%。赵京等[3]针对 13 ~ 14 岁儿童进行的北京地区
呼吸道变态反应性疾病流行病学调查结果显示,蒿属
花粉敏感者为 5. 7%,葎草花粉敏感者为 4. 2%;约
50%夏秋季花粉症患者有可能在首次发病的 9 年内发
展为季节性过敏性哮喘[4]。
进行葎草花粉变应原特异性免疫治疗(allergen
specific immunotherapy,SIT)需要葎草花粉体内诊断制
剂和治疗制剂。北京协和医院研制的葎草花粉变应原
注射原液(Humulus scandens pollen extract,HuPE)已在
临床安全应用逾 50 年,本研究通过使用 HuPE 1 ∶ 1
000 稀释液做皮内试验分别与变态反应专科医生临床
综合特异性诊断和血清特异性 IgE(specific IgE,sIgE)
诊断进行对比,回顾性评价皮内试验结果与临床综合
特异性诊断及与血清 sIgE 诊断结果的一致性、灵敏
度和特异度,并评价其安全性。
对象和方法
对象
入选标准: (1)受试者年龄为 4 ~ 75 岁(含 4 岁和
75 岁) ,男女不限; (2)2009 年 2 月至 7 月在北京协
和医院变态反应科就诊者; (3)于入选当天已在北京
协和医院变态反应科完成 20 种常规吸入变应原皮内
试验者; (4)于入选当天已在北京协和医院变态反应
科用 Uni-CAP系统完成至少一种吸入变应原血清 sIgE
检测者; (5)已签署知情同意书。
排除标准: (1)仅有吸入变应原皮内试验结果;
(2)仅有变应原血清 sIgE 试验结果; (3)使用非 Uni-
CAP系统检测血清 sIgE; (4)在进行皮肤试验前 3 d
内曾口服短效抗组织胺药物或 3 周内口服长效抗组织
胺药物; (5)有严重过敏反应病史者; (6)有皮肤划
痕征者; (7)做皮内试验时正在或 2 周内曾患皮肤湿
疹、皮肤感染、皮炎或外伤者; (8)试验前 1 d 口服
超过相当于泼尼松 10 mgd 剂量的糖皮质激素者;
(9)试验前 1 d 内在将进行皮肤试验的上臂部使用糖
皮质激素油膏者; (10)正在服用全身糖皮质激素者;
(11)有严重影响全身状态的疾病者; (12)处在变态
反应性疾病急性发作期者,如过敏性哮喘; (13)有
肾上腺素禁忌症者; (14)妊娠期及哺乳期妇女;
(15)研究者认为不适合参加试验的其他情况。
剔除标准: (1)点刺试验中阳性对照为阴性或阴
性对照为阳性结果者; (2)无任何记录者。
观察方法
2009年 2 月 10 日至 7 月 10 日在北京协和医院变
态反应科就诊并已完成 20 种吸入变应原(包括葎草花
粉)皮内试验和至少一种吸入变应原(包括葎草花粉)
血清 sIgE检测的患者至少 1000 例。对其皮内试验和
血清 sIgE结果进行登记,并依据患者的病史和检查
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结果综合分析,同时由登记的变态反应专科医生对患
者做出临床综合特异性诊断(以患者病史、症状、体
征结合血清 sIgE结果综合判断)。登记入组当天详细
询问患者在完成皮内试验之后是否出现不良反应。
以变态反应专科医生临床综合特异性诊断为金标
准,分析 HuPE 1 ∶ 1 000 稀释液皮内试验的特异度、
敏感度、阳性预期值和阴性预期值。以血清 sIgE 诊
断作为相对金标准,分析 HuPE 1∶ 1 000 稀释液皮内
试验的特异度、敏感度、阳性预期值和阴性预期值。
分析 HuPE 1∶ 1 000 稀释液皮内试验不良反应发
生情况,对 HuPE的临床应用做出安全性评价。
皮内试验及阳性标准评定
HuPE和变应原溶媒按 1 ∶ 1 000 新鲜配制成皮试
液,2 ~ 8℃避光保存。HuPE 由新华联协和药业有限
责任公司提供,浓度为 1∶ 20 wv[5]。阴性对照液使用
