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葡萄柚汁与药物的相互作用
李雪宁 李志善 诸骏仁
(上海医科大学附属中山医院临床药理基地 , 上海 , 200032)
摘要 饮食中的烟 、酒 、茶对药物的影响报道较多 , 但有关饮料与药物的相互作用国内尚未见报道 , 国
外临床上已经观察到饮料与药物的相互作用可影响药物疗效并诱发药物不良反应。本文就国外近年来报道
较多的葡萄柚汁与药物的相互作用加以综述。在研究酒精与非洛地平的相互作用中偶然发现用于掩盖酒精
味道的葡萄柚汁能明显增加非洛地平的口服生物利用度 , 随后的研究证明葡萄柚汁通过选择性抑制细胞色
素 P4503A 4(CYP3A 4)在肠壁的表达进而抑制非洛地平的首过效应而起作用。葡萄柚汁的作用可维持 24 h ,
多次给予葡萄柚汁可导致非洛地平 AUC和 Cma x 的积累增加。个体间相互作用的差异与肠CYP3A4酶的蛋
白表达有关 , 如具有较高 CYP3A4水平的个体 , 其相互作用较大 , 即非洛地平的 AUC和 Cma x 增加较多。
到目前为止 , 至少已研究了 20种药物与葡萄柚汁之间的相互作用。具有被 CYP3A4催化首过效应而致低生
物利用度的药物与葡萄柚汁间有明显的相互作用 , 临床上常见的有:双氢吡啶类 、特非那定 、沙喹那韦 、环
孢素 、咪达唑仑 、三唑仑和维拉帕米等 , 也见于洛伐他汀(美降之)、西沙必利和阿司咪唑(息斯敏)。葡萄柚
汁与药物相互作用的程度与不同个体的敏感性 、饮用的葡萄柚汁种类和品种以及与服药有关的因素的影响
有关。体外研究已经证明葡萄柚汁中与药物发生相互作用的活性成分是黄酮类化合物柚苷 ,呋喃香豆素 6,
7-二羟基佛手苷亭 ,但在人体内的研究尚在进行之中 。
关键词 葡萄柚汁;药物相互作用;CYP3A4;药物代谢动力学;药效动力学
食物-药物之间的相互作用每天都有发生 , 当
其影响到药物吸收总量时就具有十分重要的临床意
义。最近在对双氢吡啶类钙通道阻滞剂(非洛地平)
与酒精相互作用的研究中 , 用葡萄柚汁(g rapef ruit
juice , GJ)掩盖乙醇味道 ,结果发现葡萄柚汁能明显
增加非洛地平的口服生物利用度[ 1] 。本文就葡萄柚
汁与药物的相互作用 、作用原理及其临床意义作一
综述 。
1.葡萄柚汁与药物的相互作用及其机理
1.1 葡萄柚汁的可能活性成份
确定葡萄柚汁中的活性成份将有助于其它具有
此类相互作用食物的确定 [ 1] 。葡萄柚汁本身是无毒
的 , 葡萄柚汁中的活性物质的开发也可用于由于完
全的首过效应而仅静脉注射有效的药物 , 使其口服
有效 , 此首过效应涉及 CYP3A 4或产生更高更依赖
于药物生物利用度和个体间或个体内的临床反应 。
葡萄柚汁并不抑制肝脏 CYP3A4活性 , 这提示全
身药物的消除不受影响。由于肝脏 CYP3A4活性的
持续存在表明口服药物具有完全的生物利用度是不
可能的 , 被肠 CYP3A4广泛代谢的其它药物 , 即使
其制剂中并无活性成份也有相互作用 。
Bailey 等报道 , 黄酮类柚苷和呋喃香豆素 6,
7-二羟基佛手苷亭是葡萄柚汁与药物相互作用的
重要成份[ 10] , 它们最初是在果汁体外活性和定量研
究中确定的 , 柚苷是葡萄柚汁中含量相对较高的化
合物 , 且黄酮类能抑制药物的氧化代谢 [ 9] , 而桔子
汁中不含此类化合物 , 这与桔子汁在人体内与药物
无相互作用一致[ 6] 。但是 ,人类口服购买的纯柚苷与
葡萄柚汁中同样量的柚苷相比并不增加双氢吡啶类
的非洛地平或尼索地平的血药浓度。虽然并不知道
此作用的原因 , 但体外研究结果显示纯柚苷无体外
活性。 到目前为止 6,7-双氢佛手苷亭作为人体
内 CYP3A4的抑制剂尚无报道 。
为了证明非洛地平与葡萄柚汁中发生相互作用
的成份 , Bailey 等将葡萄柚汁经离心和超滤分成上
