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茯苓皮总三萜滴丸制备工艺的优化
吴雪旖1， 闫雪生2* ， 赵许杰3， 孙丹丹2， 徐新刚2
(1． 山东中医药大学，山东 济南 250355;2． 山东省中医药研究院，山东 济南 250014;3． 青岛市中心医
院，山东 青岛 266042)
收稿日期:2015-03-02
作者简介:吴雪旖 (1992—) ，女，硕士生，研究方向为中药新制剂与中药质量控制。Tel:13793164073，E-mail:313785932@ qq． com
* 通信作者:闫雪生 (1962—) ，男，研究员，研究方向为中药制剂及中药新药开发。Tel:(0531)82948006，E-mail:tcmyxs@ 126． com
摘要:目的 优化茯苓皮总三萜滴丸的制备工艺。方法 以丸型评价和 45 min溶出百分率的总评“归一值”(OD值)
为因变量，含药量和 PEG4000 在基质中的比例为自变量，通过星点设计-效应面法优选滴丸的制备工艺。结果 最优
工艺为 30%茯苓皮总三萜，28% PEG4000，42% PEG6000，7%助溶剂吐温 － 80，熔融温度 85 ℃，滴距 5 cm，冷凝剂
温度 4 ～ 60 ℃，冷凝剂二甲基硅油，冷却柱高度 65 cm，25 粒 /min速率进行滴制。结论 该工艺简便可行，具有良好
的重复性。
关键词:茯苓皮总三萜;滴丸;制备工艺;星点设计-效应面法
中图分类号:Ｒ944 文献标志码:B 文章编号:1001-1528(2016)04-0934-04
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2016. 04. 049
茯苓皮为多孔菌科真菌茯苓 Poria cocos (Schw．)Wolf
菌核的干燥外皮，味甘、淡，平，归肺、脾、肾经［1］。茯
苓皮总三萜为茯苓皮中主要的化学成分［2］，具有保肝［3］、
调节免疫力［4］等作用，但是其单一制剂［5］尚未有研究。滴
丸为近几年中药制剂的新剂型，可提高水难溶性成分得生
物利用度［6］，本实验通过星点设计-效应面法优选茯苓皮总
三萜滴丸的制备工艺。
1 仪器与试药
BP211D赛多利斯电子天平 (德国赛多利斯公司) ;
HH-4 数显电子恒温水浴锅 (江苏金坛市晶玻实验仪器
厂) ;UV-2550 紫外分光光度计 (日本岛津公司) ;Waters
高效液相色谱仪，包括 Waters 600 泵、996 二极管阵列检
测器、Empower色谱工作站 (美国 Waters 公司) ;2ＲS-8G
智能溶出试验仪 (天津大学无线电厂) ;LC-350A超声波中
药处理机 (济宁市中区鲁超仪器厂) ;SY-3D片剂测试四用
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中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
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仪 (上海黄海药监厂)等。
茯苓皮总三萜 (山东省中药新制剂工程技术研究中
心，纯度 77%) ;熊果酸 (批号 110742-200518，中国食品
药品检定研究院，供含有量测定用) ;PEG4000 (批号
20110816，天津市科密欧化学试剂有限公司) ;PEG6000
(批号 20120927，天津市大茂化学试剂厂) ;吐温 － 80 (批
号 20111123，天津市广成化学试剂有限公司) ;龙大压榨
一级花生油 (标准号 GB1534) ;二甲基硅油 (批号
