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岩黄连抗肿瘤及其他药理作用的研究进展



全 文 :[19] 王永霞,裴华,刘珊,等. MTA1 基因表达在口腔鳞癌发生、发展
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收稿日期:2013-06-216 修回日期:2013-11-21 编辑:申雪梅
岩黄连抗肿瘤及其他药理作用的研究进展
安 然△(综述),王绩英※(审校)
(桂林医学院附属医院呼吸内科,广西 桂林 541001)
中图分类号:R285;R730. 52 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2014)11-1984-03
doi:10. 3969 / j. issn. 1006-2084. 2014. 11. 027
摘要:药用植物岩黄连具有抗肿瘤、抗肝炎病毒、止痛镇静、提高免疫功能等作用,民间用于治疗火
眼、翳子、痔疮出血及红痢等症,目前临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、高胆红素血症、肝癌及
其他肿瘤的辅助治疗,并取得较好的疗效,值得临床推广应用。临床上使用岩黄连注射剂时应预防发
生过敏反应及其他不良反应。岩黄连的药理作用有待进一步研究,以便更广泛、安全地应用于临床。
关键词:岩黄连;抗肿瘤;药理作用;临床应用
Research Progress of the Antitumor Effects and other Pharmacological Effects of Corydalis Saxicola
Bunting AN Ran,WANG Ji-ying. (Respiratory Medicine Department,the Affiliated Hospital of Guilin
Medical College,Guilin 541001,China)
Abstract:Medicinal plant Corydalis saxicola Bunting has effects of anti-tumor,anti-virus,analgesic
sedation,improving immune function,etc. At present Corydalis saxicola Bunting is mainly used for treatment
of eyes of fire,eye shade,bleeding hemorrhoids and red dysentery among the people,and for the adjuvant
treatment of acute and chronic hepatitis,cirrhosis,hyperbilirubinemia,liver cancer and other cancers in
clinical,with good effects achieved,and is worthy of clinical promotion. Allergic reactions and other adverse
reactions should be prevented when giving Corydalis saxicola Bunting injections in clinical. For wider and
safer application in clinical,the pharmacological effects of Corydalis saxicola Bunting needs further study.
Key words:Corydalis saxicola Bunting;Antitumor;Pharmacological effects;Clinical application
肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病,其中肺癌是目前
全世界所有癌症死因中位列第一的重大疾病,约占全部恶性
肿瘤的 19%。在男性肿瘤死因中已居首位,在女性中仅次于
乳腺癌居第二位[1]。人们往往谈癌色变,究其原因,一方面