清液和下层沉淀物两部分 , 分别就其对口服非洛地
平药代动力学的影响在健康志愿者中进行研究
[10 ] 。经测定柚苷在上清液和下层沉淀物中的含量分
别为 148 mg 和 1.85 mg , 6, 7-二羟基佛手苷亭
在上清液和下层沉淀物中的含量分别为 7 mg 和 60
中国临床药理学杂志 1999;15(5):389～ 393 Ch in J C lin Pharm acol 1999;15(5):389～ 393
DOI :10.13699/j.cnki.1001-6821.1999.05.016
390
mg , 以水作对照 , 试验结果发现上清液和下层沉
淀物都使非洛地平的 AUC 增加 , 但下层沉淀物使
非洛地平的 AUC 增加更多。这说明葡萄柚汁的上
清液和下层沉淀物中都含有活性物质 , 且与药物
发生相互作用的物质除上述两种活性成份外还有其
它活性成份 , 有关其它活性成份的确定还有待于人
体内试验的证实[ 11] 。
1.2葡萄柚汁的作用机理
主要是葡萄柚汁对小肠和肝脏药物代谢酶的作
用 , 其中研究报道最多的是非洛地平。口服非洛地
平能从胃肠道完全吸收 , 但由于较高的首过效应使
其绝对生物利用度仅为 15%左右[ 2] , 不同个体间波
动范围可达 4 ～ 36% [5 ] 。通过口服和静脉注射非洛
地平的研究发现 [ 4] , 首过效应的部位主要是肠壁和
肝脏。葡萄柚汁引起非洛地平及其唯一主要代谢产
物脱氢非洛地平的 AUC和 Cm ax 增加几倍 , 且脱氢
非洛地平 AUC/非洛地平 AUC 比值降低 , 非洛地
平和脱氢非洛地平的半衰期 T1/2 并无变化。这些药
代动力学结果表明葡萄柚汁减少非洛地平和脱氢非
洛地平的首过效应 , 二者是出现于肠壁和肝脏的细
胞色素 P4503A4(CYP3A 4)的底物 , 但是葡萄柚汁
仅表现出抑制此药在肠壁的代谢 , 即葡萄柚汁通过
抑制肠壁 CYP3A 4而起作用。
Bailey
[6 ] 等报道 , 饮用葡萄柚汁 5 d可使小肠
上端细胞内 CYP3A 4和 CYP3A5蛋白含量平均下
降 62%, 从而使非洛地平的 AUC 和 Cma x 分别增
加 3 和 5倍;相反 , 肝脏 CYP3A 4的活性 、结肠
CYP3A5 、CYD2D6及 CYP1A 1的蛋白含量并无变
化 , 因此 , 葡萄柚汁是通过选择性抑制小肠
CYP3A 同功酶而使非洛地平的生物利用度增加 。
1.3影响葡萄柚汁作用机理的因素
1.3.1时间因素
服用葡萄柚汁的时间不同 , 其作用时间就有所
差异。在服用非洛地平前后不同时间饮用一杯葡萄
柚汁 , 结果显示在给药同时到 4 h之间给予葡萄柚
汁 , 非洛地平的 AUC 和 Cma x 增加达最大[ 8] 。以后
随着饮用时间间隔的延长 , 葡萄柚汁的作用缓慢减
小 , 其半减期约为 12 h 。在服非洛地平前 24 h 给予
葡萄柚汁 , 非洛地平 Cmax 的增加仍然很明显。与水
相比 , 一杯(250 ml)常规的葡萄柚汁使非洛地平的
AUC 和 Cma x 分别增至 267%和 345%[7 ] 。如果每天
与三餐一起饮用葡萄柚汁 , 连续 5 d , 非洛地平的
AUC 和 Cma x 进一步增至 345%和 538%, 说明葡
萄柚汁在体内具有蓄积作用。
1.3.2机体因素
葡萄柚汁与药物间的相互作用存在个体差异。
与水相比 , 葡萄柚汁对药物作用的个体差异很大 ,
如非洛地平的 AUC 和 Cma x 从无变化到增大 6倍
[ 1 ,7] 。但在同一个体内的试验具有可重复性 , 这说明
此相互作用取决于个体的内在因素 。葡萄柚汁对小
肠 CYP3A4含量的降低与饮用葡萄柚汁前的水平
有关[ 7] , 如饮用前具有较高小肠 CYP3A4含量的受
试者 , 饮用葡萄柚汁后CYP3A 4的下降和非洛地平
Cma x 的增加最多 , 由于不同个体间 CYP3A 4含量
