全 文 ：中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2010年 12月，第 29卷 第 12期
葡萄柚 （grapefruit， 学名 Citrus paradisi）， 又
名胡柚或西柚， 属芸香科， 是柚与甜橘杂交的品
种， 富含果胶， 有降低胆固醇的作用， 其黄酮类
成分也被广泛认为具有抗癌作用 [1]。 在欧美是消费
量仅次于甜橙的柑桔类水果， 在中国的消费量也日
益增长。 钙通道阻滞药 （calcium channel blockers，
［文章编号］1007－7669（2010）12－0881－04
葡萄柚汁与钙通道阻滞药的相互作用
胡 帆 a，b， 袁 洪 a， 左笑丛 a， 黄志军 a
（中南大学 a． 湘雅三医院； b． 中南大学药学院， 湖南 长沙 410013）
［关键词］ 葡萄柚； 钙通道阻滞药； 细胞色素 P-450 CYP3A4； 食品药物相互作用； P-糖蛋白
［摘要］ 葡萄柚汁是果汁饮品的主要成分之一， 钙通道阻滞药 （CCB） 是广泛用于高血压等心、 脑血管疾
病治疗的药物， 研究证实两者合用时可能影响 CCB的吸收与代谢， 改变其药动学参数， 并导致不良反应，
其中尼卡地平、 非洛地平、 尼群地平等生物利用度较低， 尤应引起关注。 葡萄柚汁和 CCB 相互作用机制
可能与葡萄柚汁抑制细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4） 活性、 提高 P-糖蛋白 （P-gp） 底物转运， 而 CCB 则
是 CYP3A4 和 P-gp 的底物有关。 本文对近年来葡萄柚汁与 CCB 的食品－药物相互作用的研究进展做一综
述。
［中图分类号］ R969．2 ［文献标志码］ A
Interaction between grapefruit juice and calcium channel blockers
HU Fana，b， YUAN Honga， ZUO Xiao-conga， HUANG Zhi-juna
（a． The Third Xiangya Hospital， b． School of Pharmaceutical Sciences， Central South University， Changsha
HU-NAN 410013， China）
［KEY WORDS］ grapefruit； calcium channel blockers； cytochrome P-450 CYP3A4； food-drug interactions；
P-glycoprotein
［ABSTRACT］ The grapefruit juice （Citrus paradisi） is a major component of fruit juice drinks． Calcium
channel blockers （ CCB） are widely used in clinical treatment of hypertension and cardio-cerebrovascular
diseases． Therefore， when both of them are in taken at the same time， grapefruit juice can effect absorption and
metabolism of CCB， change the pharmacokinetic parameters of CCB， and result in adverse reactions． The
grapefruit juice can inhibit the metabolic enzyme cytochrome P450 （ CYP3A4） and the transportation of P-
glycoprotein （P-gp） ． However， most CCB are substrates of CYP3A4 and P-gp， which may be the mechanisms
of the grapefruit juice and CCB relations． Studies on the food-drug interaction between grapefruit juice and CCB