是癌症患者的高病死率,另一方面是患者在癌症的发生、发展
以及治疗过程中要承受巨大的痛苦,这种痛苦不仅仅来自于癌
症本身对患者的侵害,还有当前的治疗手段给患者带来的损
害,因此广大医务工作者、研究人员都在积极寻找新的安全、高
效、低毒的治疗手段。中药在抗肿瘤方面的独特作用渐渐引起
大家的关注,本文就岩黄连的药理作用、临床应用及前景作简
要概述。
1 植物资源及化学成分
岩黄连(corydalis saxicola bunting)又名石生黄堇,属罂粟
目罂粟科,多年生草本植物,高 15~ 40 cm,生于山地林缘岩石
隙缝中,生长条件要求较为苛刻,分布于我国甘肃、湖北、广
西、四川、贵州、云南等地,现已人工进行繁育培植[2-3]。岩黄
连性凉,味苦,具有清热解毒、利
湿、止痛止血之功效,民间常用来
治疗急性黄疸型肝炎、肝硬化、肝
癌、疮疖肿毒、急性肠胃炎、口舌
糜烂、火眼、目翳、痔疮出血等疾
病[2,4]。岩黄连全草含小檗碱,
消旋卡维丁碱,脱氢卡维丁碱,消
旋岩黄连碱,左旋-13β-羟基金罂
粟碱,右旋四氢掌叶防己碱,左旋
四氢非洲防己碱,原阿片碱,斯氏
紫堇碱,白屈菜红碱等生物
碱[2]。王奇志等[5]采用反复硅
胶柱层析和重结晶等方法分离岩
黄连提取液并得到 14 种化合物,其中齐墩果酸、刺檗碱、胡萝
卜苷、别隐品碱、β-谷甾醇、白桦脂醇、环桉烯醇、白桦脂酸、
β-香树脂醇乙酸脂、巴马汀等 10 种成分为首次从岩黄连中分
离得到。胡芳等[6]采用高效液相色谱法测定岩黄连总碱中
的脱氢卡维丁、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱含量,发现除 3 个主
要有效成分外,还有 2 个未知成分,经初步鉴定为生物碱类似
成分。夏稷子[7]参照黄连采用薄层色谱法试验,从色谱图中
得出结论,岩黄连不含盐酸小檗碱,但含有巴马汀,表小檗碱。
2 岩黄连对肿瘤细胞的作用
2. 1 岩黄连对肝癌的作用 赵一等[8]通过对小鼠肉瘤 180
(mice sarcoma 180,S180)、艾氏腹水癌(Ehrlich ascites carcinoma,
EAC)、腹水型肝癌(hepatoma ascites carcinoma,HAC)及大鼠肉
瘤 256(Walker-256,W256)细胞进行半体内法抗肿瘤实验发
现,岩黄连碱在 1 ∶ 300 浓度下,对上述细胞均有显著抑制效
果,对 S180、W256抑制率分别达 99. 4%、100%,对 S180、EAC、
HAC腹水型生命延长率分别达 389. 0%、216. 9%、133. 6%,在
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瘤细胞液内,岩黄连浓度越高抗肿瘤作用越好,在同一岩黄连
碱浓度下(1∶ 300),与瘤细胞培养接触时间越长抗肿瘤效果
越好,经过 pH、渗透压、不同批号、剂量与培养接触时间的实
验分析,证实这种抗肿瘤作用并不是由于环境的作用所致。
体内法实验不易达到半体内法试验直接抑制或杀灭瘤细胞的
剂量水平,抗肿瘤作用较差。在体外抗肿瘤实验中,用瘤细胞
呼吸法检测 S180、HAC、EAC抗肿瘤效果,结果显示岩黄连总
碱浓度 1∶ 300 抑制瘤细胞耗氧效力比 5-氟尿嘧啶 1∶ 20 强,
且岩黄连总碱对瘤细胞的敏感性 S180 > EAC > HAC。陆桂
祥[9]通过对 S180、EAC、HAC三种瘤细胞呼吸耗氧量的观察,
发现岩黄连对上述三种瘤细胞均有不同程度的抑制作用,并
通过对比得出结论,S180 对岩黄连作用最敏感,HAC稍差,并
且这种抑制作用并非制剂本身 pH 所致,而与其所含有效成
分有关。谢沛珊等[10]用不同批号的岩黄连针剂对 S180 和
EAC进行了筛选实验研究,实验结果表明,岩黄连对小鼠
S180、EAC均有一定的抑制作用,对 S180 抑瘤率可达 30. 5%
以上。另外,使用两个不同批号的岩黄连加增噬力酸,抑瘤率
均提高,说明增噬力酸与岩黄连联合使用有增强抑瘤作用。
王阳[11]、袁卫平等[12]用岩黄连配合介入疗法治疗肝癌患者
肝损伤取得不错疗效,各项肝功能指标明显好转,表明岩黄连
对介入治疗所致的肝损害具有修复作用,尤其伴有胆红素升
高的患者应用岩黄连注射液优于常规保肝治疗,并且岩黄连
有明显的消炎利胆作用,可使患者食欲增加,术后低热症状改
善,血清总胆红素迅速下降。熊良庚等[13]用奥曲肤联合岩黄