20130511，天津市大茂化学试剂厂)。
2 方法与结果
2. 1 处方筛选预实验
2. 1. 1 紫外分光光度法测定茯苓皮总三萜的纯度
2. 1. 1. 1 对照品溶液的制备 精密称取熊果酸对照品
2. 5 mg，置于 25 mL 量瓶中，无水乙醇溶解定容，摇匀，
制得质量浓度为 0. 1 mg /mL的熊果酸对照品溶液，即得。
2. 1. 1. 2 对照品溶液的制备 分别精密量取 0. 2、0. 4、
1. 2、1. 6、2. 0、2. 4 mL熊果酸对照品溶液，置于 15 mL试
管中，无水乙醇为空白试剂，水浴蒸干，加入 2 mL高氯酸
及 0. 4 mL 5%香草醛-冰醋酸溶液，60 ℃恒温水浴 10 min，
取出后立即用冷水冷却至室温，再加入 10 mL 冰醋酸，摇
匀，于 551 nm波长处测定吸光度值 (A)［7-8］。以吸光度值
为纵坐标 (Y) ，质量浓度为横坐标 (X)绘制标准曲线，
得回归方程 Y = 0. 042 54X － 0. 047 79，r = 0. 998 9，表明茯
苓皮总三萜在 1. 613 ～ 19. 356 mg /L范围内线性关系良好。
2. 1. 1. 3 精密度试验 按“2. 1. 1. 2”项下方法制备对照
品溶液，连续测定 6 次，ＲSD 为 0. 93%，说明仪器精密度
良好。
2. 1. 1. 4 稳定性试验 按“2. 1. 1. 2”项下方法制备对照
品溶液，并稀释至符合要求，分别于 0，2，6，12 h 测定
吸光度，ＲSD 为 2. 20%，表明溶液在 12 h内稳定性良好。
2. 1. 1. 5 回收率试验 按“2. 1. 1. 2”项下方法制备对照
品溶液，测得平均加样回收率为 101. 70%，ＲSD为 2. 23%。
2. 1. 2 茯苓皮总三萜滴丸的制备方法 采用熔融法［9］，将
茯苓皮总三萜加入到熔融的基质中，搅拌均匀，滴入至装
有冷凝剂的冷凝管中，即得。
2. 1. 3 冷凝剂的选择 选择二甲基硅油、植物油及两者混
合物作为冷凝剂，进行比较考察。按药基比为 1 ∶ 4 的比
例，分别称取茯苓皮总三萜和基质 PEG4000 适量，于80 ℃
水浴上至基质完全融化，加入茯苓皮总三萜，边加边搅拌，
直至茯苓皮总三萜与基质完全融合均匀。滴距为 5 cm，冷
凝剂温度为 4 ～ 60 ℃，冷却柱高度为 65 cm，以 25 粒 /min
的速率进行滴制。在不同冷凝剂中，考察沉降时间、外观
(圆整度，光洁度，气泡)、气味等，结果见表 1。根据以
上结果，选择二甲基硅油作为冷凝剂。
2. 1. 4 基质的选择 在药基比为 1 ∶ 4 的基础上，以 PEG
4000 ∶ PEG 6000 的比例为指标，设计出不同比例的复合基
质处方。80 ℃水浴熔融，滴距为 5 cm，冷凝剂温度为 4 ～
60 ℃，冷凝剂为二甲基硅油，冷却柱高度为 65 cm，以
表 1 茯苓皮总三萜滴丸冷凝剂的选择结果
食用油∶ 二甲基硅油
考察指标
沉降速率 圆整度 外观 黏连度 气味
1 ∶ 0 快 扁形 硬度好，有气泡 易黏结 无异味
2 ∶ 1 快 扁形 硬度好，有气泡 黏结 无异味
1 ∶ 2 较快 扁圆形 硬度好，少气泡 少黏结 无异味
0 ∶ 1 适中 圆形 硬度好，少气泡 无 无异味
25 粒 /min的速率进行滴制。以崩解时限、硬度、圆整度、
拖尾、丸重差异及黏连情况 6 个指标加以判断，其中崩解
时限、丸重差异由低到高，硬度由软至硬，分为 1 ～ 5 级，
用手按测定;圆整度由不圆至圆，分为 1 ～ 5 级，由目测比
较加以判断;拖尾情况由差到好，分为 1 ～ 5 级，以拖尾长
度归类比较;黏连由黏连到不黏连程度，分为 1 ～ 5 级，以
黏连程度进行比较［10］。结果，筛选出的效应面基质比例范