in recent years are reviewed in this paper．
[收稿日期] 2010－05－24 [接受日期] 2010－11－08
[作者简介] 胡 帆 （1985—）， 男， 湖南岳阳人， 硕士研究生， 主要从事临床药理研究。 Phn： 86－15116331746。 E－mail：
huhuan122003＠163．com
[通讯作者] 黄志军。 Phn： 86－731－886－8458。 E－mail： mhzj＠163．com
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中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2010年 12月，第 29卷 第 12期
CCB） 是广泛用于高血压、 心绞痛及脑血管和外周
血管疾病的一类药物， 在全球处方药市场上占重
要地位， 2005—2007 年长江流域 6 市 185 家医院
近 3 年来口服 CCB 的用药金额逐年上涨， 平均年
增长率为 18．75％ [2]。 研究证实两者同时服用， 可
能导致食物－药物相互作用。 本文介绍了葡萄柚汁
与 CCB 间食物药物相互作用的研究进展， 并探讨
其作用机制。
葡萄柚汁与生物利用度较低的 CCB的相互作用
1 硝苯地平 （nifedipine） 硝苯地平脂溶性好，
在消化道吸收充分， 但因系统前代谢较高， 其生
物利用度较低 （43％）。 RASHID[3]等将 8 名健康志
愿者随机分为 3 组， 分别服用硝苯地平 10 mg、 葡
萄柚汁 200 mL， 硝苯地平 10 mg、 槲皮素 400 mg，
硝苯地平 10 mg， 结果葡萄柚汁组药物浓度－时间
曲线下面积 （area under curve， AUC） 与达峰时
间 （tmax） 分别为 320 μg·h·L－1 和 1．5 h， 均显著
高于硝苯地平组的 218 μg·h·L－1和 0．5 h， 但 2 组
间血－药峰浓度 （cmax） 无显著差异。 另有研究证
实， 葡萄柚汁可显著提高硝苯地平的 AUC 值与生
物利用度， 试验中各组受试者均表现出较好的耐
受性[4]。
2 非洛地平 （ felodipine） 非洛地平具有高度
选择性， 适用于各型高血压、 缺血性心脏病和心
力衰竭。 口服非洛地平 5 mg 生物利用度仅 15％。
6 名临界高血压男性患者服用非洛地平 5 mg， 同
时分别加服葡萄柚汁 250 mL、 水 250 mL、 橙汁
250 mL， 结果葡萄柚汁组的平均生物利用度超过
水组 284％， 其脱氢代谢产物与未代谢原型药物的
AUC 比值也显著降低， 表明葡萄柚可抑制非洛地
平在体内的代谢； 另外， 试验中舒张压降幅和心
率升幅超过水组分别为 9 mmHg 和 13 次·min－1[5]。
另有多项研究证实葡萄柚汁可抑制其在人体内的
代谢， 尤其老年人应当警惕与葡萄柚汁合用时发
生不良反应[6]。
3 尼群地平 （nitrendipine） 尼群地平能有效降
低血管平滑肌耗氧量， 对缺血性心肌患者有保护
作用， 广泛用于老年高血压治疗。 尼群地平分子
结构中含手性中心， 目前临床用其外消旋体， 其
生物利用度较低 （5％ ～ 30％）， 且个体差异较大。
一项在 9 名健康受试者进行的研究[7]显示， 口服尼
群地平 20 mg 与葡萄柚汁 150 mL， 可使其 AUC 值
超出对照组 （等量水） 106％， 2 组间 AUC 值与
cmax有显著差异， 葡萄柚汁除使受试者心率小幅上
升外， 对其他药效学参数无影响， 试验中没有严
重不良反应发生。
4 尼卡地平 （nicardipine） 尼卡地平能抑制动
脉平滑肌细胞内磷酸二酯酶活性， 升高环磷苷浓
度， 扩张血管降低血压， 适用于原发性高血压与
缺血性脑血管病的治疗。 尼卡地平分子结构中含
一个手性中心， 目前临床用其外消旋体。 由于系
统前清除较强， 口服尼卡地平 10 ～ 40 mg， 生物
利用度很低 （15％ ～ 45％）。 一项对 6 名健康男性
志愿者进行的研究 [8]显示， 服用葡萄柚汁 300 mL
可导致正旋体尼卡地平与反旋体尼卡地平的生物
利用度分别上升 48．6％和 105．6％， AUC 值则分别