连注射液治疗晚期肝癌 30 d,结果显示,临床症状好转,食欲
改善及上消化道出血控制率均有明显提高,机体细胞免疫功
能也有明显提高,CD3
+,CD4
+细胞值升高,CD8
+细胞减少,
CD4
+ /CD8
+明显升高。
2. 2 岩黄连对舌部鳞癌的作用 李晋芳等[14]通过噻唑蓝比
色法检测不同浓度岩黄连和空白对照组人舌鳞状细胞癌
Tca8113 细胞增殖的情况,同时用聚合酶链反应为基础的端
粒重复序列扩增酶联免疫吸附测定法检测 Tca8113 细胞端粒
酶活性的改变,结果显示,岩黄连总碱能够显著抑制 Tca8113
舌癌细胞的增殖以及端粒酶的活性,并且呈时间和浓度依赖
性。推测岩黄连总碱通过抑制端粒酶活性表达,导致癌细胞
失去无限增殖能力,从而阻断舌癌的发生、发展。雷珺等[15]
在李晋芳等[14]的基础上做了继续研究,用 western blotting 法
半定量检测人端粒酶反转录酶(human telomerase reverse tran-
scriptase,hTERT)的表达,发现岩黄连有明显的抑制 Tca8113
细胞 hTERT的作用,western blotting 条带灰度值表明,岩黄连
总碱对 Tca8113细胞端粒酶 hTERT表达的抑制随浓度和时间
的增加而增加,由于 hTERT 可直接参与肿瘤细胞的生长和增
殖的表达,因此 hTERT的表达水平可以间接反映端粒酶活性,
由此推测岩黄连抗肿瘤机制可能是通过抑制 hTERT 蛋白表
达,降低端粒酶活性,进而抑制肿瘤细胞的增殖,阻止肿瘤生
长。朱颐等[16]用聚合酶链反应法和 Western blot 法检测经岩
黄连总碱作用后的 Tca8113细胞中 Bcl-2核酸水平以及蛋白水
平的变化来检测岩黄连对 Tca8113细胞凋亡和 Bcl-2 表达活性
的影响,结果显示,岩黄连总碱能促进 Tca8113 细胞凋亡,并在
核酸水平和蛋白水平抑制 Bcl-2 的表达活性,且随作用时间的
延长和药物浓度的增高,抑制作用增强,推测岩黄连促进
Tca8113凋亡,抑制 Tca8113 增殖的作用机制可能是通过抑制
Bcl-2的表达活性,直接促进 Tca8113 细胞的凋亡,并间接抑制
核因子 κB的活化,进而抑制舌鳞癌细胞的增殖。尹俊凯等[17]
用噻唑蓝比色法检测不同浓度的岩黄连总碱分别处理体外培
养的 Tca8113 细胞 24,48 和 72 h 后的细胞增殖抑制情况,
Hochest33258染色及 DNA ladder检测细胞凋亡,并用脱氧核苷
酸转移酶介导的脱氧三磷酸尿苷缺口末端标记法原位检测细
胞凋亡及细胞凋亡率,结果显示,岩黄连总碱对 Tca8113 细胞
增殖具有明显抑制作用,且呈现出一定的时间和浓度依赖性;
Hochest33258检测发现岩黄连总碱作用 48 h后可见凋亡细胞;
DNA ladder检测可见凋亡特有的 180~ 200 bp 整数倍 DNA 条
带;缺口末端标记法结果显示岩黄连总碱处理组细胞凋亡率呈
时间和浓度依赖性,据此得出结论,岩黄连总碱能明显抑制人
舌鳞癌 Tca8113细胞增殖和诱导细胞凋亡。
2. 3 岩黄连对宫颈癌的作用 杨启洪[18]曾用岩黄连配合其
他中草药治疗宫颈癌患者,治疗数月后患者宫颈癌各种症状
消失而健康如常,回访 4 年多无复发现象。
3 其他药理作用
3. 1 免疫调节作用 柯珉珉等[19]在 1982 年就曾报道岩黄
连总碱在小鼠试验中有显著增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能
的作用。童鲲等[20]研究岩黄连总碱对小鼠免疫功能的调节
作用,发现岩黄连总碱腹腔注射可显著增加溶血空斑实验中
小鼠细胞的溶血空斑数、增强小鼠的迟发型超敏反应,岩黄连
总碱在体外能增强同种异型小鼠脾细胞的混合培养反应和增
强丝裂原对脾细胞的刺激作用,提高小鼠的免疫功能,是很好
的免疫增强剂。毕明刚等[21]研究发现岩黄连总碱提取物可
增强脾脏淋巴细胞增殖反应,并增强 T 细胞丝裂原伴刀豆球
蛋白 A诱导的脾 T淋巴细胞增殖反应,提示岩黄连可促进 T
细胞增殖。
3. 2 抗炎抑菌作用 岩黄连生物碱有效成分之一,脱氢卡维
丁碱对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、白喉杆菌有抑制
作用,对耐青霉素的白色和金黄色葡萄球菌也有抑制作
