全 文 ：天然产物研究与开发 Nat Prod Ｒes Dev 2015，27:809-815
文章编号:1001-6880(2015)5-0809-07
收稿日期:2014-12-23 接受日期:2015-03-19
基金项目:广西自然科学基金(2013GXNSFAA019168)
* 通讯作者 Tel:86-013557308328;E-mail:jiangshiyun@ 126． com
鸡血藤中黄酮类化合物与环氧合酶-2 对接研究
蒋延超，蒋世云* ，傅凤鸣，黄 凯，康星欣，徐 丹
广西科技大学生物与化学工程学院，柳州 545006
摘 要:探索黄酮类化合物抗环氧合酶-2 的分子机理，筛选鸡血藤中选择性抗环氧合酶-2 的黄酮类化合物。本
研究应用 Autodock 4． 2 软件对环氧合酶和环氧合酶抑制剂进行分子对接研究，建立阳性抑制剂结合自由能与抑
制活性关系模型，并筛选鸡血藤中选择性抗环氧合酶-2 的黄酮类化合物。阳性抑制剂与环氧合酶的对接模型
Ｒ2 分别为 0． 96997 和 0． 84171，建立了预测能力较好的对接模型，可用于指导环氧合酶抑制剂的筛选。筛选结
果表明，3＇，4＇，7-三羟基黄酮、儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素具有较强的环氧合酶-2 选择性抑制活性，可作为
母体用于新型抗炎药物设计。
关键词:鸡血藤;黄酮类化合物;环氧合酶-2;分子对接
中图分类号:Ｒ91 文献标识码:A DOI:10． 16333 / j． 1001-6880． 2015． 05． 011
Molecular Docking Study on Spatholobus suberectus
Dunn Flavonoids with Cyclooxygenase-2
JIANG Yan-chao，JIANG Shi-yun* ，FU Feng-ming，HUANG Kai，KANG Xing-xin，XU Dan
College of Biological and Chemical engineering，Guangxi University of Science and Technology，Liuzhou 545006，China
Abstract:Cyclooxygenase-2 is a key enzyme which catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandin． Cy-
clooxygenase-2 is an important target for developing anti-inflammatory drugs because prostagladin is an important inflam-
matory mediator． Spatholobus suberectus Dunn has anti-inflammatory effect，but the specific anti-inflammatory constituents
require further investigation to confirm． To formulate the molecular mechanism of flavonoids inhibiting cyclooxygenase-2
and screen flavonoids of S． suberectus with cyclooxygenase-2 selective-inhibitory activity． The Autodock 4． 2 software was
used to do molecular docking studies of cyclooxygenase and cyclooxygenase inhibitor． Furthermore，flavonoids of S． sub-
erectus were screened with cyclooxygenase-2 selective-inhibitory activity． Two satisfactory docking models (Ｒ2，0． 96997，
Ｒ2，0． 84171)of Positive inhibitor and cyclooxygenase possessing predictive capability were obtained． The two models