降低 43．1％和 90．9％， 葡萄柚汁对反旋体尼卡地平
药动学影响更大， 除心率外 2 组间其他药效学参
数无显著差异。
5 维拉帕米 （verapamil） 目前在临床使用的是
其外消旋体， 由于首关效应其绝对生物利用度仅
20％。 一项在 9 名健康志愿者进行的临床试验中，
葡萄柚汁可使 S 型维拉帕米和 R 型维拉帕米的
AUC 值分别提高 36％与 28％， 但对血压、 心率、
PR-间期等药效学指标无显著影响 [9]。 另一项在 24
名健康志愿者进行的临床试验中葡萄柚汁分别使
维拉帕米的 AUC 值和 cmax 显著提高， 分别为 45％
和 63％； PR-间期也超过对照组， 其中葡萄柚汁组
有 2 名受试者 PR-间期增加 350 ms， 提示两者不
宜合用[10]。
葡萄柚汁与生物利用度较高的 CCB药物相互作用
1 尼索地平 （nisoldipine） 尼索地平是长效的钙
通道阻滞药， 单剂量口服半衰期 （t1 ／2） 为 11．4 h，
具有较强的扩张动脉血管作用， 对外周血管的作
用是硝苯地平的 5 ～ 10 倍， 是有效的冠状动脉舒
张药 ， 尤其适用于高血压合并冠心病患者 。
BAILEY[11]等采用拉丁方设计， 研究 12 名男性健康
志愿者分别加服葡萄柚汁和柚皮苷 250 mL 对口服
尼索地平 20 mg 药动学的影响， 结果葡萄柚汁使
其 cmax与 AUC 值分别增加 406％与 198％， tmax减少
58％， 2 组间心率和卧测血压值均无显著差异， 试
验中柚皮苷对尼索地平的药动学无影响。 另有研
究[4]显示， 服用葡萄柚汁 3 d 内使用尼索地平， 仍
可显著影响该药的 cmax、 AUC 值和 tmax 等药动学参
数。
2 氨氯地平 （amlodipine） 氨氯地平是 CCB 中
的重要品种， 与其他二氢吡啶类 CCB 相比， 它有
更低的肝清除率、 更高的生物利用度 （64％） 与更
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长的 tmax 和半衰期 （t1 ／2）， 是目前临床最常用的二
氢吡啶类长效降压药。 JOSEFSSON[12]等证实， 健
康志愿者同时服用氨氯地平 5 mg 与葡萄柚汁
250 mL， 其 cmax 与 AUC0～72 分别超过对照组 （等量
水） 115％和 116％， 但 2 组间血压、 心率无显著
差异。 另一项研究 [13]中， 20 名健康志愿者每日口
服氨氯地平 10 mg 分别加服葡萄柚汁或等量水
250 mL， 连续 9 d， 葡萄柚汁组和水组生物利用度
分别为 88％和 81％， 葡萄柚汁组受试者平均 AUC
值与 cmax分别为水组的 107．8％和 107．1％， 试验中
葡萄柚汁不影响其药效。
3 马尼地平 （manidipine） 马尼地平是一种新
型长效 CCB， 具有无负性肌力作用、 不加快心率、
额外的排钠利尿作用、 保护肾脏和增加胰岛素敏
感性等优点， 降压作用显著， 每日服药 1 次有很
好的降压谷 ／峰比值， 适合高血压的长期治疗 [14]。
马尼地平的 2 种对映异构体的药效不同， 其中 S
型强于 R 型。 受试者同时服用葡萄柚汁与其消旋
体可使 S 型马尼地平的 cmax与 AUC 值分别升高 2．4
和 2．3 倍， R 型马尼地平 cmax 与 AUC 值分别升高
3．4 和 3．0 倍。 R 型与 S 型的 cmax 与 AUC 值有显著
差异， 但血压与心率等药效学参数无显著差异[15]。
4 阿折地平 （azelnidipine） 和依福地平 （efonid-
ipine） 阿折地平和依福地平是 2000 年左右上市
的第 3 代 CCB， 分别属于 L 型和 （或） T 型钙通
道双重阻断药， 是新型的长效抗高血压药物[16]。 相
关研究显示葡萄柚汁可使阿折地平的 cmax 与 AUC
值分别超过对照组 （等量水） 2．5 倍与 3．3 倍； 依
福地平的 tmax、 cmax 与 AUC 值分别为空白对照组的
138％、 155％与 167％， 但不良事件发生率、 心率
和血压值相对于空白对照组均无显著差异[17]。
5 地尔硫 （diltiazem） 地尔硫 是非双氢吡
啶类苯噻氮类 CCB， 口服生物利用度较高 （40％ ～
50％）。 服用单剂量地尔硫 120 mg 后， 在接下来
