全 文 ：第 23卷 第 1期
2007年 2月 　　
哈 尔 滨 商 业 大 学 学 报(自然科学版)
Journal ofHarb in University ofComm erce (Natural Sciences Edition)　　
Vo.l 23 No. 1
Feb. 2007
收稿日期:2006 - 10 - 16.
基金项目:黑龙江省自然科学金项目(D200502),黑龙江省教育厅一般项目(11511102).
作者简介:李明泽(1981 -),男 ,硕士研究生 ,研究方向:肿瘤药理学;季宇彬(1956 -),男 ,教授 , 博士生导师 ,研究方向:肿瘤药理学和环境
毒理学.
啤酒花中异葎草酮体外抗肿瘤作用及机制研究
李明泽 ,田　松 ,于　蕾 ,郎　朗 ,邹　翔 ,季宇彬
(哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心 , 哈尔滨 150076)
摘　要:研究啤酒花(Humulus Lupulus L. )中成分异葎草酮( tetrahydro - iso -α- acid)对人胃腺癌细
胞 SGC - 7901和人肝癌细胞 H epG - 2的体外抑制作用 ,并初步揭示其抗肿瘤的作用机制.以 MTT法
进行细胞毒测定;采用流式细胞仪观察异葎草酮对肿瘤细胞凋亡的影响;细胞线粒体跨膜电位
(MMP)测定用罗丹明 123(Rhodam ine l23, Rh123)标记 , 以流式细胞仪检测. 异葎草酮对 SGC - 7901
和 H epG - 2的 IC50分别为 13. 4μg /m L和 11. 58μg /mL. 异葎草酮作用于 SGC - 7901和 HepG - 2细
胞 48 h后 ,肿瘤细胞均有明显凋亡峰出现.异葎草酮可以导致 SGC -7901和 H epG - 2细胞内线粒体
膜电位明显下降 , 并呈剂量依赖关系.结果表明 ,异葎草酮对肿瘤细胞 SGC - 7901及 H epG -2均有较
强抑制作用 , 这一作用是通过诱导肿瘤细胞凋亡实现的. 异葎草酮是通过线粒体路径启动细胞凋亡
的 , 而且诱导线粒体功能异常可能是其引起细胞凋亡发生的主要作用机理.
关键词:异葎草酮;抗肿瘤;细胞凋亡;线粒体膜电位
中图分类号:R285 　　　　　文献标识码:A　　　　　 文章编号:1672 - 0946(2007)01 -0009 - 06
Study on antitumor activities of isohumulone inHumulus Lupulus L.
in vitro and its m echanism
LIM ing-ze, TIAN Song, YU Lei, LANG Lang, ZOU X iang, JIYu-bin
(C en te r o f Reserch and Deve lopment on L ife Science and Environm en ta l Sc iences,
H arbin University of Commerce, H arb in 150076, China)
Abstract:To study the inhibitory effect of isohumulone inHumulus Lupulus L. on SGC -
7901 and HepG - 2, an titumor expe riments in vitro , and revea l its mechanism. MTT assay
w as used to de tec t the cy to tox ic effect of isohumulone on SGC - 7901 and HepG - 2. In flu-
ences o f isohumulone on apop tosis we re observed w ith flow cy tome try(FCM ). These ce lls
unde rwent incubation w ith Rhodam ine 123, fo llowed by flow cy tometry (FCM) fo r them eas-
u remen t o fm itochondria lmembrane potential(MMP). IC50 o f isohumu lone to SGC - 7901 is
13.4 μg /mL and toHepG - 2 is 11. 58μg /mL. This pape r observed the appearance o f apop-
to sis peak after SGC - 7901 andH epG -2 d ispo sed by isohumulone for 48 hours. Isohumu-
lone obv iously reduced m itochondria l transmembrane poten tial (MMP) o f SGC - 7901 and
HepG - 2 in a do se dependencemanner. The results show ed tha t isohumulone had strong in-
h ib ito ry action to bo th SGC - 7901 andH epG -2 by induc ing the apoptosis of tumour ce lls.
Isohumulone induce the apop to sis through m itochondria-dependent pathw ay in SGC - 7901
and HepG - 2 ce lls, and the m itochondrial dysfunction is directly responsible fo r the pro -
apoptotic e ffects o f isohumu lone.
