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收稿日期:2002-01-15
作者简介:王仁云(1966～ ),浙江奉化人 ,主管药师,执业药师。电话:0571-88266993, E-mail:w angry6608@sina.com
贯叶连翘与药物的相互作用
王仁云
(浙江行政学院 ,杭州 310012)
关键词:贯叶连翘;药物相互作用;CYP3A;P-糖蛋白
摘要:贯叶连翘为常用的抗抑郁药物 , 它能抑制 5-羟色胺(5-HT , 血清素)的再摄取 , 提高脑内的 5-HT 水平。药动学研究
表明贯叶连翘能激活体内的药物代谢酶 CYP3A4 的活性 ,增加 P-糖蛋白的外流转运功能。当贯叶连翘与经 CYP3A4 代
谢或经 P-糖蛋白转运的药物合用后 , 有可能改变这些药物的吸收和代谢 , 从而产生药物相互作用;当与选择性 5-HT 再摄
取抑制剂合用时 ,也有可能发生药效相加作用 ,产生不良反应。
中图分类号:R285.1　　　　　文献标识码:B　　　　　文章编号:1001-1528(2002)11-0875-03
Interaction of St John s Wort and the drugs
WANG Ren-yun
(Zhej iang inst itute of Administ ration , Hangzhou 310012 , China)
Key words:St John s w ort;drug interaction;CYP3A4;P-g lycopro tein
　　贯叶连翘(St John s wort , Hypericum per foratum), 为
滕黄科金丝桃属植物 ,又名黑点叶金丝桃 , 千层楼 ,圣约翰草
等 ,地上部分或全草入药 , 经常以浸膏片供人们使用 , 是欧美
国家常用的草药之一。国内也开始应用 ,主要用于治疗轻度
及中度抑郁和焦虑。现代药理研究表明 , 贯叶连翘还具有抗
菌 、抗病毒 、抗肿瘤 、止血及退热等作用[ 1] 。贯叶连翘中含有
hyperforin、金丝桃素(hypericin)、金丝桃苷(hyperin)、伪金丝
桃素(pseudohypericin)、异金丝桃素(isohypericin)等[ 1 , 2] , 其
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中 hyperforin 具有较强的药理活性。随着贯叶连翘的大量应
用 ,与其它药物的合用也相当普遍 , 产生了一些具有临床意
义的药物相互作用。
1　药动学方面的相互作用
药动学研究证明 , 贯叶连翘可以通过激活孕甾烷 X
(pregnane X)受体[ 3] , 诱导 CYP3A4 的表达 , 增加 CYP3A4
在体内的总体活性[ 4] ;贯叶连翘也可以增加肠道 P-糖蛋白
(P-gp)表达[ 4] ,由于 P-gp 的外流转运功能 ,使已被肠粘膜吸
收的药物通过 P-gp 返回到肠道 ,减少吸收。许多临床上使
用的药物都由 CYP3A4 代谢 ,或经过 P-gp 转运而影响其吸
收 ,如环孢素 A(CsA)、地高辛 、钙离子拮抗剂等。当上述药
物与 CYP3A4/ P-gp 抑制剂合用时 ,血浓度升高 ,生物利用度
增加。而当与 CYP3A4/ P-gp 诱导剂合用时 , 将降低生物利
用度。临床药理的诸多研究及病例报告证实贯叶连翘可以
影响 CYP3A4或(和)P-gp , 使下列药物的药动学受到影响。
1.1　地高辛
Johne等[ 5]最近对 25 名健康志愿者进行了临床单盲对
照试验 ,连续使用 10 天贯叶连翘(每次 300mg , 一日 3 次)后
可使地高辛的 AUC(0※24)从 17.2(mg·h)/ L下降到 12.9(mg
·h)/ L , 幅度达 25%,血浆谷浓度(Cmin)和峰浓度(Cmax)分别
下降 33%和 26%。另在 8 名健康志愿者的研究中 , 贯叶连
翘每次 300mg , 一日 3 次与0.5mg的地高辛合用 ,第 15 日测
定后者的药动学参数 ,地高辛的 AUC 下降 18%[ 4] 。实验同
时表明 , 贯叶连翘既可以增加肠道和肝脏中 CYP3A4 的表
达 ,也可以增加肠道的 P-gp[ 4 , 6] 的表达 , 考虑到地高辛可以
通过肠道 P-gp 介导的外流转运 , 减少它在肠道部位的吸收 ,