围为 PEG 4000 ∶ PEG 6000 = 2 ∶ 1 ～ 1 ∶ 2。
2. 1. 5 熔融温度的考察 以药基比为 1 ∶ 4，PEG4000 ∶
PEG6000 为 1 ∶ 2，熔融温度分别为 60、70、80、85、
90 ℃，滴距为 5 cm，冷凝剂温度为 4 ～ 60 ℃，冷凝剂为二
甲基硅油，冷却柱高度为 65 cm，以 25 粒 /min 速率进行滴
制。最终，选择熔融温度为 85 ℃。
2. 1. 6 滴距的选择 以药基比为 1 ∶ 4，PEG4000 ∶ PEG6000
为 1 ∶ 2，熔融温度分别为 85 ℃，滴距分别为 3、4、5、
6 cm，冷凝剂温度为 4 ～ 60 ℃，冷凝剂为二甲基硅油，冷
却柱高度为 65 cm，以 25 粒 /min速率进行滴制。最终，选
择滴距为 4 ～ 5 cm。
2. 1. 7 药基比比例的考察 以茯苓皮总三萜 ∶ 基质值为指
标，设计出不同比例的处方，PEG4000 ∶ PEG6000 为 1 ∶ 2，
熔融温度为 85 ℃，滴距为 5 cm，冷凝剂温度为 4 ～ 60 ℃，
冷凝剂为二甲基硅油，冷却柱高度为 65 cm，以 25 粒 /min
速率进行滴制。然后，以崩解时限、圆整度、丸重差异及
滴丸气泡 4 个指标加以判断，筛选出效应面含药量为
20% ～40%。
2. 1. 8 助溶剂吐温 － 80 的比例的选择 以含药量为 30%，
PEG4000 为 28%，PEG6000 为 42%，助溶剂吐温 － 80 分别
为 1%、3%、5%、7%、10%，熔融温度为 85 ℃，滴距为
5 cm，冷凝剂温度为 4 ～ 60 ℃，冷凝剂为二甲基硅油，冷
却柱高度为 65 cm，以 25 粒 /min速率进行滴制。本着减少
助溶剂含有量的原则，最终选择助溶剂吐温 － 80 的含有量
为 7%。
2. 2 溶出度测定方法 按照《中国药典》2010 年版 (二
部)［11］附录ⅩC溶出度测定法中的桨法 (大杯法)进行测
定，溶出介质为 2%十二烷基硫酸钠，转速 100 r /min，温
度 37 ℃。取适量滴丸投入溶出杯内，于设定时间点取样
10 mL，0. 8 μm微孔滤膜过滤，取续滤液 2. 5 mL，甲醇定
容于 5 mL 量瓶中，即得样品溶液。同时，补充等量新鲜
介质。
2. 3 星点设计-效应面法
2. 3. 1 试验设计与结果 通过前期预实验，确定了制备方
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Vol． 38 No． 4
法流程、冷凝剂类型、熔融温度、滴距、基质比例范围及
药物比例范围，在此基础上，以丸型 (滴丸的硬度由软至
硬，分为 1 ～ 5 级，用手按测定;圆整度由不圆至圆，分为
1 ～ 5 级，由目测比较加以判断;拖尾情况由差到好，分为
1 ～ 5 级，以拖尾长度归类比较;黏连由黏连到不黏连，分
为 1 ～ 5 级，以黏连程度进行比较)、45 min 溶出度为考察
指标，再根据中心组合设计原理及单因素考察结果，以含
药比例 (X1)、PEG4000 在基质中比例 (X2)为自变量，
丸型、溶出度为响应值，设计二因素三水平共 13 个试验点
的响应面分析［12］。
以含药以及 PEG4000 在基质中的比例为自变量，丸型
评价和 45 min溶出百分率的总评“归一值” (OD 值)为
因变量，采用 Design-Expert Software 8. 0. 5 软件进行多元线
性回归。因素水平见表 2，试验设计与结果见表 3。
表 2 因素水平
变量
水平
－ 1. 414 － 1 0 1 1. 414
含药比例 /% 20 22. 93 30 37. 07 40
PEG4000 在基质中比例 /% 20 25. 86 40 54. 14 60