Key words:isohumu lone;anti-tumor;apop tosis;cell cycle;m itochondrial transmembrane po-
tential(MMP)
　　啤酒花 (Humulus Lupu lus L. )又名忽布 (英语
俗名 Hop)、香蛇麻花 、酒花 、野酒花 ,为桑科草属多
年生攀援草木植物. 它是一种较耐寒不耐热的植
物 ,主要分布于我国西北地区 、新疆北部 、东北 、华
东及山东 、廿肃 、陕西等地 [ 1] . 目前 ,我国啤酒花产
量约占全世界的 13%,仅次于美国和德国 ,居世界
第 3位.迄今为止 ,研究人员己相继从啤酒花中获
得了十几类化学物质 ,其中包括树脂类 、挥发油 、黄
酮类 、鞣质 、胆碱 、氨基酸等多种化学成分. 研究表
明 ,啤酒花提取物及其复方制剂具有抗菌 、抗肿瘤 、
抗氧化 、镇静 、雌性激素样等多种生物活性 [ 2 ～ 9] .
啤酒花中含量最多的为树脂类成分 ,树脂可分
为硬树脂及软树脂两大类:硬树脂是指不溶于低沸
点的烷烃化合物;而软树脂是指溶于低沸点的烷烃
化合物.啤酒花中的软树脂类成分主要为 α-酸类
(α- ac ids)及 β -酸类(β - acids)化合物. α-酸类
成分主要包括葎草酮(又名酒花酮 、香蛇麻酯 , hu-
mulone)、异葎草酮 A( isohumulone A)、异葎草酮 B
( isohumulone B)、类葎草酮 (cohumu lone)等. 而 β
-酸类成分主要包括蛇麻酮 ( lupu lone)、类蛇麻酮
(co lupulone)等 [ 10, 11] .
本实验主要研究啤酒花中化合物异葎草酮的
抗肿瘤作用 ,并进一步观察了其对肿瘤细胞凋亡的
诱导作用 ,及对人胃癌细胞 SGC - 7901与人肝癌
细胞 HepG2线粒体跨膜电位的影响 ,以揭示其抗
肿瘤作用机制.异葎草酮的化学结构式见图 1.
图 1　四氢异α-酸( isohumulone)的化学结构式
1　实验材料
1. 1　药品
异葎草酮 ,由哈尔滨商业大学博士后科研工作
站提供.
1. 2　试剂
RPM I- 1640培养基 , G ibco产品;小牛血清 ,
G ibco产品;罗丹明 123(Rhodam ine 123), G ibio公
司;胰酶 , G ib io公司;DMSO(二甲基亚砜 ),北京索
莱宝科技有限公司;ATP酶试剂盒 ,南京建成生物
工程研究所;吖啶橙 (AO),美国 Molecu lar Probe公
司;MTT(甲基噻唑基四唑 ),美国 M olecula r Probe
公司.
1. 3　肿瘤细胞系
人胃癌细胞 SGC - 7901与人肝癌细胞 HepG
- 2由中国医学科学院药物研究所提供.
1. 4　主要仪器设备
超速离心机 OPTIMAXL - 100K ,贝克曼公司;
CO2培养箱 Form3121,美国生命科学集团;酶标仪
EL311,美国 B IO - TEK公司;CO - 150CO2恒温培
养箱 ,日本 O lympus(三洋 )公司;超净工作台 SW -
C J - 2FD ,中国苏州苏净集团;流式细胞仪 FACS-
Calibu r,美国 BD 公司;低温超速离心机 , 美国
Beckman - Coulter公司. 恒温水浴箱 ,厦门医疗电
子仪器厂. 水平高速离心机 ,北京医用离心机厂.
TL - 2000MM - III型振荡器 ,姜堰市天力医疗器械
有限公司.
2　实验方法
2. 1　MTT试验
取对数生长期 SGC - 7901与 HepG - 2细胞 ,
用 10%胎牛血清的 RPM I 1604培养液调整细胞浓
度至 5×104个 /mL,每孔 100μL,加样至 96孔板 ,
37℃下体积分数为 5%CO2 培养箱中培养 24 h
后 ,倾去培养液 ,用异葎草酮及阳性药 4种浓度分
别加入孔内 ,每种浓度加 6个平行孔 ,每孔100 μL,
使药物 终质 量浓度 分别 为 1 000、 100、 10、
1μg /mL,对照组加同量培养液 ,在体积分数为 5%
CO2的 37℃培养箱中培养 72 h后 ,倾去药液及培
养液 ,每孔加入 100μL的 MTT (0.5 mg /mL) .继
续孵育 4 h,去上清 ,每孔加 DMSO(二甲基亚砜 )
200μL, TL - 2000MM - III型振荡器振荡 10 m in,
EL311型酶标仪检测各孔吸光度 (A)值. 依据测得
的吸光度值计算抑制率及 IC50.