因此认为贯叶连翘减少地高辛的血药浓度是由于 P-gp 外流
转运增加所致。
1.2　免疫抑制剂
Breidenbach 等[ 7]发现 l例肾移植患者短期内 CsA 的血
浓度严重下降 ,虽然给药剂量明显增加 ,但血药浓度还是很
低。进一步研究发现 ,该患者合用了贯叶连翘(每次 300mg ,
一日 3 次)。停用后 , CsA 的血浓度回升 , 同时减少了额外增
加的 CsA 的剂量。 Breidenbach 随后调查了其他患者 CsA 血
浓度下降的原因 ,结果有 35 名肾移植患者和 10 名肝移植患
者合用贯叶连翘后 , CsA 的血浓度平均下降 49%。一肾移
植患者及一名肝移植患者由于 CsA 血药浓度太低 , 而发生
急性排斥反应。这二患者都在排斥发作期间使用过贯叶连
翘 ,而且没有其他原因可以解释 , 很可能由贯叶连翘所致。
Ruschitzka等[ 8]报道了二名心脏移植老年患者 , 这二名
患者移植心脏后已有 1 年以上的稳定期 , 在该期间服用
CsA、硫唑嘌呤及皮质激素 , CsA 的血药浓度一直稳定。在一
次定期检查中 , 发现该二名患者 CsA 的血药浓度分别下降
到了 95 和 87μg/ L , 都低于治疗浓度 , 心肌活检表明心肌细
胞急性排斥。其中一患者自己加用了贯叶连翘 ,另一位患者
是医生不经意给予贯叶连翘以治疗焦虑及不安。考虑到这
些 ,停用了贯叶连翘 , 不久该二患者的 CsA 血浓度恢复到正
常范围。
有一位老年肝移植患者于 14 个月后因抑郁症使用贯叶
连翘(每次 900mg , 一日 3 次), 而引起 CsA的血浓度下降 , 不
得不将 CsA的剂量加倍 ,从而出现了 CsA的一些不良反应。
经测定发现 , CsA 的代谢增加 , 怀疑是贯叶连翘的作用 。停
用贯叶连翘 , 使用常用量的 CsA , 其血药浓度很快上升至正
常 , 肝功能也恢复正常[ 9] 。
一名肾移植患者已经使用 CsA 数年 , 偶尔使用贯叶连
翘后使 CsA的 Cmin降到 0.48ng/(ml·mg), 而在未用贯叶连
翘时 , 其 Cmin为 0.84ng/(ml·mg)[ 10] 。另一肾及胰移植患者
使用了贯叶连翘后 , CsA 的血浓度从正常值降至治疗浓度
下 , 引起急性排斥反应。停止合用 4 周后 , CsA 的血浓度恢
复到正常范围 , 但由于产生过急性排斥反应 , 之后出现了慢
性排斥 , 并重新进行透析治疗[ 11] 。
贯叶连翘与另一免疫抑制剂他克莫司(Tacro limus)合用
后也可使后者血药浓度下降 , 失去应有的效用[ 1] 。
1.3　HIV-1 蛋白酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂
由 8 名健康志愿者参与的临床试验[ 12] :第 1 天每次服
用 800mg蛋白酶抑制剂印地那韦(indinavir), 一日 3 次 , 第 2
日清晨空腹口服一次后测定印地那韦的药动学参数 ,作为对
照组。第 3 天始用贯叶连翘 , 每次 300mg , 一日 3 次 ,与印地
那韦同服 , 并于实验的第 17 天清晨空腹服用 800mg 印地那
韦后测定它的药动学参数。结果显示 , AUC(0※8)下降 57%,
平均 Cmax从 12.3μg/ml 下降到 8.9μg/ml , 下降幅度达到
28%。非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapire)的药
动学符合单室模型 , 与贯叶连翘合用后将增加前者的口服清
除率 35%[ 13] 。印地那韦和奈韦拉平的血浓度太低时 , 可以
导致治疗失败 , 并产生快速耐药性。从上述资料表明 , 贯叶
连翘不宜与印地那韦和奈韦拉平合用。其他 HIV-1 蛋白酶
抑制剂如利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)等以及
非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦伦(efavirenz)等也受
CYP3A4 影响 ,都不宜与贯叶连翘合用[ 14] 。
1.4　华法令
瑞典医疗产品总署(M PA)自 1998 年以来 , 收到了 7 例
由于合用贯叶连翘而导致华法令的抗凝作用下降的病例报
告。该 7 名老年人中大部分长期使用华法令。在该治疗期
间 , 华法令的血药浓度稳定 , 处于稳态 , 国际正常化比率