变应原溶媒,由山西太原制药厂生产。阳性对照液使
用 0. 1 mgml和 0. 01 mgml磷酸组织胺溶液。
皮内试验法和阳性标准评定方法详见参考文献
[6],评定标准分为 -、 +、 ++、 +++、 ++++,共
5 级。
血清 sIgE检测及阳性标准评定
由北 京协和医院变态反 应 科 实 验 室 采 用
Pharmacia Uni-CAP系统的放射变应原吸附试验荧光酶
联免疫法检测完成。
血清 sIgE 阳性标准评定:0 级(< 0. 35 kUAL) ,
1 级(≥0. 35 且 < 0. 7 kUAL) ,2 级(≥0. 7 且 < 3. 5
kUAL) ,3 级(≥3. 5 且 < 17. 5 kUAL) ,4 级(≥17. 5
且 < 50 kUAL) ,5 级(≥50 且 < 100 kUAL) ,6 级
(≥100 kUAL) ,共 7 级。
不良反应分类
局部反应:风团和红晕反应,局部反应和大局部
反应详见参考文献 [7]。全身反应:指注射处以外
的组织和(或)器官出现症状,根据全身反应的严重
程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类[8-9]。
统计学处理
使用 SPSS 17. 0 统计软件分析,对有效性和安全
性结果分别进行描述,对连续变量描述观察值的数
量、均值、标准差、中位数、最小值和最大值,对分
类变量描述其每一种类的例数和百分比。通过四格表
形式给出诊断试验结果,并计算出灵敏度,特异度,
阳性预测值,阴性预测值等评价结果。未作特殊说
明,统计检验均采用双侧检验,检验水准为 0. 05。
结 果
一般情况
共入组 1043 例受试者,其中 16 例因组胺对照阴
性和变应原溶媒对照阳性从有效性评价中剔除。最终
有效性评价 1027 例,安全性评价 1043 例。
1043 例患者男女之比为 469 ∶ 574,年龄均数为
33. 40 年,标准差为 14. 46 年,中位数为 34. 57 年,
最大值为 75. 17 年,最小值为 4. 40 年,有 1例受试者
年龄资料缺失。所有受试者中,87. 34%(9111043)患
过敏性鼻炎,57. 05% (5951043)患过敏性哮喘,
30. 58%(3191043)患过敏性结膜炎,患荨麻疹、过
敏性咳嗽和湿疹的受试者分别为 4. 99%(521043)、
3. 84% (401043)和 1. 73% (181043) ,0. 58% (6
1043)患其他变态反应性疾病。
以变态反应专科医生临床综合特异性诊断作为金
标准的有效性评价
以葎草花粉皮内试验结果≥ “+”为诊断界值,
变态反应专科医生临床综合特异性诊断和葎草花粉皮
内试验均为阳性者 229 例,两者均为阴性者 542 例
(表 1)。此时葎草花粉皮内试验灵敏度的点估值为
0. 880 8(可信区间为 84. 14%,92. 02%) ,特异度的
点估值为 0. 8603(可信区间为 83. 32%,88. 74%) ,
阳性预测值为 0. 7224,阴性预测值为 0. 9459,准确
度的点估值为 0. 8663。
以葎草花粉皮内试验结果≥ “ + +”为诊断界
值,变态反应专科医生临床综合特异性诊断和葎草花
粉皮内试验均为阳性者 161 例,两者均为阴性者 623
例(表 1)。此时葎草花粉皮内试验灵敏度的点估值为
0. 619 2(可信区间为 56. 02%,67. 83%) ,特异度的
点估值为 0. 988 9(可信区间为 98. 07%,99. 71%) ,
阳性预测值为 0. 958 3,阴性预测值为 0. 862 9,准确
度的点估值为 0. 880 9。
受试者工作特征(receiver operating characteristic,