can be applied to design selective cyclooxygenase-2 inhibitor． Among the 15 flavonoids of S． suberectus，3 ＇，4 ＇，7-tri-
hydroxyflavone，catechin，gallocatechin，epicatechin has strong cyclooxygenase-2 selective-inhibitory activity． These com-
pounds can be used as a matrix for the design of new type of anti-inflammatory drugs．
Key words:Spatholobus suberectus Dunn;flavonoids;cyclooxygenase-2;molecular docking
大量临床并发症是由炎症导致的，因此开发高
效、副作用低的抗炎药物对于人类健康十分重要。
前列腺素是炎症反应中最主要的炎症介质之一，环
氧合酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素生物合成
的关键酶。环氧合酶被证实存在两种亚型［1］，即结
构型环氧合酶-1(COX-1)、诱导型环氧合酶-2(COX-
2)。由 COX-1 催化合成的前列腺素具有保护胃肠
道黏膜免受外界刺激，维持正常的肾功能和凝血功
能等作用，而由 COX-2 催化合成的各种前列腺素
(PGE2、PGI2)则具有致炎效应
［2］。
目前应用的非甾体抗炎药存在严重的胃肠道、
心血管等副作用，因此开发副作用低的新型抗炎药
物势在必行。世界卫生组织报道，发达国家超过
80%的人们更相信从植物中提取的药物。最近，国
内外十分重视从传统植物药中研究开发新型选择性
抑制 COX-2 的抗炎药物，以降低非甾体抗炎药对胃
和肾脏等的副作用。鸡血藤为豆科植物密花豆属密
花豆(Spatholobus suberectus Dunn)的干燥藤茎，已被
证明具有抗炎作用［3，4］。该草药化学成分稳定，提
取工艺简单，临床应用广泛，是一个很有医用价值和
开发前景的中药。鸡血藤中大量黄酮类化合物已被
鉴定出来。本研究旨在筛选鸡血藤中对 COX-2 有
选择性抑制活性的黄酮类化合物，并从分子角度出
发深入研究黄酮类化合物与 COX-2 的作用机制。
本研究应用大分子对接软件包 Autodock 4． 2 对
鸡血藤中黄酮类化合物与 COX进行模拟对接，筛选
鸡血藤中具有 COX-2 选择性抑制活性的黄酮类化
合物，从分子水平研究黄酮类化合物对 COX-2 的抑
图 1 7 种抗 COX-2 黄酮类抑制剂的化学结构式
Fig. 1 The structure of seven flavonoids inhibitors with COX-2
图 2 7 种抗 COX-1 多环类抑制剂的化学结构式
Fig. 2 The structure of seven polycyclics inhibitors with COX-1
图 3 鸡血藤中黄酮类搜集物的二维结构式
Fig. 3 The structure of flavonoids of S． suberectus
018 天然产物研究与开发 Vol. 27
制机理，为阐明黄酮类化合物的抗炎机制提供依据。
1 材料与方法
对接研究使用 Autodock 4． 2 软件，数据处理使
用 origin 8． 0 软件。
1． 1 配体的构建
本研究考察了两种类型的配体，阳性抑制剂及
鸡血藤中的黄酮类化合物。阳性抑制剂根据对接的
酶分为与 COX-2 对接的 7 种黄酮类抑制剂和与
COX-1 对接的 7 种多环抑制剂。7 种黄酮类抑制剂
命名为 1-7，其相应的半抑制浓度分别为 28． 6、2． 5、
0． 365、0． 269、1． 26、0． 517 和 25． 5 μmol /L［5-8］。7 种
多环类抑制剂命名为 8-14，其相应的半抑制浓度分
别为 0． 015、0． 38、0． 48、1． 33、12． 8、18． 8、100 μmol /
L［9-11］。7 种黄酮类抑制剂相应的化学结构如图 1，7
种多环抑制剂相应的化学结构如图 2，鸡血藤中黄
酮类搜集物的二维结构如图 3［12-14］。化合物的二维
结构通过化学软件 Chemoffice 构建并利用 MM2 立
