全 文 ：第 16 卷 第 10 期
19 81 年 1 0 月
药 学 学 报
A C T A P H A R M A C EU T IC A S IN IC A
V o l
.
X V I
,
N o
.
1 0
O C t
.
19 8 1
石吊兰素类似物的合成及其抗结核活性 ’
唐才芳 奚国良 顾坤健 张鸿良 郭秀月
(中国科学院上海药物研究所 )
王 小 天 陈 惠 兰
(上海市第二结核病防治院 )
石吊兰素是从苦营苔科 G e s n o r i a e e e a 植物 吊石芭苔 L , s￡o o o t u s 户a二 ifl o , a M a x im 中分
得的一种黄酮化合物 , 经鉴定“ ’ 其化学结构与从 肠 a n “ “ d e sn is 中分得的内华达素 (N e va -
d e n s i n ) 相同 ` 2 , 3 ’ 。 化学名为 5 , 7一二经基 一 4` , 6 , s 一三 甲氧基黄酮 ( I ) 。
我国科学工作者首先发现石吊兰素对体外
O C H
。肯 0飞一。 一 H ’
ao / 丫卜厂
O H O
针剂时患者疼痛难忍 。 为克服上述缺点 ,
结核杆菌抑菌试验 ( 1。。~ 20 。 户g/ m l) 及临床
治疗淋巴结核有显著疗效 。
石 吊兰素为水不溶的化合物 , 临床不能注
射使用 , 但 口服时剂量较高 , 每日服用量相当
于 48 9 生药 。 其钠盐虽能水溶 , 惜临床使 用
我们用甲胺基葡萄搪与石吊兰素在无水乙醉中回馏
制得水溶性的石吊兰素甲胺基葡萄搪盐 ( 11) , 其针剂疗效更为显著“ ’ , 也不引起疼痛 , 已在
临床试用 。
C H o N HC H
:
C H一 C H一O H
O C H
C H : O
占。 达H _ o H志H o H
l
C H夕 H
O H O
鉴于化合物 I 苯环上的四个氢原子被羚基及甲氧基间隔取代 , 合成较为困难。 为了探
讨其构 一效关系 , 以期寻找疗效更高或结构简单易于制备的同类抗结核药物 。 作者设计合成
了石吊兰素类似物 I v l ~ v l , 6 。 此类化合物的合成法女p下 。
A 法 , 系由苯环上带有各种 不同取代基的已知的邻经基苯 乙酮为原料在毗咤中用 4一甲
载基 (或 3 , 4一二甲氧基 ) 一苯甲酞氯进行酞化得化合物 I V 。 IV 在毗咤 一氢氧化钾中加热 ( “ ` C )
发生内分子亲电反应而得化合物 V 。 V 用 1 . 5% 乙醇 一硫酸合环得石吊兰素类似物 。
本文于 1 , 5 0年 1 0 月 l s H收到 6
参加本工作的还有林子森 , 张慧芝 , 咎学琴 , 翁毅仁 。
DOI : 10. 16438 /j . 0513 -4870. 1981. 10. 013
7 88药 学 学 报 6 1卷
众。 HR一 C一 C I-一 ~ - )令 l - .~今 O一 R C
O H C C CO CH .
C一
l
O
11 1几 . = 8=H,
= 8二 H ,
= 7 = C H 。 -
= 7 = C I ,
V
b
.
5二 7二 H , 6二 8 = C I ,
d
.
5二 8二 H , 5 = 7 = O C H , `
f
.
5 = 6二 8 = H , 7一 O H ,
h
.
