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鸡血藤抗肿瘤作用研究现状



全 文 :� 2563 �中华中医药杂志(原中国医药学报)2014年8月第29卷第8期 CJTCMP , August 2014, Vol . 29, No. 8
鸡血藤抗肿瘤作用研究现状
南楠,张甘霖,王笑民
(首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010)
摘要:鸡血藤是一味具有活血补血作用的中药,其提取物中含有黄酮类、缩合鞣质、甾体等成分。现代药理
研究发现,鸡血藤具有抗肿瘤、抗凝血、改善造血、抗病毒等作用,而其抗肿瘤作用主要是通过促进细胞死亡、抑
制细胞增殖等方式实现,文章综述了鸡血藤抑制肿瘤细胞生长的实验室研究和临床复方药效研究,明确了鸡血藤具
有抗肿瘤作用,并对安全性分析评价,总结了不同方法获得的鸡血藤抗肿瘤有效成分,认为其抗肿瘤作用主要通过
3个方面完成,包括细胞凋亡和自噬;肿瘤细胞周期阻滞和抑制肿瘤转移。
关键词:鸡血藤;抗肿瘤;黄酮
基金资助:国家自然科学基金项目(No.81173239),北京市自然科学基金项目(No.7122083)
Progress of studies on anti-tumor effect with Suberect Spatholobus Stem
NAN Nan, ZHANG Gan-lin, WANG Xiao-min
( Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, Beijing 100010, China )
Abstract: Suberect Spatholobus Stem, a kind of traditional Chinese medicine, containing fl avones, condensed tannin,
sterides and so on, is widely used to invigorate the circulation of blood and replenish blood. Recently, suberect spatholobus stem
has been reported to have eff ects of anti-tumor, anti-coagulants, improving hematopoiesis and antiviral by inducing cell death and
inhibiting cell proliferation. This paper reviewed the anti-tumor studies in laboratory and clinic, eff ective components and possible
pharmacological mechanism of suberect spatholobus stem. It explicated the antitumor active ingredients of suberect spatholobus
stem, and deemed that suberect spatholobus stem anti tumor mainly via three aspects including apoptosis and autophagy, cell cycle
arrested, tumor metastasis inhibited.
Key words: Suberect Spatholobus Stem; Anti-tumor; Flavonoids
Fund assistance: National Natural Science Foundation of China (No.81173239), Natural Science Foundation of
Beijing (No.7122083)
通讯作者:王笑民,北京东城区美术馆后街23号北京中医医院中心实验室,邮编:100010,电话:010-52176508,E-mail:ntxm100@sina.com
鸡血藤(C a u l i s S p a t h o l o b i)是豆科植物密花豆
(Spatholobus suberectus Dunn.)的干燥藤茎,具有活血补血、
舒经活络的功效,其抗肿瘤作用的研究已成为其药理作用研究
的热点。本文通过鸡血藤体内外抗肿瘤的作用,对其提取获得