的第 0、 2、 4、 8、 12 h 连续服用葡萄柚汁或等量
水 200 mL， 2 组间地尔硫 AUC 值、 cmax、 血压、
心率以及 PR-间期等参数均无显著差异 [4]。 另一项
在健康受试者进行的研究[18]中， 葡萄柚汁组的地尔
硫 AUC 值与 cmax 分别高出对照组 20％与 22％，
试验中 2 组血压与心率无显著差异。
葡萄柚汁与 CCB 的相互作用机制 上述研究显
示， 葡萄柚汁对生物利用度较低的硝苯地平、 非
洛地平、 尼群地平、 尼卡地平等影响较大， 发生
不良反应的概率相对较高， 临床应用时， 应引起
重视。 葡萄柚汁影响 CCB 药动学特征的相关机制
可 能 与 其 共 同 的 代 谢 酶 ——细 胞 色 素 P450
（cytochrome P-450， CYP） 3A4 和转运体 P-糖蛋白
（Pglycoprotein， P-gp） 有关。 CYP 是重要的Ⅰ相代
谢酶， 参与许多外源性和内源性物质的代谢， 包
括 18 个家族共 42 个亚族， 其中 CYP3A4 是最重
要的亚族之一， 它介导了 50％ ～ 60％的临床药物
与一些内源性物质的生物转化。 因此， 当其活性
受到其他药物和食物的诱导或抑制后， 可改变药
物的血药浓度从而影响药效， 并可能导致不良反
应的发生 [19]。 P-gp 是一种跨膜糖蛋白， 属于 ATP
结合盒转运蛋白超家庭成员之一， 主要分布于肝
脏及小肠上皮细胞， 它在肠道中的转运作用与外
源性化学物质吸收有关， 可影响口服药物的吸收
和生物利用度[20]。 研究证实， 葡萄柚汁中的呋喃香
豆素衍生物成分可抑制体内 CYP3A4 活性， 同时
提高了 P-gp 底物在肠道的转运 ， 而 CCB 为
CYP3A4 和 P-gp 的底物， 因此两者同时服用时可
导致 CCB 的血药浓度和生物利用度上升， 最终导
致食品－药物相互作用不良反应的发生， 其中尼卡
地平、 非洛地平、 尼群地平等由于生物利用度较
低， 尤其明显[21，22]。 相关研究显示葡萄柚汁对 CCB
类药动学的影响可持续 3 d， 因此摄入葡萄柚汁
3 d 内服用 CCB， 仍有发生药物相互作用的风险。
目前两者间的药物相互作用虽已进行了大量相关
研究， 但多为在健康志愿者进行的临床研究， 由
于健康人对降压药物有自身的调节机制， AUC 值
及血压等药效学指标变化较小， 因此尚待进一步
临床及基础研究证实。
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本刊关于有效数字的规定 测量的数据不能超过其测量仪器的精密度。 例如 6 347 意指 6 000 分之 1 的精密度。 任何一
个数字， 只允许最后一位有误差， 前面的位数不应有误差。
在一组中的 x ± s 应考虑到个体的变差， 一般以 s 的 1 ／ 3 来定位数， 例如 （3 614．5 ± s 420．8） g， s 的 1 ／ 3 达 100 多克，
平均数波动在百位数， 故应写 （3．6 ± s 0．4） kg， 过多的位数并无意义。 又如 （8．4 ± s 0．27） cm， 它的 s ／ 3 ＝ 0．09 cm， 达小
数点后第 2 位， 故平均数也应写到小数点后第 2 位。 有效位数以后的数字是无效的， 应该舍。 末尾数字， 小于 5 则舍， 大
于 5则进， 如恰等于 5， 则前一位数逢奇则进， 逢偶 （包括 “0”） 则舍。 抹尾时只可 1次完成， 不得多次完成。 例如： 23．48，
如不要小数点， 则应成 23， 而不应该 23．48→23．5 →24。
参量与其公差的单位相同时， 单位可以只写 1 次， 例如 3．6 kg ± s 0．4 kg 可以写作 （3．6 ± 0．4） kg， 但不得写作 3．6 ±
0．4 kg。 表示写百分数公差的中心值时， 百分号 “％” 只需写 1 次， 且％前的中心值与公差应当用圆括号起， 例如 （55 ±
4）％， 任何时候都不得写作 55 ± 4％， 也不宜写作 55％ ± 4％。
百分数的有效位数根据分母数来定： 分母 ≤ 99， 百分数到个位； 100 ≤ 分母 ≤ 999， 百分数到小数点后 1 位； 余类
推……。
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