5二 6二 7 = H , 8 = C I ,
妞勺OC H一,一H5卜H,一
C
。
七 。
H
, 。一 c H一 R ~仁今一o c H : 或 ( 二>一 o c H ,、 e H 。
B 法 , 将氛代邻经基苯乙酮与对一甲氧基苯甲醛在乙醇一 60 % 氢氧化钾溶液中进行醛醇缩
合 , 再 刀一消除反应而得 V l l l , V n l 和 5 0 0 : 在戊醇中回馏先起内分子的 M ihc ae l 加成然后
脱氢得化合物 V l 。
所有化合物都进行了对分枝杆菌的抑菌试验 (表 2 ) , 其中包括标准人型结核杆菌 ( H 31
R v)
, 临床近期分离人型结核菌敏感菌株 , 淋巴结核分枝杆菌 (标准菌株 ) 及有淋巴结核患者
分离获得的人型结核菌株 。 结果表明化合物 v I Z~ v l。 , 对淋巴结核分枝杆菌经 37 ’ C孵育 25
天时有不同程度的抑菌作用 (浓度为 1 0 ~ 50 0 拼g / m l ) 。 但 对其余人型分枝杆菌均未见有明
显抑菌作用 。 这种专一性的抑菌作用与石吊兰素的临床情况相符 ( 4 , 。 有效化合物 v l。 , v l。 的
深人药理工作尚在进行中。
实 验 部 分“
石吊兰紊甲胺基钧萄枯盐 1
石吊兰素 ( 0 . 9 9 , o . o o Z s M )及 甲胺基葡萄搪 ( 1 9 , 0 . 0 0 5 M )溶于约 10 0 m l 无水乙醇中 ,
回馏 4~ 5 小时 , 析出固体 , 冷后过滤 , 用稀乙醇重结晶 ,得黄色针状结晶 1 . 2 9 , 熔点 19 。~
2℃ 。 元素分析 : 计算值 , % C , 5 5 . 6 5 , H , 6 . 1 7 实验值 , % C , 5 5 . 4 8 , H , 6 , 2 5 。
方法 A
熔点沮度未经校正
10 期 药 学 学 报 798
表 1 石 吊 兰 素 类 似 物
化 合 物 重 熔 点 . C合 产 元 秦 分 析% 文
结 成 率 献编 结 构 式 晶 文 实 法% 理 论 值 实 脸 值
号 溶 献 验剂 H C C1 H C Cl
l V- C“ ’ \自`“丫仁令一 苯 1 82o r 4A 3 4 73 .53 5。 8 573 .70 5 .8 7 cH, /岁丫 ` O C H `
O
V l z C l 苯 2 2 5 2 2 8~ A 7 0 5 8 . 14 3 . 4 4 2 0 . 1 9 5 8 . 6 2 3 . 75 2 0 . 0 8 5尚/。 ies仁身~ 一 3 0
e , /岁丫 ` o c H’
O
价 C l 苯 1 8 7 1 8 4~ 5 A 5 0 5 9 . 8 4 3 . 1 3 22 。 0 8 B9 . 4 8 3 . 0 9 2 1 . 9 8 5劝为心一
c ,` v 了
O
V l - C H ’ \自`。丫。 阅一 乙醇 1 7 8~ A 8 6 7 7 . 1 2 5 . 7 5 7 7 . 13 5 . 7 5
, / V丫 8 0
O
V` “ ’泊为心一 乙醇 2 5 8 A 5 0 5 9 . 83 3 . 14 2 2。 0 8 5 9。 5 8 3, 0 2 2 1 . 9 39 ` v 下
O
V l 。 C H ’ 。冷`。冰聆丁co 一 甲醉 `竺2 1 39~ A 4 1 6 6 . 6 7 5 . 30 6 6 . 2 8 5 . 2 0 6丫丫 ’ O C H ’ 9 0
1 0
O C H -
V l , C ’谕笋溉{今 苯 2 4 9 。 S Q A 50 5 8 . 工4 3 . 4 4 20 . 19 5 7 9 8 3 . 4 4 2 0 . 3 3c ,` v 下
O
V l - O 乙醉 1 00 A 9 Q 5 6 , 6 5 3 。 7 5 20 。 9 0 5 6 . 3 6 3 . 66 , 1 1 1
cl育。 一选乃一oc H 。
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0
7 90 药 学 学 报 16 卷
续表 1
化 合 物 重 熔 点 . C 合 产 元 秦 分 析 % 文
结 成 * 献偏 结 构 式 晶 文 实 法 % 理 论 值 实 验 值
号 溶 献 脸荆 C H C l C I1 C l
V l。 /自勺心一 0 · H。 乙醉 `竺; 1 80 B 7 8 6 7 。 0 3 3 .习7 1 2 。 3 7 6 7 . 3 2 3 . 6 3 12 . 3犷{c ,` , 了 1
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H “渤匀。 一 oc H之 乙醇 2竺` 2 6 5~ 6 A 8 8 8l
O
V l : - H。 \中伞。 一 o C H` 乙醉 2 6 1 2 6 3~ 4 A 6 0 8
O H O
V l i: 自`“ )~ .仁令一 乙醉 1 0 8~ 9 B 6 2 6 3 . 0 6 4 。 3 0 6 2 . 8 3 4 . 5 5e ,月丫 ` O C H?