的有效成分以及抑瘤机制等方面进行分析探讨,综述了鸡血藤
的抗肿瘤作用研究现状。
鸡血藤抗肿瘤作用研究
1. 鸡血藤提取物体外抗肿瘤作用 研究发现,鸡血藤水
提物对人肺腺癌A549、人肠腺癌HT-29等多种肿瘤细胞的具有
抑制作用,通过聚酰胺柱层析和梯度乙醇洗脱的方法提纯得
到抗肿瘤黄酮类有效组分(spatholobus suberectus concentration
extraction,SSCE),抗肿瘤作用明显增强[1]。利用磺酰罗丹明B
(sulforhodamine B,SRB)法将鸡血藤提取物作用于人口腔表皮
样癌细胞KB、人慢性髓原白血病细胞K562和人原髓细胞白血
病细胞HL60,半数抑制浓度(median inhibitory concentration,
IC50)分别为17.6、8.3、9.7mg/mL[2]。凝胶柱层析法分离得到的
鸡血藤提取物,对A549的抑制率可达到49.9%[3]。此外,利用60%
乙醇、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂提取鸡血藤黄酮类成分,分别对
HT-29、人乳腺癌肿瘤细胞MCF-7、人宫颈癌细胞Hela、小鼠黑色
素瘤细胞B16、人胃癌细胞SGC7901、淋巴瘤细胞P388D1和小鼠
白血病细胞L1210均表现出抑制肿瘤生长作用[4-6]。研究还发现,
H-103树脂对鸡血藤分离提纯产物,可抑制MCF-7和A549细胞
生长[7-8]。
鸡血藤含药血清同样被证明具有一定的抑瘤作用。20%鸡
血藤含药血清对HELA和L1210细胞株的抑制率分别为50.48%
和57.23%[9-10]。
基于上述实验发现,利用不同溶剂获得的鸡血藤提取物对
多种肿瘤细胞系均具有一定的抑制作用,明确了鸡血藤在体外
·综述·
� 2564 � 中华中医药杂志(原中国医药学报)2014年8月第29卷第8期 CJTCMP , August 2014, Vol . 29, No. 8
具有抗肿瘤的作用。
2. 鸡血藤提取物体内抗肿瘤作用 鸡血藤提取物体内抗
肿瘤作用主要表现在3个方面,一是抑制肿瘤生长,其对小鼠
S180肉瘤的抑瘤率可达到30%,并能明显提高小鼠的生命延长
率[6,11];二是提高小鼠的免疫活性,研究发现鸡血藤提取液可以
使小鼠NK和LAK细胞的活性显著提高,提示鸡血藤的抑瘤作
用还与提高机体免疫细胞的杀伤机制有关[12]。三是增效减毒,
鸡血藤黄酮类组分抑制小鼠Lewis肺癌的同时增高红细胞、白
细胞和血小板,达到抗癌、刺激造血的双重作用,减轻了化疗
药导致的骨髓抑制[13-15],为临床中化疗药和中药的联合应用,
提供了更加充分的证据。
3. 含鸡血藤的复方的抑瘤研究 复方的运用一直以来都是
中医治疗疾病的一大特色,含有鸡血藤的中药复方在肿瘤联
合治疗时,在治疗有效率的提高、副作用的减轻和生活质量的
改善等方面具有独特的优势。固本抑瘤Ⅱ号方具有阻滞细胞周
期、促进凋亡、诱导自噬及增强荷瘤小鼠免疫功能、延长生存
时间、化疗增效的作用[16-22]。临床中,扶正克瘤汤[23]、加味四君
固本汤[24]、鸡血藤汤[25]、地榆升白汤[26]在中医辨证的基础上,
联合化疗亦具有增效减毒作用。但是复方治疗恶性肿瘤尚存在
一些问题,如:药物种类较多、成分不明、相互作用复杂、可能
同时作用于多个靶点,故对其肿瘤抑制作用机理的研究较为困
难,尽管如此,含鸡血藤的中药复方在抗肿瘤方面的作用是值
得肯定的。
4. 安全性研究 鉴于上述大量研究证实了鸡血藤具有明显
的抑瘤作用,故对其安全性进行了评价,实验发现鸡血藤提取
物对小鼠急性毒性的最大耐受剂量大于5g/kg,染毒后小鼠的外
观、行为、进食排泄以及脏器等均未出现异常,所以认为鸡血
藤毒性小,安全范围大,适合于临床广泛的应用[27],是比较理
想的抗肿瘤药物。
鸡血藤抗肿瘤作用的有效成分
由于鸡血藤具有良好的抑制肿瘤生长作用,并且安全性较
高,故利用不同的方法对其抑瘤的有效成分进行进一步分离纯
化,明确其具体组成,以期更好的指导临床应用和机制研究。
利用指纹图谱技术,发现SSCE中含有大豆苷元等10种
黄酮类成分,其中大豆苷元和芒柄花素含量较多,毛蕊异黄
酮、染料木素次之,故考虑鸡血藤抗肿瘤作用可能与这4种
黄酮类成分关系密切[28-29]。同样,利用高效液相色谱-电喷
雾-质谱(high performance liquid chromatography-electrospray
ionization-mass spectrometry,HPLC-ESI-MS)和高速逆流色谱