场将分子的三维结构进行能量最优化。
1． 2 配体结构的预处理
在进行分子对接实验之前，合并配体中的非极
性氢原子，并加上 Gasteiger 电荷。配体中可旋转键
通过 Autodock-Tools 1． 5． 4 软件中的 Ligand 子程序
包自动检测，且在构象搜索过程中这些可旋转键全
部设置为活性的旋转键。
1． 3 受体结构的预处理
对接所用的 COX-1 和 COX-2 的三维结构从美
国布鲁克海文(Brookhaven)国家实验室运作的蛋白
质数据库(Protein Data Bank)中下载获得，PDB代码
分别为 1CQE和 6COX。在进行分子对接实验之前，
应用 Autodock Tools 1． 5． 4 软件给蛋白加氢并计算
Gasteiger 电荷，合并非极性氢原子，确定原子类型，
纠正 COX中氨基酸残基上非整数的电荷。
1． 4 对接参数的设置
本研究对接过程采用半柔性对接，即配体设置
为柔性，受体设置为刚性。在格点盒子中，x 维、y 维
和 z维格点的数目依次设为 80、80、80。该格点盒子
的空间大小设为 0． 375 。该格点盒子的中心设为
27． 678、29． 495、40． 113。配体构象搜索过程使用拉
马克 遗 传 算 法 (Lamarckian Genetic Algotithm，
LGA) ，拉马克遗传算法对接的轮数设为 100，能量
评估的最大数目设为 250 万。其他没有提及的参数
都使用该软件的默认参数。对于与 COX-2 结合自
由能较低的鸡血藤中黄酮类小分子，进一步将其与
COX-1 对接，对接过程参数设置与 COX-2 相同。
2 实验结果
2． 1 复合物 SC-558-COX-2 分子结构的晶体重现
为考察 Autodock 4． 2 参数设置是否合理，将抑
制剂 SC-558 与 COX-2 按上述参数设置进行分子对
接，然后与晶体结构(ID:6COX)相比较。如图 4 所
示，分子对接结果与复合物 SC-558-COX-2 晶体结构
非常一致。两个结构的均方根偏差(ＲMSD)为
0. 68，表明 Autodock 4． 2 可以很好的重现原晶体结
构，完全适用于该体系的研究。
图 4 复合物 SC-558-COX-2 分子结构的晶体重现
Fig. 4 Ｒepeat the crystal structure of complex SC-558-COX-2
注:用 Pymol画图:SC-558 在原晶体中用细线模型表示，在分子对
接结构中用球棍模型表示
Note:With Pymol drawing:SC-558 marked thread model in the origi-
nal crystal，structure in molecular docking by stick model representa-
tion
2． 2 Autodock 4． 2 软件对接的结果
在用 Origin 8． 0 软件对用 Autodock 4． 2 软件计
算的结合自由能与实验的抑制活性作图之前，抑制
剂半抑制浓度单位 μmol /L被转化为 mol /L，并取负
对数，将其化为 pIC50。由 Autodock 4． 2 软件预测
的黄酮类抑制剂与 COX-2 之间的结合自由能、多环
类抑制剂与 COX-1 之间的结合自由能以及鸡血藤
中黄酮类化合物与 COX 之间的结合自由能见表 1、
表 2、表 3。线性回归分析得到预测的结合自由能
(△G)与 COX-2、COX-1 的阳性抑制剂抑制活性之
间的关系为:△G = 2． 21404-2． 42926 ×(pIC50) ，Ｒ2
= 0． 96997 (图 5a) ;△G = -5． 64046-0． 48574 ×
(pIC50) ，Ｒ2 = 0． 84171(图 5b)。由线性回归分析可
知，用 Autodock 4． 2 软件预测的结合自由能与实验
获得的半抑制浓度的负对数之间存在良好的相关
性，因为决定系数 Ｒ2 高达 0． 96997 和 0． 84171，P值
分别为 0． 00003 和 0． 00226，这些数值都是可以接
受的值，进而也可以说明通过 Autodock 4． 2 软件预
118Vol. 27 蒋延超等:鸡血藤中黄酮类化合物与环氧合酶-2 对接研究
测的半抑制浓度接近于实验获得的半抑制浓度。
表 1 黄酮类抑制剂与 COX-2 预测的结合自由能及其 pIC50