用[19]。李丽[22]研究发现,岩黄连注射液能显著抑制炎症早
期的毛细血管通透性增加、渗出及水肿,对炎症晚期的纤维结
缔组织增生也有一定的抑制作用;邓雯等[23]发现岩黄连总碱
可以通过清除自由基来减少对肝细胞的损伤作用,减轻肝脏
炎症反应,起到保肝的作用。
3. 3 中枢抑制作用 黄燮南等[24]通过研究发现,岩黄连总
碱皮下注射 0. 05 g /kg具有抑制小鼠“扭体反应”的倾向,皮
下注射 0. 1 g /kg抑制作用十分明显。在大鼠“甩尾法”实验
中,岩黄连总碱 0. 1 g /kg 也能提高大鼠对热刺激的“痛阈”。
吴春福等[25]研究发现,岩黄连总碱对黑质-纹状体多巴胺能神
经通路中多巴胺的更新率有一定抑制作用,能对抗苯丙胺诱发
的动物活动增多,提示可能抑制中枢多巴胺能神经系统,其中
枢抑制的作用机制与氟哌啶醇不同,不是单纯通过对纹状体突
触后多巴胺受体阻断而起作用。
3. 4 抗病毒作用 岩黄连生物碱主要有效成分脱氢卡维汀
对 RNA病毒(甲型肝炎病毒)和 DNA 病毒(乙型肝炎病毒)
有一定抑制作用,对丙型肝炎病毒也有一定的抑制作用[26]。
王健等[27]通过对比用药前后鸭血清中乙型肝炎病毒 DNA,
丙氨酸转氨酶,天冬氨酸氨转氨酶及鸭肝组织苏木精-伊红染
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色的变化情况,得出结论,岩黄连提取物在体内有明显的抗乙
型肝炎病毒作用,且作用大小与药物剂量相关。任仲轩[28]通
过临床试验研究发现岩黄连注射液可以有效地改善急慢性病
毒性肝炎患者的临床症状,使这些患者血清总胆红素、1 min
胆红素、丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶在较短的时间内下降
在一定程度上改善蛋白代谢,有较好的护肝作用。
4 不良反应
岩黄连注射液可能引起特异体质的过敏反应,临床表现
为用药后周身瘙痒、心慌、寒战、高热[29]。临床上也有报道少
部分慢性肝炎和肝硬化患者用药后出现黄疸加深,丙氨酸转
氨酶,天冬氨酸转氨酶持续不降[28]。
5 民间及临床应用
5. 1 民间应用 民间治疗火眼、翳子用岩黄连 3 g,龙胆草
3 g,上梅片 1. 5 g。共研末,装瓷杯内蒸透后,用灯草蘸药点入
眼内。治疗痔疮出血及红痢用岩黄连 15 g,蒸酒 60 g服[2]。
5. 2 治疗肝炎、肝硬化、高胆红素血症 张薇薇等[30]通过用
岩黄连联合替比夫定治疗 40 例慢性乙型重型肝炎,治疗 6 周
临床总有效率达 72. 5%(29 /40),得出结论,替比夫定联合岩
黄连治疗对慢性重型肝炎血清总胆红素降低、凝血酶原活动
度值升高、HBV DNA 定量下降有较好疗效。尹华[26]通过临
床试验研究发现岩黄连和丹参注射液合用可以有效改善肝功
能、减轻和抑制肝纤维化,并证实其能促进肝细胞再生。王丹
等[31]应用生脉注射液和岩黄连注射液联合治疗肝硬化,在缓
解症状、保肝、利胆等方面均取得了良好的疗效。张薇薇
等[32]通过用岩黄连联合还原型谷胱甘肽治疗 110 例高胆红
素血症患者,对比天冬氨酸钾镁治疗另外 110 例高胆红素血
症患者,观察症状、体征和肝功能检测,得出结论,岩黄连联合
还原型谷胱甘肽治疗高胆红素血症有较好的临床疗效,值得
临床推广应用。
5. 3 治疗肝癌及其他癌症 王阳[11]和袁卫平等[12]应用岩
黄连注射液配合介入疗法治疗肝癌患者,对比治疗前发现用
药后肝功能明显改善,表明岩黄连注射液能有效对抗及修复
介入治疗导致的肝功能损害,同时由于岩黄连注射液有明显
的消炎利胆作用,可使患者食欲增加,术后低热症状改善,血
清总胆红素迅速下降。杨启洪[18]用岩黄连配合其他中草药
治疗宫颈癌患者,四年多随访无复发。
6 展 望
岩黄连具有多种药理作用,但岩黄连及其制剂在临床应
用上目前还主要局限于肝脏疾病的治疗及辅助治疗,其他应
用正处于实验研究阶段目前尚未应用于临床或未见报道。随
着近年来引种栽培成功[3],岩黄连大量人工繁殖,为临床应用
提供了足够的药源,以及实验研究的进一步加深,中药岩黄连
在临床其他肿瘤以及疾病的治疗上也会有新的发现,岩黄连及
其制剂也将会有更加广泛、安全的应用。岩黄连制剂也将成为
临床治疗肿瘤等疾病的新思路。
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