相差 10倍以上 , 因此葡萄柚汁与药物相互作用的
个体差异部分是由于小肠中 CYP3A4蛋白含量的
不同造成的。
2.可能与葡萄柚汁发生相互作用的药物
2.1 葡萄柚汁的作用
葡萄柚汁能明显增加双氢吡啶类钙通道阻滞剂
如非洛地平 , 硝苯地平 [ 2] 和尼索地平的生物利用度
[ 1] 。在葡萄柚汁与咪达唑仑 、环孢素 、华法令 、17β -
雌二醇和特非那定等同时服用时也出现类似作用 。
最初发现葡萄柚汁中具有此作用的化合物是黄酮
类 ,但单独给予黄酮类化合物如柚苷或柚皮素[3 ] ,葡
萄柚汁并不出现双氢吡啶类的作用 。
以非洛地平为例 ,在临界性高血压病人中 ,与水
相比 , 葡萄柚汁使非洛地平的平均血浆 AUC增加
3倍[ 6] ,从而使血压下降 , 心率增加以及血管扩张引
起的不良反应发生率增加。上述现象表明葡萄柚汁
与非洛地平间存在相互作用 , 且葡萄柚汁也使非洛
地平的血浆峰浓度 Cmax 明显升高 , 但对其半衰期
T 1/2 几乎无影响 。
2.2与葡萄柚汁发生相互作用的药物
与葡萄柚汁发生相互作用的药物多数是酶
CYP3A 4的底物 , 药物的口服生物利用度和与对照
相比葡萄柚汁使药物的 AUC 和 Cma x 的增大值 ,
见表 1。
2.2.1双氢吡啶类
从上表可以看出 , 报道最多的是双氢吡啶类钙
通道阻滞剂如非洛地平 (felodipine)、 尼索地平
(nisodipine)等 , 它们具有相同的代谢途径 , 但由于
其首过效应程度的不同 , 从而导致其绝对生物利用
度的明显差异 。可以推论 , 具有低生物利用度的药
物 , 与葡萄柚汁的相互作用较大 , 如尼索地平具有
很低的生物利用度 (<5%), 以水作对照 , 葡萄柚
汁使其 Cma x 增大 406%(107 ～ 836%)[12 ] , 与之相
反 , 氨氯地平的生物利用度很高(>80%), 葡萄柚
汁仅使其 Cm ax 增大 115%(79 ～ 165%)[13 ] , 即与氨
氯地平相比 , 尼索地平的 Cma x 增加更多 。对尼索地
平来讲 , 与葡萄柚汁相互作用的个体间差异也更
大。
391
Table 1.Oral drug bioavailabili ty and mean
relative drug AUC and Cmax with GJ
compared with control(%)
Bioavailability Medication AUC Cmax
<5 Niso ldipine 198 406
Nimodipine 151 124
Ter fenadine 249 343
Saquinavir 150 ～ 220 -
15 ～ 20 Felodipine 145 ～ 345 170 ～ 538
Nicardipine 134 ～ 196 125 ～ 153
Nitrendipine 140 ～ 206 140 ～ 199
Ppropafenon 133 123
17β -oestradiol 116 131
30 ～ 40 Cyclosporin 108 ～ 162 104 ～ 132
Diltiazem 110 102
E thiny lest radio l 128 137
Midazolam 152 156
Triazolam 148 130
Verapamil 143 161
60 Nifedipine 134 ～ 203 104 ～ 194
70 Quinidine 108 93
>80 Acenocoum aro l 98 -
Amlodipine 108 ～ 116 115
Prednisone 150 139
Theophy lline 103 97
S tatistically significant increases in drug AUC and Cm ax are
indica ted in bold.