Table 1 The binding energy and pIC50 of flavonoids inhibitors with COX-2
化合物
Compound
结合自由能
Binding free energy
(kcal /mol)
半抑制浓度 pIC50(μM)
实验值 Actual 预测值 Predicted
残差
Ｒesidual(μM)
1 -8． 89 4． 54363 4． 57096 -0． 02733
2 -10． 94 5． 60206 5． 41483 0． 18723
3 -13． 46 6． 43771 6． 45219 -0． 01448
4 -13． 73 6． 57025 6． 56333 0． 00692
5 -11． 77 5． 89963 5． 75650 0． 14313
6 -13． 58 6． 28651 6． 50159 -0． 21508
7 -9． 14 4． 59346 4． 67387 － 0． 08041
表 2 多环类抑制剂与 COX-1 预测的结合自由能及其 pIC50
Table 2 The binding energy and pIC50 of polycyclics inhibitors with COX-1
化合物
Compound
结合自由能
Binding free energy
(kcal /mol)
半抑制浓度 pIC50(μM)
实验值 Actual 预测值 Predicted
残差
Ｒesidual(μM)
8 -9． 23 7． 82391 7． 38984 0． 43407
9 -8． 89 6． 42022 6． 68987 -0． 26965
10 -9． 11 6． 31876 7． 14279 -0． 82403
11 -8． 21 5． 87615 5． 28995 0． 58620
12 -8． 19 4． 89279 5． 24877 -0． 35598
13 -7． 85 4． 72584 4． 54881 0． 17703
14 -7． 46 4． 00000 3． 74591 0． 25409
-9
-10
-11
-12
-13
-14
a b-7.5
-8.0
-8.5
-9.0
-9.5B
in
di
ng
%en
er
gy
(k
ca
l/m
ol
)
Bi
nd
in
g%e
ne
rg
y(
kc
al
/m
ol
)
4.5% 5.0% 5.5% 6.0% 6.5
pIC50(μM) pIC50(μM)
4% 5% 6% 7% 8
图 5 黄酮类抑制剂与 COX-2(a)、多环类抑制剂与 COX-1(b)预测的结合自能与抑制活性之间的相关性
Fig. 5 Correlation between the binding energy calculated and the pIC50 of positive inhibitors
表 3 鸡血藤中黄酮类化合物与 COX的结合能及选择性
Table 3 The binding energy and selectivity of flavonoids of S． suberectus with COX
化合物
Compound
结合自由能 Binding free energy (kcal /mol)
COX-2 COX-1
预测 IC50
COX-1 /COX-2
3＇，4＇，7-Trihydroxyflavone -9． 11 -7． 47 7． 9
Calycosin -9． 33 -8． 17 0． 4
Formononetin -8． 94 － －
218 天然产物研究与开发 Vol. 27
Prunetin -8． 44 － －
Butin -9． 24 -7． 77 2． 1
Eriodictyol -9． 20 -7． 81 1． 7
Liquiritigenin -8． 99 － －
Plathymenin -8． 96 － －
Dihydroquercetin -8． 79 － －
6-Methoxyeriodictyol -8． 61 － －
Dihydrokaempferol -8． 61 － －
(2S)-7-Hydroxy-6-methoxy-flavanone -8． 42 － －
Gallocatechin -9． 85 -6． 61 933． 5
Catechin -9． 55 -7． 55 8． 2
Epicatechin -9． 00 -7． 01 62． 6