ROC)曲线分析:曲线下面积(area under roc curve,
AUC)为 0. 92(图 1) ,95%可信区间为(0. 896,0. 943)。
以葎草变应原血清 sIgE 诊断作为相对金标准的
有效性评价
以葎草花粉皮内试验结果≥ “+”为诊断界值
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时,葎草花粉皮内试验和血清 sIgE 检测结果均为阳
性者者 219 例,均为阴性者者 58 例(表 2)。葎草花
粉皮内试验灵敏度的点估值为 0. 876 0(可信区间为
表 1 皮内试验结果与临床综合诊断比较
Table 1 Comparison between intradermal skin
test and clinical integrated diagnoses
(n)
临床诊断
IDT结果≥ + IDT结果≥ ++
阴性 阳性 阴性 阳性
阴性 542 88 623 7
阳性 31 229 99 161
IDT:皮内试验
图 1 葎草花粉皮内试验结果 ROC曲线
Fig 1 ROC curve of intradermal skin test with Humulus
pollen extract
ROC:受试者工作特征
83. 51%,91. 69%) ,特异度的点估值为 0. 568 6(可
信区间为 47. 25%,66. 47%) ,阳性预测值为0. 832 7,
阴性预测值为 0. 651 7,准确度的点估值为 0. 786 9。
以葎草花粉皮内试验结果≥ “++”为诊断界值
时,葎草花粉皮内试验和血清 sIgE 检测结果均为阳
性者者 149 例,均为阴性者者 94 例(表 2)。葎草花
粉皮内试验灵敏度的点估值为 0. 5960(可信区间为
53. 52%,65. 68%) ,特异度的点估值为 0. 9216(可信
区间为 86. 94%,97. 37%) ,阳性预测值为 0. 949 0,阴
性预测值为 0. 482 1,准确度的点估值为 0. 690 3。
葎草花粉血清 sIgE与皮内试验结果的量效关系
葎草花粉血清 sIgE 阳性患者中,血清 sIgE 水平
与稀释液阳性反应程度的等级相关系数为 0. 6914 3
(表 3)。在 α = 0. 05 的水准下,认为血清 sIgE水平与
皮试液的阳性反应程度存在正相关(P < 0. 0001)。葎
草花粉血清 sIgE 0 级患者中,葎草花粉皮试“+”36
例,“++”6 例,“+++”和“++++”各 1 例。
表 2 皮内试验结果与血清特异性 IgE结果比较
Table 2 Comparison between intradermal
skin test and serum sIgE results
(n)
特异性 IgE
IDT结果≥ + IDT结果≥ ++
阴性 阳性 阴性 阳性
阴性 58 44 94 8
阳性 31 219 101 149
IDT:皮内试验
表 3 不同级别血清 sIgE阳性患者皮内试验反应程度
Table 3 Intradermal skin test results in serum sIgE positive groups
[n(%) ]
sIgE分级
皮内试验反应
- ± + ++ +++ ++++
合计
1 4(14. 3) 0(0. 0) 17(60. 7) 7(25. 0) 0(0. 0) 0(0. 0) 28
2 11(15. 1) 4(5. 5) 37(50. 7) 18(24. 7) 2(2. 7) 1(1. 4) 73
3 9(15. 3) 1(1. 7) 13(22. 0) 10(16. 9) 15(25. 4) 11(18. 6) 59
4 0(0. 0) 0(0. 0) 3(7. 1) 9(21. 4) 17(40. 5) 13(31. 0) 42