O
V l 几. C l 苯 16 5 e 7 人 6 0 ` 3 . 87 12 . 1 6 7 . 5 3 4 . 26 11 。 7白和心一。 C aH 6 7 . 2 5
O
V l 一 。勺。 一 o :cH 苯 1 6 9 1 6 8~ A 5 2 7 6 . 6 7 5 。 3 0 7 6 . 8 3 5 . 3 9 9e 。 , , v 了 7 0
O
V I J。 自`”丫之二) 一 e H : 苯 19 0 18 9~ A 6O 10
cH
.刀甲 \ oc H: 9 1
O
V l : - C l 苯 2 2 , A 5 0 6 4 . 4 1 4 . 1 4 1 1 . 1 0 6 4 , 0 0 4 . 2 4 1 1 . 2 0的仁℃犷·
l
O
10 期 药 学 学 报 7 9 1
裹 2 石吊兰素类似物的抗结核活性
菌 株 化 合 物 .
V l
-
V l: V 玩 V l- V l。 V l e V l, V l . V l - V l一 V l 一 V l 一 V l 一 V l l - V l 一 V l l -
淋巴结 十 + + 十 十 + + 士 土 士 . . 口核分枝杆 苗
, 今 注 : 一 为无效 + 为有效 士 尚未肯定
3
,
S
一二抓 2 一 ( 3, , 4’ ·二甲奴基苯酸氧基 )苯乙酮 IV 、
2一经基 一 3 , 5一二氯苯乙酮 ( 1 7 9 ) ; 3 , 4一二 甲氧基苯甲酞氯 ( 1 1 . 8 9 ) , 毗咤 10 0 m l , 三者
相混 , 在 1 0 ℃ 搅拌 2 小时 , 冷后倒人 1 2 0 0 m l s% 稀盐酸中 , 放置过夜 , 过遮 , 水洗 , 干
燥 , 以乙醇重结晶 , 得 2 2 9 , 熔点 1 1 2~ 1 1 4 0 0 。
2
·经基一 ,卜二氮 一 3’ , 4, 一二甲权基二苯酞甲烷 v 、
IV
b
( 1 6 9 )
, 日比咤 ( 1 7 0 m l ) , 粉状氢氧化钾 ( 4 . 5 9 ) , 三者相混 , 在 6 5 o e 加热 6 小时 ,
放置过夜 , 倒人 5% 稀盐酸中 (约 5 0 m l) 酸化 , 过滤 , 水洗 , 千后用乙醇重结晶得 5 9 , 熔
点 1 6 5~ 1 6 7 O C 。
6
,
8
·二氮 一 3’ , 4, ·二甲奴基黄酮 V L
v
、
(5 g) 加 1 . 5% 硫酸 一乙醇 ( 2。。 m l) 回馏 3小时 , 室温放置过夜 , 滤集 , 水洗 , 以苯
重结晶得 5 . 49 , 熔点 2 2 8~ 3 0 ’ C , 见表 1。
方法 B
卜经签 一卜氮苯基一 4’ ·甲扭签 一苯乙烯签酮 V l l
v l l ( 1
.
9 5 9 )
, 对一甲氧基苯甲醛 ( 2 . 4 9 )在乙醇 ( 3 6 m l )中 , 外用冰水冷却下 , 加人 6 0%
红权化钾溶液 ( 3 m l) , 。’ c 放置 3 天 , 常规处理得化合物 V n l 1 . 5 9 。
二级· 4, · 甲叙墓黄酮 V l。
v l l l ( 2
.
5 9 )
, 二氧化硒 ( 2 9 ) , 在戊醇 ( 2 5 m l )中回馏 1 4 小时 , 冷后加入乙醉 , 过滤 , 水
洗 , 后以乙醇精制得 1 9 。 见表 1。
吸姗 本文元素分析由本所分析室所作 , 特此致谢 。
参 考 文 献
1
. 徐垠等 : 石吊兰杭结核有效成分的研究 1 . 石吊兰素的分离和鉴定 , 药学学报 1“ 4 8 , 1 97 9
2
.