表 3 试验设计与结果
序号 药基比 基质的配比 丸型 溶出度 总评“归一值”
1 － 1 － 1 15 74. 87 1
2 1 － 1 6 42. 43 0. 151 9
3 － 1 1 14 70. 77 0. 900 8
4 1 1 6 59. 50 0. 377 5
5 － 1. 41 0 15 59. 40 0. 753 1
6 1. 41 0 3 39. 13 0
7 0 － 1. 41 11 65. 45 0. 700 6
8 0 1. 41 15 73. 85 0. 985 6
9 0 0 12 67. 03 0. 765 1
10 0 0 11 57. 48 0. 585 0
11 0 0 12 71. 70 0. 826 7
12 0 0 11 71. 20 0. 773 4
13 0 0 13 72. 40 0. 880 7
2. 3. 2 模型拟合及数据分析 采用 Design-Expert8. 0. 5 统
计软件中的多元线性回归及非线性估计进行分析，分别以
含药比例 (X1)、PEG4000 在基质中比例 (X2)为自变量，
总评“归一值”(OD值)为因变量，进行多元线性及二次
多项式回归，通过方差分析，以拟合度 (r)和置信度
(P)为模型判定标准。结果，多元线性拟合方程为 OD =
A0 + A1X1 + A2X2，二次多项式方程为 OD = B0 + B1X1 +
B2X2 + B3X1X2 + B4X
2
1 + B5X
2
2。根据各项系数回归值、标准
误及统计学检验结果，得出多元线性回归的 r = 0. 817 3，
P = 0. 040 ＞ 0. 01，表明模型拟合度不佳，预测性较差，故
线性模型不合适;二项式拟合的 r = 0. 984 6，P ＜ 0. 000 1，
表明二项式拟合度高，预测性良好，该模型适合，其方程
为 OD = 0. 79 － 0. 30X1 + 0. 066X2 + 0. 081X1X2 －
0. 21X21 + 0. 024X
2
2。
2. 3. 3 效应面优化 采用 Design-Expert Software 8. 0. 5 软
件统计，效应面图见图 1。
图 1 茯苓皮总三萜滴丸的响应面图
在图 1 上选取总评“归一值”较佳的工艺范围，利用
Point Prediction进行预测分析，并考虑到工业生产中的实际
情况，选择最佳工艺为 30%茯苓皮总三萜，28% PEG4000，
42% PEG6000，7%助溶剂吐温 － 80，熔融温度 85 ℃，滴
距 5 cm，冷凝剂二甲基硅油，其温度 4 ～ 60 ℃，冷却柱高
度 65 cm，25 粒 /min速率进行滴制，预测值为 1. 00。
2. 2. 4 验证试验 根据“2. 2. 3”项下最优工艺，取样品
3 批进行验证，结果见表 4。由表可知，茯苓皮总三萜滴丸
的实际值与 Point Prediction 的预测值 (1. 00)偏差较小，
说明二次多项式数学模型所得到的最优工艺符合设计目标，
具有很高的可靠性和重复性。
表 4 验证试验结果
批号 丸型 /分 溶出度 /% 总评“归一值”
20131101 15 74. 86 0. 93
20131102 15 75. 54 0. 94
20131103 15 74. 68 0. 92
3 小结
茯苓皮总三萜难溶于水，导致其体外溶解度和口服给
药生物利用度较低。滴丸可将中药中的有效提取物混悬、
溶解或乳化于载体中，利用固体分散技术，使有效物质呈
高度分散或溶解状态，从而更有利于药物的溶解和吸收。
中药滴丸的制备与基质的配比和类型、冷凝剂的选择、
有效药物和辅料的处方比例密切相关，主药含有量过低或
过高，以及辅料选择不当都达不到制剂的要求。聚乙二醇