2． 3 筛选结果
通过与 COX-1 和 COX-2 的对接研究(表 3)可
得，3，4，7-三羟基黄酮(3，4，7-Trihydroxyfla-
vone)、圣草酚(Eriodictyol)、儿茶素(Catechin)、紫铆
素(Butin)、没食子儿茶素(Gallocatechin)、表儿茶素
(Epicatechin)、毛蕊异黄酮(Calycosin)具有较强的
抗 COX-2 活性，其中，没食子儿茶素(Gallocate-
chin)、儿茶素(Catechin)、表儿茶素(Epicatechin)、
3，4，7-三羟基黄酮(3，4，7-Trihydroxyflavone)对
COX-2 有较好的选择性抑制活性。
2． 4 分子结合模式
COX-2 的活性位点由三部分组成:一是由
Tyr385、Trp387、Phe381、Ser530、Met522、Leu384 等
残基组成的体积较大的疏水口袋，二是由 Arg120、
Glu524、Tyr355 等亲水残基组成的底物入口，三是由
His90、Arg513、Val523、Gln192 等残基组成的体积较
小的侧面口袋。对接研究表明，黄酮类抑制剂与
COX-2 有多种结合模式。
7 种黄酮类抑制剂中活性最强和最弱的化合物
4 和 1 与 COX-2 受体活性部位对接后的分子结合模
型见图 6，筛选得到的鸡血藤中具有较强抗 COX-2
活性的各类黄酮类化合物与 COX-2 的结合模式见
图 7，结合模式中配体的构象是基于与 COX-2 对接
时容量最大的簇中结合自由能最低时的构象。
图 6 抑制剂 4(a)、1(b)与受体 COX-2 活性位点的相互作用模式
Fig. 6 The binding mode of inhibitor 4 (a)and 1 (b)against COX-2
由图 6 可知，抑制剂 4 的 B 环占据了 COX-2 的
侧面口袋，D 环朝向疏水口袋，与 Ala516、Val349、
Trp387、Leu359、Leu352、Ala527、Tyr355、Phe518、
Val523 等疏水残基发生疏水相互作用。抑制剂 4
与 COX-2 之间没有氢键形成，这可能意味着抑制剂
4 对 COX-2 的抑制活性不是由氢键作用产生的，而
是通过与酶活中心处残基的范德华力及溶剂化作用
等产生的。抑制剂 1 的 A 环占据 COX-2 的侧面口
袋，B环临近疏水口袋，其 3、5 和 7 位羟基分别与
Ser530、Ser353 和 Gln192 形成了一个长 2． 178、
2. 023、1． 88 的氢键，并与 Phe518、Ala516、Tyr355、
Val523、Leu352、Tyr385、Val349 等疏水残基存在疏
水相互作用。
本课题研究的鸡血藤中 15 种黄酮类化合物由
318Vol. 27 蒋延超等:鸡血藤中黄酮类化合物与环氧合酶-2 对接研究
黄酮化合物、异黄酮、黄烷酮和黄烷-3-醇组成。从
图 7 可以看出，各类化合物与 COX-2 的结合模式基
本一致。黄酮化合物 3，4，7-Trihydroxyflavone 的 A
环位于疏水口袋中，B 环占据侧面口袋，其 3、4位
羟基分别和 His90、Ser353 形成了一个长 1． 991、
2. 191 的 氢 键，并 与 Trp387、Tyr355、Phe518、
Val523、Ala527、Met522、Leu352 等残基具有疏水相
互作用。异黄酮化合物 Calycosin 的 B 环占据侧面
口袋，A 环朝向疏水口袋，其 3、7 位羟基分别和
Gln192 和 Gly526 形成了一个长 1． 984、2． 073的氢
键，并与 Tyr385、Phe518、Val523、Ala516、Met522、
Leu352、Gly526 等残基具有疏水相互作用。黄烷酮
化合物的 A 环占据疏水口袋，B 环朝向侧面口袋。
其中，Butin的 4、7 位羟基分别和 His90、Met522 形
成了一个长 1． 991、2． 148 的氢键。黄烷-3 醇化合
物的 A环朝向疏水口袋，B环占据侧面口袋。其中，
Gallocatechin 的 3、4、5、7 位羟基分别和 Gln192、
His90、Ser530、Met522 形成了一个 2． 083、1． 764、
2. 231、2． 132  的氢键，并与 Tyr385、Phe518、
Val349、Ala516、Met522、Leu352、Gly526 等疏水残基