All medications a re substrates fo r CYP3A4 except fo r
p rednisone and theophy lline .
2.2.2抗组胺药
非镇静抗组胺药如特非那定(te rfenadine), 口
服后大部分经肝脏代谢 , 主要活性代谢产物为羧酸
衍生物 。象奎尼丁一样 , 特非那定能阻滞 K +外流 ,
血浓度过高可引起 Q Tc间期延长和严重室性心动
过速 , 但其羧酸衍生物无此作用。在怀疑过量 、肝病
或与 CYP3A 4酶抑制剂如酮康唑 、红霉素 、伊曲康
唑等同时合用时 , 需监测特非那定的血药浓度 , 否
则会引起 Q Tc间期延长和严重室性心动过速如尖
端扭转型室速 。Flockhart 等报道特非那定已引起
125例病人死亡 [ 14] , 对照性临床研究也证明葡萄柚
汁可增加特非那定的血药浓度[ 15] , 其作用程度与伊
曲康唑或红霉素的相互作用程度相似 。也有用葡萄
柚汁继之服用特非那定引起死亡的报道 , 因此服用
特非那定期间应慎用葡萄柚汁 。
2.2.3苯二氮 类催眠药
咪达唑仑(midazolam)和三唑仑(t riazo lam)属
超短效苯二氮卓类催眠药 , 咪达唑仑的首过效应主
要发生在小肠而被 CYP3A4代谢为α-羟基咪达唑
仑。葡萄柚汁选择性降低其首过效应达 41%, 从而
使其 AUC 和 Cma x 增加[16 ] 。与之相似 , 葡萄柚汁也
增加三唑仑的 AUC和 Cmax 从而增强催眠作用[ 17] 。
2.2.4免疫抑制剂
环孢素(cyclo spo rin A)是器官移植后常用的免
疫抑制剂 , 由于其肾脏毒性而使其有效治疗浓度范
围很窄 , 较大的首过效应使其口服生物利用度仅为
20 ～ 50%, 且个体间差异很大。在健康志愿者的研
究中发现 , 葡萄柚汁使口服环孢素的 AUC 增加
162%, 而水仅为 143%, 桔子汁无此作用[ 18] 。另外
在临床上稳定的肾移植病人中也进行了研究 , 发现
葡萄柚汁的作用变异很大 , 将葡萄柚汁与常规剂量
的环孢素给予肾移植病人 , 经血浓度监测发现 , 与
水相比 , 葡萄柚汁使环孢素的 AUC和稳态谷浓度
分别增加 134%和 177% [19 ] , 甚至一病人的环孢素
谷浓度增加三倍以上。上述现象具有重要的临床意
义 , 因为环孢素十分昂贵 , 与葡萄柚汁合用被推荐
为一个降低其治疗费用的方法[17 ] 。但由于环孢素与
葡萄柚汁的相互作用差异很大 , 临床上仍不能作为
一种常规治疗方法 。
2.2.5抗爱滋病药物
如沙喹那韦(saquinavi r)是首先上市的新一类
蛋白酶抑制剂 , 由于首过效应使其生物利用度很
低。 在 HIV 阴性的志愿者中 , 与水相比 , 普通葡
萄柚汁能使沙喹那韦的 AUC 增至 150% [ 20] , 两倍
浓度的葡萄柚汁使其 AUC 增至 220%。由于沙喹
那韦有效治疗浓度范围很大 , 因此与葡萄柚汁合用
被推荐为增加沙喹那韦生物利用度的方法。
2.2.6 降血脂药
洛伐他汀(lovastat in)是HMG-CoA还原酶抑
制剂 , 主要用于高胆固醇血症。若与 CYP3A 4酶抑
制剂如伊曲康唑[ 21] 、红霉素[22 ]或环孢素[ 23]等合用可
引起骨骼肌肉系统的严重不良反应 ———横纹肌溶
解 , 这是由于洛伐他汀具有很高的首过效应 , 主要
通过肝脏 CYP3A4酶代谢 , 与上述药物合用可使
洛伐他汀及其活性代谢产物的 AUCs 增加超过 20
倍。另外 , 也有辛伐他汀和普伐他汀引起横纹肌溶
解的报道 , 因此葡萄柚汁与洛伐他汀及其它
HMG -CoA 还原酶抑制剂之间也有可能发生具有
重要临床意义的相互作用。
2.2.7胃肠动力药和抗组胺药
Wysow sk 等报道 , 胃肠动力药西沙必利可引
起 Q T 间期延长 、 尖端扭转型室速和致命的心律失
常[ 24] , 由于在肝脏中被 CYP3A4酶代谢 , 西沙必利