抑制率 =(对照组平均吸光度值 -给药组平
均吸光度值 ) /对照组平均吸光度值 ×100%.
10 哈 尔 滨 商 业 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 )　　　　　　　　　　　第 23卷
2. 2　对细胞凋亡的影响
选择对数生长期的 SGC - 7901与 HepG - 2细
胞 ,常规消化后 ,在体积分数为 5%的 CO 2中 37 ℃
培养箱中培养 24 h,随机分为空白对照组 、阳性药
组和给药组 , 使异葎草酮终质量浓度为 10、 50、
100μg /mL,对照组加入等量的培养液 ,阳性药组
为终质量浓度 10 μg /mL的阿霉素. 给药 48 h后各
组分别取样到一次性试管 ,用质量分数为 70%的
乙醇处理后于 4 ℃固定 12 h ,离心 , PBS液洗涤除
尽乙醇离心后悬于 PI染液中室温染色 30 m in,流
式细胞仪测定 (激发波长 488 nm , 发射波长 630
nm) [ 12] .
2. 3　对线粒体膜电位的影响
将 2×105个处于对数生长期的肿瘤细胞接种
于 6孔培养板置于 37℃,体积分数为 5%CO2条件
培养箱中培养 24 h,随机分为空白对照组 、阳性药
组和给药组 ,使异葎草酮终质量浓度为 10、50、100
μg /mL,对照组加入等量的培养液 ,阳性药组为终
质量浓度为 10μg /mL的阿霉素. 24 h后细胞用胰
蛋白酶消化 , PBS洗 2次 ,分别加入质量浓度 5 μg /
mL的 DCFH -DA置于 37 ℃孵育 30 m in,离心后
用 PBS洗 2次 ,再用 300目尼龙网过滤后用流式
细胞仪检测细胞荧光强度.激发波长 488 nm ,发射
波长 525 nm.
3　结果与分析
3. 1　对肿瘤细胞抑制作用
MTT实验的原理是根据活细胞能将溴化四氮
唑蓝 (MTT)还原为蓝紫色的可溶于 DMSO的甲簪
化合物 ,而死细胞则不能.溶于 DMSO的甲簪化合
物在 570 nm处有较强的吸收峰 ,且此吸收值与活
细胞数成较好的线性关系. 实验结果显示 ,异葎草
酮对肿瘤细胞有较强的抑制作用 ,见表 1.
表 1　异葎草酮对肿瘤细胞抑制作用
剂量
/(μg mL - 1)
抑制率 /% IC50 /(μg mL - 1)
SGC - 7901 H epG -2 SGC -7901 H epG - 2
1 1. 03 11. 23
10 61. 71 47. 25
100 93. 71 88. 35 13. 4 10. 58
1 000 93. 49 88. 15
3. 2　对肿瘤细胞凋亡的影响
异葎草酮作用于 SGC - 7901和 HepG -2细胞
48 h后 ,肿瘤细胞均有明显凋亡峰出现 ,说明异葎
草酮酸对 SGC -7901和 HepG - 2的抑制作用与诱
导肿瘤细胞凋亡有关 ,如图 2、3所示.
图 2　不同质量浓度异葎草酮作用于 SGC -7901 48 h后对 DNA含量的影响
11 第 1期　　　　　　　　　　　李明泽 ,等:啤酒花中异葎草酮体外抗肿瘤作用及机制研究
图 3　不同质量浓度异葎草酮作用于 HepG - 2 48 h后对 DNA含量的影响
3. 3　对细胞线粒体膜电位的影响
经不同质量浓度的异葎草酮作用于肿瘤细胞
24 h后 ,用流式细胞仪检测经罗丹明 123染色的细
胞 ,结果表明用异葎草酮处理过的 SGC - 7901、
HepG - 2细胞中强荧光部分细胞所占百分比逐渐
减少 ,而且随着药物质量浓度的升高其比例的减少
更加显著 ,呈一定的剂量依赖关系 ,即是说异葎草
酮可以导致 SGC - 7901和 HepG - 2细胞内线粒体
膜电位(MMP)明显下降 ,如图 4、5和表 2所示.