M a d r y J : T h二 y s t om a t i e i d e n t i f i e a t i o n o f f la v o n o id e , p 10 7 , S P r i n g e r一 v e r la g , N e w Y o r k a n d H e i d e l b e r g .
1 9 70
3
.
F a r k a s L
, . t a l : C o n s t i t u e n t 吕 o f Iv e 吕p e c玉e s V . I s o l a飞io n . s t r u c * u r . a n d . y n 东h e s i s o f n e v a d . n 一i n , .
n e w f l a v o n e f r o m I v a n . v a d e n s i s M
.
E
.
J o n e s a n d Iv a a e e r o , a ( N u t t ) j a c k s o n
.
J O r g C h `琳 8 1 : 32 2 8 ,
1 9 6 6
` . 成宪路地段医院 : 石吊兰素甲胺基葡萄糖盐针剂治疗淋巴结核的临床情况 . 待发表
6
.
J加 皿C , e t a l : S t u d i e s i n h a l o e h a l e o n s a n d r e la t e d e o m p o u n d s . S y n t h e s is o f 3 , , 5` 一d i e h lo r o 一 2` 一h y d r o x y -
c h a l c o n e s a o d th e i r d e r i v a t i v e s
.
T e t r a h e d r o ” 2 : 2 4 1 , 1 9 5 8
6
.
M u r t i V V S
, e t a l : R e m o v a l o f s 一h y d r o x y l g r o u p in f la v o n o l s t o y io l d f la v o n e s
. 加d i a ” J 以 e仍 4 : 3 9 6 -
1 9 6 6
7
.
c h a n g C T
, e t a l : s y n t h e s i s o f 6一h a l o g e n f l a v o n e s a n d r e l a t e d e o m p o u n d s
·
J C h娜 加 0 3` 1 4 一 . 1 96 1
5
.
G r o v e r S K
, e t a l : A s im p l i f i e d p r o c o d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f f l a v o n . s
,
f l a v o n o l s
. a n d Z一 a r o y l c o u m a r a 。 -
3 一 o n e s
. 几 d ia ” J C h e价 l : 38 2 , 1 96 3
9
.
W a d o d k a r P N
, e t a l : S y n t h . s i s o f f l a v o n d i s 1
.
S y n t h e s i s o f f la v o n o s f r o m Z
` 一h y d r o x y c h a lc o n一 bI “
l : 1 2 2
,
1 9 6 3
10
.
F i t z g e r a l d D M
, e t a l : R i n g e x p a n s i o n o f Z一 b e n z y l i d e n e e o u m a r a n 一3 一 o n e s : A s y n t h e 一!一 o f f la v o n e一 J
C h e仍 so c 8 6 0 , 1 9 5 5
7 92 药 学 学 报 16 卷
S Y N T H E S SI O F N E V A D E N A IN A N A L O G U E S
A N D T H E IR A N T卜 T U B E R C U L O S IS A C T IV IT Y
T a n g C a i f a n g
,
X i G u o l i a n g
,
G u K u n ji a n
,
Z h a n g H o n g l i a n g a n d G u o X i u y u e
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a . g h o i 加 a t i t “ t o oj 卫d `。 r i a 五几d i c 。 , A e a d 。 , 落a s ` . i e a )
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a n g X i a o t i a n a n d C h e n H u i l a n
(砚 a 九 g h a ` 物 b心 r e“ lo a` s oH即 i t a l oN . z )
A B S T R A C T
A n a n t i
一
t u b e r e u l o s i s a g e n t
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一
m e t h y l
一 g l u e a m i n e s a l t
,
w a s s y n t h e s i z e d
a n d P r o v e d t o b e m o r e e f f e e t i v e t h a n N e v a d e n s i n f o r t h e t r e a tm e n t o f t u b e r e u l o s i s
b y i n t r a m u s e u l a r i n j
e e t i o n
.
I t h a s b e e n u s e d i n e l i n i e a l t r i a l s
.
I n t h i s a r t i e l e t h e
s y n t h e s i s o f N e v a d e n s i n a n a l o g u e s w a s r e P o r t e d a n d s e v e n o f t h e m w e r e s h o w n t o h a v e
s i g n i f i e a n t a n t i t u b e r e u l o s i s a e t i v i t y
.