法(high speed countercurrent chromatography,HSCCC)及凝胶
柱层析法对鸡血藤进行分离时得到黄酮类成分[3]。利用以上
3种不同的提取方法获得的黄酮类成分均具有抗肿瘤活性,
因此认为抗肿瘤作用与其黄酮类成分关系密切。另外,在含有
(83.11±5.87)%缩合鞣质的鸡血藤正丁醇萃取物,对MCF-7细
胞的抑制活性最强,故认为缩合鞣质成分在抗肿瘤过程中也发
挥了重要作用[4-5]。
通过不同方法对鸡血藤抑瘤有效成分提纯分析,认为其抗
肿瘤作用主要与黄酮类和缩合鞣质有关。但是否还有尚未明确
的化合物参与抗肿瘤作用,还需要采取其他的提取方法和溶剂
进行分离纯化研究。
鸡血藤提取物抗肿瘤作用机制
对鸡血藤提取物的体外抗肿瘤作用研究发现,其抗肿瘤的
作用机制主要与以下3方面有关:促进肿瘤细胞死亡,包括细胞
凋亡、自噬;肿瘤细胞周期阻滞和抑制肿瘤转移。
1. 促进肿瘤细胞死亡
1.1 促进肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是为了维持内环境稳
定,由基因控制的细胞自主的有序死亡。鸡血藤提取物干预肿
瘤细胞后,活化Caspase-3基因的表达[30],表现出凋亡特有的
DNA ladder[7-8,31],以及细胞核和线粒体膜电位变化[32]。SSCE作
用于A549后,肿瘤细胞产生氧化应激反应,诱导细胞凋亡[33]。
鸡血藤主要通过细胞凋亡相关的信号转导或DNA氧化损伤,促
进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。
1.2 促进肿瘤细胞自噬 自噬又称为Ⅱ型程序性细胞死
亡,是细胞的结构被双层膜的自噬小泡包裹后,送入溶酶体进
行降解的过程。自噬具有双刃剑作用:一方面,细胞通过自噬
降解废弃物可被细胞循环再利用,有利于细胞克服营养缺乏、
低氧环境等不利因素,利于细胞存活;另一方面,自噬可以通过
过度降解方式促进细胞死亡。SSCE可以影响细胞膜磷脂酰丝
氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻,表现为非凋亡性程序化死
亡[34];或促进自噬小体数目增多,抑制增殖[35]。但是,鸡血藤含
药血清干预后,虽在电镜下可见大量自噬体[17],MCF-7存活率却
未降低,提示含药血清可能诱导肿瘤细胞自噬但不引起肿瘤细
胞死亡。因此,自噬的抗肿瘤作用尚存在争议。
2. 阻滞细胞周期 细胞周期包括间期和分裂期,如果细胞
在分裂过程中,停留在分裂间期,细胞分裂过程将被阻滞,细
胞无法增殖,故抗肿瘤药物多致力于通过诱导基因和蛋白的表
达将细胞阻滞在某一时期,从而抑制其生长。SSCE作用于肿瘤
细胞可降低细胞周期依赖性激酶的mRNA转录水平及蛋白表达
量[36],表现为S期或G2/M期阻滞,G0/G1期百分率均减少[13],这可
能与肿瘤细胞p21mRNA转录水平及蛋白表达量上调有关[37]。
3. 抗肿瘤转移 转移是恶性肿瘤的基本特性之一,其与
肿瘤细胞之间的黏附性减弱和侵袭力增强有关,推迟肿瘤转移
发生的时间,可以有效增加患者的生存时间,所以抗肿瘤转移
是抗肿瘤治疗的一个重要方面。研究发现鸡血藤可抑制小鼠
Lewis移植瘤肺转移的发生,认为这与鸡血藤下调丝氨酸蛋白酶
uPA抑制肿瘤细胞侵袭有关[38]。但是,在对小鼠黑色素瘤细胞株
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B16-BL6细胞的研究中发现,鸡血藤有抑制其侵袭能力和转移
瘤生长的能力,但同时也抑制了细胞对人工基底膜的黏附作用,
从而有利于肿瘤细胞的脱落和转移[39]。所以说,目前对鸡血藤
的抗转移作用还存在一定的争议,需要进一步的研究论证。
问题与展望
一直以来,鸡血藤均作为活血养血的药物被广泛应用于改
善造血功能、抗凝血等方面,后来实验研究发现鸡血藤还具有
抗肿瘤的作用,对多种肿瘤细胞的增殖均有不同程度的抑制作
用,在对其有效成分的研究中发现其中含有刺芒柄花素、大豆
苷元、甘草素等黄酮类物质以及缩合鞣质成分,这些有效成分
主要是通过激活细胞内某些信号传导通路,或者诱导肿瘤细
胞氧化损伤,从而诱导细胞死亡,还可以通过将细胞阻滞在生
长的不同时期,抑制肿瘤细胞分裂,达到抗肿瘤的作用;同时,
鸡血藤还具有提高机体免疫细胞活性、加强自我监测能力的作
用,对肿瘤细胞及时发现并消除,减少其增殖和扩散的可能。
但鉴于中药成分复杂,目前尚未明确鸡血藤提取物中的全部成
分,而这些成分也可能通过其他抑瘤机制发挥了抗肿瘤作用,
这有待于我们的进一步分析。另外,鸡血藤在预防肿瘤转移的