图 4　异葎草酮于 SGC - 7901线粒体膜电位的影响
12 哈 尔 滨 商 业 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 )　　　　　　　　　　　第 23卷
图 5　异葎草酮对 H epG - 2线粒体膜电位的影响
表 2　异葎草酮对 SGC - 7901和 HepG -2线粒
体膜电位(MMP)的影响
组别 剂量 /(μg mL- 1)
MMP /%
SGC - 7901 H epG - 2
对照组 98. 6±4. 3 96. 3±5. 3
阿霉素 10 50. 6±6. 8 54. 2±6. 5
10 91. 7±5. 0 86. 6±5. 4
异葎草酮 50 71. 8±7. 2 85. 2±5. 2
100 50. 2±5. 1 77. 3±5. 2
4　讨　论
肿瘤 ( tumo r, neoplasm)是一种常见病 、多发
病 ,其中恶性肿瘤是当前严重影响人类健康 、威胁
人类生命的主要疾病之一.最近几十年人类对肿瘤
发病机理的认识有了很大的发展.从过去的单一物
理致癌 、化学致癌 、病毒致癌 、突变致癌学说上升到
多阶段 、多因素综合致癌理论 ,并形成了肿瘤发病
分子谱和肿瘤易感性等概念. 人们已逐渐认识到:
恶性肿瘤是一种由于相关基因发生改变 ,引起细胞
克隆增殖 、凋亡平衡紊乱的基因病. 恶性肿瘤的发
生 、发展与转化涉及癌基因 、抑癌基因 、信号转导通
路 、细胞周期依赖性蛋白 、细胞凋亡相关基因 、细胞
分化相关基因 、肿瘤转移相关基因 、细胞因子及受
体等多种基因 ,是一个多因素的复杂过程.细胞凋
亡在肿瘤发生发展和治疗中具有重要作用 [ 13, 14] .
诱导肿瘤细胞凋亡是许多天然药物杀伤肿瘤的机
理.天然药物诱导肿瘤细胞凋亡 ,己在实验与临床
实践中得到许多证实. 凋亡细胞由于 DNA总量降
低 ,于正常 G 0 /G 1细胞群前出现一 DNA低染细胞
群 ,称为 “A0细胞群 ”或 “亚 G 1细胞群 , Sub -
G 1 ”即凋亡细胞群 ,该现象被认为是细胞发生凋亡
的标志之一.
本研究中 , MTT 法测得异葎草酮对 SGC -
7901和 H epG - 2半数抑制浓度 IC50分别为
13.4 μg /mL和 11.58 μg /mL,说明其对 SGC -7901
和 H epG - 2都有明显的细胞毒性作用. 从流式细
胞仪检测结果可以看出 ,异葎草酮作用于 SGC -
7901和 HepG - 2细胞 48 h后 ,肿瘤细胞有明显凋
亡峰出现 ,说明异葎草酮对 SGC - 7901和 HepG -
2的抑制作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关.
在诸如细胞毒药物诱导细胞凋亡的信号转导
途径中 ,线粒体在促凋亡信号和 Caspase激活之间
起着不可替代的作用.线粒体在细胞凋亡中的作用
还包括:释放 Caspase激活因子如 Cy to - c;丧失电
子转移功能并减少能量的产生;线粒体跨膜电位的
消失以及与 BCL - 2蛋白家族促凋亡和抑制凋亡
功能相关等方面. 甚至有人提出 ,线粒体在细胞凋
亡中起着决定性的作用. 线粒体在细胞凋亡过程中
最重要的一点在于它可释放能够激活 Caspase的
蛋白.在无细胞的体系中 ,自发的 、可以由 Bcl - 2
13 第 1期　　　　　　　　　　　李明泽 ,等:啤酒花中异葎草酮体外抗肿瘤作用及机制研究
抑制的染色质聚集和 DNA片段化依赖于线粒体的
存在 ,进而发现实际上是依赖于 Cy to - c从线粒体
中的释放. 从线粒体释放的 Cy to - c与 Apaf - 1,
Procaspase 9结合在一起形成凋亡体 (Apop to-
some),其结果是 Caspase 9的激活. 除 Cy to - c之
外 ,线粒体还可释放其它介导细胞凋亡的分子:
Procaspase 3和 A IF (Apoptosis - induc ing factor).