的口服绝对生物利用度为 40 ～ 50% , 当与
392
CYP3A4酶抑制剂合用时西沙必利血药浓度明显
增加。另外也有非镇静抗组胺药-阿司咪唑 (息斯
敏)与酮康唑合用引起尖端扭转型室速报道 , 因为
由于首过效应而使阿司咪唑的口服生物利用度仅为
3%, 因此应慎用或避免葡萄柚汁与西沙必利或阿
司咪唑的联合应用。
2.2.8其它药物
葡萄柚汁与泼尼松 、醋硝香豆素 、奎尼丁和茶碱
等药物无相互作用 , 这是因为泼尼松和茶碱不是
CYP3A4的底物;另外普罗帕酮 、地尔硫卓 、炔雌酮
和 17β-雌醇等在人体内也存在首过效应 , 但由于
它们不是酶 CYP3A 4的底物 , 故与葡萄柚汁间无
相互作用。
3.临床上易导致相互作用的因素
临床上的药物相互作用涉及药物代谢动力学 、
药效动力学以及疾病和病人本身的状况等多方面因
素 。
3.1药物代谢动力学和药效动力学
当葡萄柚汁使血药浓度增加两倍或以上时 , 医
生或药师应注意发生药物不良反应的可能性。如在
临界性高血压病人中葡萄柚汁使非洛地平 Cma x 增
加两倍 , 从而引起血压下降两倍 、 心率增加和血管
扩张引起的药物不良反应发生率也增加[ 6] 。从上述
可以看出 , 葡萄柚汁引起血药浓度增加至少两倍的
药物有低口服生物利用度的双氢吡啶类 、 特非那定
[ 15]和沙喹那韦[ 20]等。对血药浓度-剂量关系陡峭或
有效血药浓度范围较窄的药物 , 较小的药代动力学
变化将引起具有临床意义的血药浓度增加或药物不
良反应的发生。另外葡萄柚汁引起的环孢素 [ 18 , 19] 、
咪达唑仑 [16 ] 和三唑仑 [ 17] 和维拉帕米血药浓度的增
加也具有重要的临床意义 。
3.2病人本身的状况
病人的敏感性与相互作用也有关 。由于药物的
首过效应主要由肠道 CYP3A 4酶的活性决定的 ,
因此对肝功能不全的病人与葡萄柚汁的相互作用表
现出特别的敏感性。双氢吡啶类如非洛地平的抗高
血压作用不但与血药浓度有关 , 且对治疗前血压较
高的病人治疗后血压下降也更多[25 ] 。此相互作用在
引起梗塞后病人死亡率高的药物中尤其重要 , 对用
双氢吡啶类普通制剂治疗高血压时由于葡萄柚汁引
起双氢吡啶类血药浓度迅速增加而致不利后果的意
见尚有争议 , 但即使用双氢吡啶类缓释制剂也有引
起缺血并发症的危险[ 26 , 27] 。此外 , 在已有 QT 间期
延长的病人中 , 葡萄柚汁与特非那定合用将使尖端
扭转型室速的发生率增加。
3.3葡萄柚汁的类型和数量
冰冻浓缩的[ 4 , 6 ～ 8] 、稀释的[8 , 16] 或新鲜冰冻的葡
萄柚汁都与非洛地平有相互作用 , 但不同类型或品
牌的葡萄柚汁其相互作用的程度是不同的 , 这取决
于葡萄柚汁中活性成份的含量 。已有研究证明 , 一
杯(200 ～ 250 ml)普通的葡萄柚汁能使非洛地平的
AUC和 Cmax 增加几倍[ 4 ,7 ,8 ] , 这一作用说明大部分
葡萄柚汁都有其临床意义。
3.4药物的因素
当葡萄柚汁与药物的初始剂量合用时相互作用
更明显 , 尤其前述的普通葡萄柚汁作用更大 。然而
这往往被病人 、药师或医生错误地认为是病人间的
个体差异而忽略其相互作用的存在 。当病人稳定于
服用某一药物的特定剂量 , 而葡萄柚汁被附加于饮
食时 ,临床上能更好地进行区别。
4.结论
即使在服药前几小时服用一杯葡萄柚汁将使许
多药物的口服生物利用度 、 疗效或药物不良反应发
生率增加 。葡萄柚汁是通过抑制肠 CYP3A4异构物
催化的药物代谢而起作用的 。此相互作用在血药浓
度增加两倍以上或陡峭的浓度剂量关系或治疗指数
较窄的药物种尤其重要 。在小肠 CYP3A 4含量高 、
肝功能不全或存在药物异常作用的病人中表现出特
别的敏感性。由于饮料经营者并无这方面的医学知
识 ,所以医生 、药师和其他健康专家应该告诉病人有
关葡萄柚汁与药物相互作用的知识 , 以达到提高药
物疗效 ,避免药物不良反应发生的目的 。
葡萄柚汁中活性成份的分离和确定将有利于其