发生疏水相互作用。
图 7 配体 3，4，7-三羟基黄酮(a)、毛蕊异黄酮(b)、紫铆素(c)和没食子儿茶素(d)与受体 COX-2 活性位点的相互作用模式
Fig. 7 The binding mode of 3，4，7-trihydroxyflavone (a) ，calycosin (b) ，butin (c)and gallocatechin catechin (d)against COX-2
3 讨论
通过从图 6 中比较黄酮、异黄酮、黄烷酮和黄
烷-3-醇与 COX-2 的分子理论结合模式可以看出:位
于 A、B环上的取代基羟基，一类强极性基团，能够
与受体分子 COX-2 活性部位中的极性氨基酸残基
之间形成分子间的氢键而发生相互作用。形成的分
子之间的氢键在决定配体化合物在受体 COX-2 活
性部位中的取向时起到很大的作用。配体化合物中
疏水性主体 A、B 环能够与受体 COX-2 活性部位中
的疏水性氨基酸残基如 Trp387、Tyr355、Phe518、
Val523、Ala527、Met522、Leu352 等通过疏水作用力
而发生相互作用。因此，位于两端的分子之间的氢
键有助于稳定疏水性相互作用力。
筛选得到的 7 种对 COX-2 有较强抑制活性的
黄酮类化合物中黄酮 3，4，7-Trihydroxyflavone、黄
烷酮 Eriodictyol 和 Butin 以及黄烷-3-醇 Catechin 和
Epicatechin 的结构中均包含一个邻苯二酚结构，这
说明邻苯二酚结构对黄酮类化合物的抗 COX-2 活
性可能十分重要。对于黄烷酮化合物来说，Butin 和
Eriodictyol与 COX-2 的结合自由能要比其他配体小
分子与 COX-2 的结合自由能大得多，且 Butin 与
COX-2 的结合自由能大于 Eriodictyol与 COX-2 的结
合自由能，这有可能意味着 A 环上的 5、6 位的羟基
和 C环的 3 位的羟基能够降低配体小分子对 COX-2
的抑制活性，且降低对 COX-2 的抑制活性的能力依
次为 3 位羟基 ＞ 6 位羟基 ＞ 5 位羟基。对于黄酮化
合物来说，Butin与 COX-2 的结合自由能要比 3，4，
7-Trihydroxyflavone 与 COX-2 的结合自由能大得多，
这可能意味着 C 环的碳碳双键不利于抗炎。对于
黄烷-3-醇化合物来说，与 2S构型的化合物相比，2Ｒ
构型的化合物似乎有利于配体与 5-脂氧合酶的结
418 天然产物研究与开发 Vol. 27
合，即 2Ｒ构型的化合物对 5-脂氧合酶的抑制活性
要比 2S构型的化合物强。没食子儿茶素与 COX-2
的结合自由能要比儿茶素和表儿茶素与 COX-2 的
结合自由能大得多，这有可能意味着 B环上的 3、5
羟基能够增强配体小分子与 COX-2 亲和能力。这
些结果提供了黄酮类化合物与 COX-2 作用的基本
原理，可能对新型 COX-2 抑制剂的合理设计有所帮
助。此外，本课题组曾筛选过鸡血藤中黄酮类化合
物抗 5-脂氧合酶(5-LOX)活性，其中圣草酚(Eriodi-
ctyol)、儿茶素(Catechin)、紫铆素(Butin)具有较强
的抗 5-LOX活性。因此，圣草酚(Eriodictyol)、儿茶
素(Catechin)、紫铆素(Butin)具有较好的 COX-2 和
5-LOX双重抑制活性，儿茶素(Catechin)既具有较
好的 COX-2 和 5-LOX 双重抑制活性，又对 COX-2
具有较好的选择性抑制活性。
4 结论
COX-1 和 COX-2 均具有分叉结合口袋，侧面口
袋和疏水口袋。COX-1 的侧面口袋结合位点中第
523 号残基由 COX-2 中的 Val 变成了体积较大的
Ile，使得 COX-1 的侧面口袋小于 COX-2，这一差异
可能成为设计选择性 COX-2 的关键。通过将鸡血
藤中黄酮类化合物与 COX-1 和 COX-2 的对接研究
发现，3，4，7-三羟基黄酮、圣草酚、儿茶素、紫铆素、
没食子儿茶素、表儿茶素、毛蕊异黄酮具有较强的抗
COX-2 活性。其中，没食子儿茶素、儿茶素、表儿茶
素、3，4，7-三羟基黄酮对 COX-2 有较好的选择性
抑制活性，圣草酚、儿茶素、紫铆素具有较好的 COX-
2 和 5-LOX双重抑制活性。
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