A IF在体外可作用于 Procaspase 3,并且其本身可
能就是一个 Caspase[ 15] .
线粒体发生上述改变的机制在于线粒体膜上
一种叫 PTP通道 (Pe rmeab ility transition po re,又叫
M egachenna l)的形成.促凋亡信号会使 Caspases激
活 (某些 Caspase的底物就是位于线粒体膜上的蛋
白 )、胞浆 Ca2 +水平升高 、产生 Ce ram ide. 诸如此类
的改变会直接或间接地引发 PTP通道. PTP通道是
由线粒体一些内膜外膜蛋白组成的 ,定位于内外膜
接触点.这个通道的开放会由于线粒体基质内的高
渗透压 ,使线粒体内外 H +梯度消失 ,呼吸链脱偶
连 ,能量产生中断;还会由于水和溶质的进入使基
质肿胀并导致外膜破裂 ,释放出包括 Cyto - c在内
的各种活性蛋白 [ 16] .
线粒体通过氧化磷酸化作用 ,进行能量转换 ,
提供细胞进行各种生命活动所需要的能量.正常线
粒体膜电位的形成与保持是氧化磷酸化中的必要
过程 ,线粒体膜电位可以调控线粒体内膜对各种物
质的选择性和通透性 ,从而维持线粒体的正常结构
和功能.线粒体膜电位 (M itochondrialmembrane po-
tentia l,MMP),是由于线粒体内膜两侧质子及其他
离子不对称分布造成的 ,它反映了线粒体内膜的结
构情况 ,为保持线粒体功能所必需. 一些阳离子亲
脂荧光素 ,如 Rhodam in 123, D ioC6(3), JC 21等能
扩散到线粒体基质中 ,其扩散量能反映线粒体膜电
位的变化.用细胞荧光仪测定这此染料的扩散量 ,
可得出一个细胞或线粒体膜电位的变化. 在凋亡过
程中 ,这些染料的扩散量减少 ,说明线粒体膜电位
降低. 体外细胞培养过程中 ,具有低线粒体膜电位
的细胞 ,即使消除调亡诱导因素 ,细胞也会发生凋
亡 ,说明低线粒体膜电位是细胞凋亡不可逆转的标
志.而线粒体膜电位完全丧失只有在将要凋亡的细
胞中出现 ,所以线粒体膜电位的正常与否可作为凋
亡的特征性标志 [ 17] .
实验中采用一种能选择性为线粒体所吸收的
荧光染料 Rh123做指示剂 ,用流式细胞仪检测到
随着异葎草酮作用浓度的增高和作用时间的增长 ,
强荧光细胞的百分比逐渐下降 ,表明 MMP发生了
持久性下降的现象 , MMP的下降会严重影响线粒
体的功能 ,破坏线粒体膜的完整性 ,这种变化反映
了与之相关的渗透转移孔 (PTP)的开放情况 ,这将
导致 caspases激活因子释放到胞质中导致细胞凋
亡的发生.
5　结　论
1)异葎草酮有明显的体外抗肿瘤作用 ,而且
这种作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关;
2)在凋亡早期 ,异葎草酮可能改变了线粒体
渗透转运孔 (PTP),导致线粒体膜电位 (MMP)下
降 ,启动线粒体调控的凋亡通路 ,诱导 SGC - 7901
和 H epG -2细胞凋亡.
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(下转 79页 )
14 哈 尔 滨 商 业 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 )　　　　　　　　　　　第 23卷
通过 MATLAB迭代 [ 11] 寻取最大值可以得到
Rxm 为 1 033m ,在 τ=5 360 s处取得 ,此时 xm 为
3 001 m.
4　结 　语
综上所述 ,在河流污染物迁移转化基本方程基
础上 ,通过合理的假设和适当的简化 ,推导出适合
于点源瞬时排放到较大河流 ,且考虑岸边反射的二
维河流水质模型.并根据危害鉴别 、危害区划定 、危
害时间确定等各项要求 ,分别推导出了适用的模型
公式. 该预测模型 ,可以预测各段面的实时质量浓
度 ,分析污染水团的轨迹变化 ,以便为政府及有关
主管部门制定与实施应急预案提供科学依据.
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