5 0(0. 0) 0(0. 0) 0(0. 0) 11(37. 9) 6(20. 7) 12(41. 4) 29
6 1(5. 3) 1(5. 3) 0(0. 0) 2(10. 5) 9(47. 4) 6(31. 6) 19
合计 25 6 70 57 49 43 250
IDT:皮内试验; ±:程度介于“ -”和“ +”间,表示风团和红晕仅有 1 项为“ +”标准
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葎草花粉变应原皮试液诊断葎草花粉变态反应的临床评价
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安全性分析
在全部 1043 例受试者中,有 28 例在进行皮内试
验后出现与葎草花粉变应原有关的不良反应(葎草花
粉变应原皮内试验结果≥ “+++”)。27 例为局部不
良反应,占总人数的 2. 59%。1. 24%(131043)为注
射部位持续红肿超过 24 h,1. 15%(131043)为注射
部位硬结,0. 19%(21043)为远离皮试部位的瘙痒。
1 例为Ⅰ类全身不良反应,表现为一过性鼻痒、喷嚏
及流涕,该患者葎草花粉皮内试验 “+++”,同时蒿
属花粉、圆柏花粉皮内试验均为“++++”。
讨 论
葎草花粉症在中国北方地区非常常见,尹佳等[4]
观察 1120 例葎草花粉或蒿属花粉敏感的夏秋季花粉
症患者,研究显示 15 ~ 34 岁是夏秋季花粉诱发鼻炎
的高发年龄段,25 ~ 44 岁是诱发哮喘的高发年龄段,
有 48%的过敏性鼻炎患者在 9 年内发展为过敏性哮
喘。夏秋季花粉症患者有可能发展为季节性过敏性哮
喘是一个不能忽视的临床问题。为防止哮喘的发生与
加重,应尽早对葎草花粉诱发的中重度和(或)持续
性鼻炎和哮喘患者开始 SIT[4,10-12],而明确诊断是给
予葎草花粉症患者 SIT的前提。
变应原特异性诊断包括体内和体外试验。体内试
验包括皮肤试验和变应原激发试验,体外试验包括血
清 sIgE检测。严格上讲,只有规范的激发试验才是
变应原诊断的金标准。然而,由于激发试验存在潜在
风险,对医护人员及实验室设备要求较高,无法在临
床上广泛开展。皮肤试验迄今应用已逾百年,是局限
化、缩小版的激发试验,接近真实的变态反应。瑞典
PHARMACIA公司 Uni-CAP变应原检测方法是国际上
公认最权威的体外变应原诊断方法之一。北京协和医
院于 1992 年将该检测方法引入国内以来,已得到广
泛应用。相关文献报道皮肤试验与体外血清 sIgE 检
测有较好的相关性[13-15]。
任何一种诊断试验都需要结合临床信息才能得到
临床诊断,对于变态反应性疾病的病因诊断更是如
此。因此,变应原特异性诊断的金标准应该涵盖临床
病史、症状和体征、变应原体内、外试验等方面,只
有综合以上内容才能得出准确的临床诊断[16]。因此,
本研究将临床病史、症状和体征及体外试验(血清
sIgE检测)联合作为葎草花粉变态反应特异性诊断的
金标准,以 Uni-Cap系统血清 sIgE检测结果为相对金
标准,评价 HuPE 1∶ 1 000 稀释液皮内试验诊断葎草
花粉变态反应的临床应用价值。
皮内试验虽然灵敏度高,但可能出现假阳性[17]。
Norman等[18]使用皮肤滴定试验中点法建立皮内试验
剂量反应曲线,发现诱发 7 mm 风团直径的变应原浓
度与临床症状、血清 sIgE 水平、组织胺释放试验和
激发试验的相关性最好。本研究以变态反应专科医生
临床综合特异性诊断结果作为金标准,以皮内试验结
果≥“+”和≥“++”作为诊断界值时,皮内试验
的灵敏度分别为 88. 1% 和 61. 9%;特异度分别为
86. 0% 和 98. 9%,阳性预测值分别为 72. 2% 和