作用上尚存在争议,是否可以将鸡血藤中促进转移的成分剔除
同时保留其抑制转移瘤生长的有效成分,这也是需要我们进行
更加深入研究的方面。总而言之,我们对于鸡血藤抗肿瘤作用
的研究尚未结束,希望可以从中获得更有效的抗癌成分并指导
临床实践。
参 考 文 献
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� 2566 � 中华中医药杂志(原中国医药学报)2014年8月第29卷第8期 CJTCMP , August 2014, Vol . 29, No. 8
·综述·
高血压左室肥厚的病机及治疗
段练,熊兴江,王阶
(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)
摘要:高血压左室肥厚(LVH)是心血管病发生的独立危险因素。而中药对于高血压LVH的基础研究和临床
试验均有肯定疗效。回顾中医药对高血压LVH的病因病机认识、辨证论治规律,以及从中药复方和中药活性成分
的基础实验和临床研究及其作用机制等方面探讨中医药对高血压LVH的研究现状与成就,为今后的研究提供借鉴
是非常必要的。
关键词:高血压;左室肥厚;病机;治疗;补肾降压
Pathogenesis and treatment of hypertension with left ventricular hypertrophy
DUAN Lian, XIONG Xing-jiang, WANG Jie
( Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China )
Abstract: Hypertension with left ventricular hypertrophy (LVH) is an independent risk factor for cardiovascular
disease. Chinese medicine has a curative effect on the fundamental research and clinical trial of LVH. This paper reviewed
the pathogenesis and treatment of hypertension with left ventricular hypertrophy, the regularity of giagnosis and treatment, to
investigate the status and achievement of LVH in the treatment of TCM. From the fundamental and clinical research and action
mechanism of compound Chinese medicine and herbal eff ective chemical composition, it is necessary to provide a reference
outline for the further research.
Key words: Hypertension; LVH; Pathogenesis; Treatment; Supplementing kidney and lowering blood pressure
通讯作者:王阶,北京市宣武区北线阁5号中国中医科学院广安门医院心内科,邮编:100053,电话(传真):010-88001817
E-mail:popale2003@163.com
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运动和转移能力的影响.中药材,2010,33(10):1595-1599
(收稿日期:2013年5月27日)
左室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)是高血压状态
下,心脏通过代偿性肥厚反应增加心肌重量而满足身体需求的
病理变化,被公认为心力衰竭的前期病变。LVH一方面是因高
血压所导致的心脏代偿机制发生的适应性肥厚;另一方面随着
LVH的进展,心肌质量增加,心室结构重塑,进而成为导致充
血性心力衰竭和复杂室性心律失常等发生的独立危险因素。高
血压LVH机制十分复杂,存在一个复杂的促心肌肥厚网络,包
括机械因素、神经体液网络、细胞因子网络等[1]。临床治疗高血
压,不仅要控制血压水平,更重要的是预防和逆转LVH,降低
心血管并发症和病死率的发生[2]。