(INR)平均为 2.90(其中有 1 例的 INR不详 ,故按 6 人平均
计算)。由于抑郁 、焦虑等不同原因而合用贯叶连翘后 ,这些
病例的 INR平均值下降到 1.32。尽管没有出现由于抗凝作
用下降而导致出血症状 , 但其下降幅度具有临床意义。当停
用贯叶连翘或增加华法令的剂量后 , INR恢复到合用前的水
平[ 15] 。
1.5　口服避孕药
MPA 还收到 8 例年轻妇女的报告 , 在用避孕药同时 , 合
用贯叶连翘发生不正常的经期间出血。发生时间往往是在
合用后 1 周左右 ,其中 3 例在停用贯叶连翘后即恢复正常。
这很可能是由于贯叶连翘影响了激素的代谢 , 使激素血浓度
下降所致[ 15] 。另有报道 , 炔雌醇及去氧孕烯复合片与贯叶
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连翘合用 ,引起突发性出血[ 16] 。
1.6　阿米替林
由 12 名患有抑郁病患者参加的开放性临床研究[ 17]表
明 ,贯叶连翘(每天 900mg)与阿米替林(每次 75mg , 一天 2
次)合用 14 日后可使后者的 AUC(0※12)下降 21.7%, 也可以
使其代谢产物去甲阿米替林的 AUC(0※12)下降 40.6%。阿
米替林主要与 CYP3A4 代谢有关 , 与贯叶连翘合用后 , 由于
CYP3A4 的活性升高 , 使阿米替林的代谢加快 , 血药浓度下
降 ,不利于临床的治疗。
1.7　卡马西平
由 8 名健康志愿者参加的非盲临床试验中[ 18] , 先用卡
马西平 20 日 ,再与贯叶连翘合用 14 日后 , 测定卡马西平的
血药浓度是否发生变化。合用前后 ,卡马西平的 Cmax分别为
(7.2±1)mg/ L 和(7.6±1.3)mg/L , Cmin分别为(4.8±0.5)
mg/ L和(4.3±0.8)mg/ L , AUC 分别为(142.4±12.9)(mg·
h)/ L 和(143.8±27.2)(mg·h)/ L , 口服清除率分别为(2.8
±0.3)L/h 和(2.9±0.6)L/h:卡马西平的代谢物卡马西平
-10 , 11 表氧化物的 Cmax分别为(2±0.5)mg/ L 和(2.1±
0.4)mg/ L , Cmin分别为(1.3±0.3)mg/ L 和(1.4 ±0.3)mg/
L , AUC 分别为(37.5±7.4)(mg·h)/ L 和(41.9±10.3)(mg
·h)/ L。表明合用前后对卡马西平无明显影响。这可能是
因为卡马西平本身也是 CYP3A4 的诱导剂 , 经过 20 天的使
用后 , 体内 CYP3A4 的活性已经有所提高 , 这时贯叶连翘对
CYP3A4 的影响就显得不是十分重要了。不过 , 英国药品安
全委员会还是警告在使用卡马西平 、苯巴比妥等时应尽量避
免合用贯叶连翘[ 1] 。
1.8　其它
与贯叶连翘合用后有可能引起药物相互作用的药物还
有苯丙香豆素(Phenprocoumon)、茶碱等 ,这些药物合用后血
药浓度普遍下降[ 1 , 16] 。
2　药效学方面的相互作用
贯叶连翘与选择性 5-HT 再摄取抑制剂(SSRI)合用后 ,
经常会出现轻度血清素综合症 , 表现为困倦 、思维模糊 、恶
心 、下肢颤抖等症状。已报道过合用贯叶连翘后有该反应的
SSRI有帕罗西汀 、舍曲林 、曲唑酮(trazodone)、文法拉辛
(venlafaxine)及萘发唑酮(nefazodone)等[ 1 , 16] 。合用治疗偏
头痛的曲坦类药物如舒马曲坦(sumatriptan)、纳拉曲坦
(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)和佐米曲坦(Zolmitrip-
tan)等也有可能引起上述症状[ 1] 。由于贯叶连翘中 hyper-
forin及其它一些有效成分可以抑制 5-HT 再摄取[ 1 , 19] , 提高
脑内 5-HT 浓度 , 所以导致药效的相加作用 , 而引起综合症。
总之 ,贯叶连翘可以诱导 CYP3A4 的活性 ,为药酶诱导
性 ,并增加 P-gp 的药物外流转运能力 ,减少许多药物的吸收
及代谢 ,应避免这些药物与之合用;同时也应该注意到 , 能使
脑内 5-HT 水平提高的药物也应考虑分开使用 , 以确保用药
安全。
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