95. 8%,阴性预测值分别为 94. 6%和 86. 3%,准确
度分别为 86. 6% 和 88. 1%。由此可见,无论采用
“+”还是“++”作为皮内试验阳性结果判定标准,
HuPE 1∶ 1 000 稀释液皮内试验诊断葎草花粉变态反应
准确度均接近 90%。其中,以≥ “+”为阳性判断
标准时敏感度较高,以≥ “++”为阳性判断标准时
特异度较高。AUC 用于综合评价诊断试验的灵敏度
和特异度,通过检验总体 ROC 曲线下面积是否等于
0. 5来评价该诊断试验是否有价值。本试验的 AUC为
0. 92,95%可信区间为(0. 896,0. 943) ,说明 HuPE
1∶ 1 000 稀释液皮内试验诊断葎草花粉变态反应的临
床应用诊断价值较高。
另外,以 Uni-Cap系统血清 sIgE检测结果作为相
对金标准,将葎草花粉皮内试验检查结果与葎草变应
原血清 sIgE 诊断结果进行对比,分别以皮内试验结
果≥“+”和≥ “++”为诊断界值时,灵敏度为
87. 6%和 59. 6%,特异度为 56. 9%和 92. 2%。相对
专科医生临床综合诊断标准,以血清 sIgE 检测作相
对金标准评价葎草花粉皮内试验的特异度较低,44
例血清 sIgE 为 0 级的患者葎草花粉皮试阳性,其中
“+”36 例,“+++”和 “++++”2 例。同样,在
皮内试验阴性的患者中,也有 25 例血清 sIgE阳性。
在葎草花粉血清 sIgE 阳性患者中,血清 sIgE 水
平与葎草花粉变应原皮试液的阳性反应程度的等级相
关系数为 0. 69143,在 α = 0. 05 水准下可以认为血清
sIgE水平与皮试液的阳性反应程度存在正相关,显示
皮内试验结果和血清 sIgE检测值具有很好的相关性。
皮肤试验受皮试液、皮试设备、受试者皮肤反
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应、操作者手法以及合并用药等多方面影响,有可能
出现假阳性和假阴性反应[19]。本研究中,皮内试验
与体外试验结果部分不一致,除了上述原因外,还可
能与国产过敏原制剂与国外进口制剂原料来源差异相
关。北京协和医院变态反应科曾用国产葎草花粉变应
原建立酶联免疫吸附试验,并与 Uni-Cap 系统检测方
法进行比较,结果显示使用国产葎草花粉变应原所建
方法的灵敏度高于 Uni-Cap 系统,使用 Uni-Cap 和酶
联免疫吸附试验检测血清 sIgE的 106 例患者中,7 例
皮内试验和酶联免疫吸附试验检测均阳性而 Uni-Cap
检测阴性;皮内试验和 Uni-Cap 检测均阳性者,无一
例酶联免疫吸附试验结果阴性[20-21]。Uni-Cap 系统所
用抗原为日本葎草(Japanese hop)花粉变应原,推测
中国产葎草(Humulus scandens)花粉变应原和前者在
变应原组份构成上可能不同,Uni-Cap 检测假阴性可
能是由于结合在固相载体上的日本葎草花粉变应原未
包含全部中国产葎草的致敏蛋白。
1043 例受试者中,共有 28 例出现与葎草花粉变
应原有关的不良反应。27 例局部不良反应按出现频
率高低依次为注射部位持续红肿超过 24 h,注射部位
硬结,远离皮试部位的瘙痒。1 例为Ⅰ类全身不良反
应,表现为一过性鼻痒、喷嚏、流涕,该患者葎草花
粉皮内试验“+++”,蒿属花粉、圆柏花粉皮内试验
均为“++++”,同时进行包括上述两种花粉在内的
20 种变应原皮内试验可能是发生全身不良反应的
原因。
综上所述,HuPE 1∶ 1 000 稀释液具有操作简单、
安全、高灵敏度、高特异性的优点,可用于葎草花粉
所致变态反应性疾病的辅助诊断,还可为特异性脱敏
治疗提供可靠的客观依据。
参 考 文 献
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