类能增加滴丸的机械强度，其中 PEG 4000 黏度小，耐高温
性能差，而 PEG 6000 黏度大，但耐高温性能好。在预试验
的基础上，本实验通过单因素考察，选取影响最大的水平
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区间，缩小考察范围，提高实验精度，然后采用星点设计-
效应面优化法进行提取工艺的优化筛选，得到茯苓皮总三
萜滴丸的最佳工艺，最后通过对各影响因素的拟合，表明
该模型具有较好的预测作用。综上所述，茯苓皮总三萜滴
丸的研制对其应用提供了一个较好的思路，可作进一步
研究。
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831100;3． 新疆生产建设兵团医院肾病科，新疆 乌鲁木齐 830002;4． 新疆维吾尔自治区药物研究所，新
疆 乌鲁木齐 830004)
收稿日期:2015-03-09
基金项目:科学技术部国家科技支撑计划项目 (2012BAI05B05) ;新疆特色天然药物现代化开发关键技术研究项目 (2012)
作者简介:李小万 (1978—) ，男，硕士，讲师，主要从事药物制剂教学与研究工作。Tel: (0994)2332824，E-mail: lixw04 @
sina． com
* 通信作者:陈 文 (1972—) ，男，教授，硕士生导师，研究方向为中西药新制剂与新剂型。Tel: (0993)2057612，E-mail:chen-
wen2000@ 126． com
网络出版日期:2015-09-24
网络出版地址:http: / /www. cnki. net /kcms /detail /31. 1368. Ｒ. 20150924. 1441. 004. html
摘要:目的 探讨葡萄籽多酚泡腾颗粒制备工艺及其中原花青素含有量的测定。方法 采用单因素试验筛选稀释剂、
黏合剂、崩解剂、矫味剂，以泡腾时间、粒度为评价指标，星点设计法优化 PVP-K30 乙醇溶液体积分数、崩解剂比
例、PEG用量，UV法测定葡萄籽多酚泡腾颗粒中的原花青素的含有量。结果 葡萄籽多酚泡腾颗粒的最佳制备工艺
为柠檬酸与碳酸氢钠比例 1. 1 ∶ 1，PEG用量 4. 6%，PVP-K30 乙醇溶液体积分数 7%。在此条件下，颗粒中原花青素
的含有量为 0. 79%。结论 该工艺适合于葡萄籽多酚泡腾颗粒的制备。
关键词:葡萄籽多酚;泡腾颗粒;制备工艺;原花青素;单因素试验;星点设计;UV
中图分类号:Ｒ944 文献标志码:B 文章编号:1001-1528(2016)04-0937-04
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2016. 04. 050
葡萄籽多酚是从葡萄中提取的天然植物多酚类活性物
质，具有抗氧化、抗肿瘤、预防神经退行性改变、抗炎、
抑制微生物、抗疲劳、预防高血压、抗血栓、抗胃溃疡、
降血脂等功效，对心肌也具有较好的保护作用，并且有着
较强的抗动脉粥样硬化效应等生物活性［1-3］。由于葡萄资源
丰富，故制成葡萄籽多酚的方法简单易行，其进一步开发
应用的前景广阔，但目前市场上的产品主要为葡萄籽多酚
酸奶、葡萄皮饮料、葡萄籽多酚胶囊、葡萄籽多酚面膜、
葡萄籽多酚保湿乳、葡萄籽软胶囊、葡萄原花青素软胶囊
等，而以葡萄籽多酚为主要成分的药剂产品很少，并且以
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2016 年 4 月
第 38 卷 第 4 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
April 2016
Vol． 38 No． 4