它产生此类相互作用食物的鉴定或运用此点将其结
合到药物制剂中去 。为更好地了解在服用药物和不
同人群中常规饮用葡萄柚汁的安全量需要作进一步
的研究。因此葡萄柚汁使非洛地平血药浓度增加的
偶然发现 , 完善了药物治疗的方法并促进了药物研
究。
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THE INTERACTIONS BETWEEN GRAPEFRUIT JUICE AND DRUGS
LI Xue-Ning , LI Zhi-Shan , ZHU Jun-Ren
(Department of Clinical Pharmacology , Zhong Shan Hospi tal ,
Shanghai Medical Universi ty , S hanghai , 200032)
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FENG Xia , WANG Jian-Hua , ZHOU Yan , TANG Cheng , HE Lei
(Department of Cl inical Pharmacology , S un Y et-S en Universi ty of
Medical Scicnce.Guang Zhou , China , 510089)
ABSTRACT A sing le o ral dose 250 mg of domestic fam ciclovir capsules , dom estic famciclov ir tablets or imported
famciclov ir tablets w as g iven to 9 healthy m ale volunteers a t 1 w eek inte rvals in a t hree-way randomized cross-over de-
sign , blood sam ples and urine samples w ere w ithdraw n up to 12 h and 24 h , respectively .Fam ciclovir w as deacety la ted and
oxidized rapidly to fo rm penciclov ir afte r oral administration.Plasma and urine concent rations o f penciclovir w ere dete r-
mined with HPLC.Tw o-com partm ent model w ith first order absorption w as fit ted to the concent ration-tim e pro files of
t hese three prepara tions.T he results show ed t hat the m ean Tm ax o f these th ree preparations w ere 0.47±0.13 h ,0.93±0.40
h and 0.84±0.34 h ;Cmax w ere 2.34±0.47 mg ·L -1 , 2.20±0.39 m g · L-1 and 2.22±0.66 m g · L-1 ;the plasma half-
lives (T1/ 2β)w ere about 3 hours;and AUC0 -12h were 5.88±0.71 mg ·h ·L -1 , 6.24±1.28 mg ·h ·L -1 and 6.25±1.24
mg ·h ·L -1 , AUC0 -∞ were 6.98±0.96m g ·h · L-1 , 6.82±1.10 mg ·h ·L -1 and 7.08±1.08 mg ·h ·L -1 , respective ly .
The accumulating excretion rate of penciclovir in urine in 24 h were 67.1±14.6%, 64.6±11.5%and 64.3±10.1% re-
spectively .There w as no sta tistically difference (P >0.05)among these three preparations in t he above parameters except
Tmax .The relative bioavailability of domestic capsule and domestic tablet w as 95.7±11.7% and 100.8±15.2% respec-
tive ly , t he result o f tw o one-sided test suggest tha t these tw o domestic preparations are bioequivalence with t he imported
t ablet.
KEY WORDS f amciclovir;penciclovir;pharm acokine tics;bioavailability
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ABSTRACT There are many repor ts about the interactions be tw een grapef ruit juice (GJ)and drugs.The finding
t hat GJ can m arkedly increase oral drug bioavailability w as based on an unexpected observation from an interaction study
betw een the felodipine and e thanol , in w hich GJ w as used to mask the t aste of e thanol.Subsequent investigations showed
t hat GJ acted by reducing presystemic fe lodipine metabolism t hrough se lective inhibition cy tochrom e P450 3A4 expression in
t he intestinal w all.The dura tion o f effec t of GJ can last 24 h , repeated GJ consumption can result in a cumulative increase
in felodipine AUC and Cm ax .The high variability of the m agnitude o f ef fect among individuals appeared dependent upon
inherent diffe rences in ente ric CYP3A4 protein expression such tha t indiv iduals w ith highest baseline CYP3A4 had the
highest propor tional increase .At least 20 o ther drugs have been assessed fo r an interaction w ith GJ.M edica tions w ith low
oral bioavailability because of substan tial presystemic m etabolism mediated by CYP3A4 appear affected by GJ.Clinically
relevant interactions seem likely for m ost dihydropyridines , ter fenadine , saquinavir , cyclosporin , midazolam , t riazolam and
verapam il and may also occur w ith lovastatin , cisapride and astemizo le .The im por tance o f the in te rac tion appears to be
influenced by individual pa tien t susceptibility , type and am ount of GJ and administration -rela ted f acto rs.Although i n
vi tro findings suppor t the flavonoid , nar ing in , or the furanocoum arin , 6, 7-dihydroxybergamottin , as being active in-
gredients , a final decision on their impor tance to the interaction must aw ait results f rom in v ivo te sting in humans.
KEY WORDS grapef ruit juice ;drug inte raction;CYP3A 4;pharmacokinetics;pharm acodynam ics
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ABSTRAST Most members o f t he E nterobacteriaceae and P .aeruginosa possess chrom osomal class I β-lactam ases
t hat cause resistance to the third-generation cephalosporins.In E .cloacae , C .f reundii and P .aeruginosa , Amp C enzyme
is produced at low levels in the absence o f β -lac tam antibiotics.The presence of an inducing β-lactam causes a remarkable
increase in the amoun t of this enzyme p roduced.The am ount o f increase is species and inducing agents dependent.How-
ever , Amp C enzyme in E .coli is no t induced.The dif ference in the pa ttern of expression betw een non-inducible species
like E .coli and o ther mem bers of Enterobacteriaceae is no t the results of a mutation in the st ructural β -lac tamase gene
am p C , but f rom the loss of the regula tory gene amp R.The inducing mechanism of Amp C enzym e w as no t fully understood
, but a t least four genes including amp R , amp D , am p E , am p G are know n to be involved.In recently , plasmid-medi-
a ted class C β -lactamases have been reported in K lebsie lla pneumoniae , E .coli , Enterobacter aerogenes and Salmonella
species , these β -lac tamases show sequence similarities to Amp C β -lactamases either o f E nterobacter c loacae and
C .freundii or of P .aeruginosa .
KEY WORDS Amp C enzym e;inducing mechanism;plasmid-mediated class C β-lactam ase