全 文 ：Chinese Journal of New Drugs 2016，25(3)
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中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 3 期
［基金项目］ 江西省卫生厅研究项目(2013A029)
［作者简介］ 王娟，女，硕士研究生，主要从事中药资源与中药生物
传感研究。联系电话:15083503973，E-mail:402992107@ qq． com。
［通讯作者］ 曾金祥，男，博士，副教授，主要从事中药资源与中药
生物传感研究。联系电话:(0791)87119065，zjinxiang@ 163． com。
·实验研究·
畲药半边风醇提物降低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平及机制研究
王 娟，许兵兵，曾金祥，朱继孝，王晓云，任 刚，李 敏，钟国跃，朱玉野，罗光明
(江西中医药大学中药资源与民族药研究中心，南昌 330004)
［摘要］ 目的:探讨畲药半边风醇提物降低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平与机制。方法:以氧嗪酸
钾诱导建立小鼠急性高尿酸血症模型，半边风低、中、高剂量(2． 0，4． 0，8． 0 g·kg －1)和别嘌呤醇(10 mg·
kg －1)灌胃 ig连续 7 d，观测其对急性高尿酸血症小鼠血清尿酸、肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)的活性、肾脏转运
蛋白 mOAT1，mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA表达的影响。结果:与正常组相比，模型组小鼠血清尿酸含量和肝
脏 XOD活性显著增高，并上调肾脏尿酸转运体 mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA的表达，但显著下调肾脏尿酸转
运体 mOAT1 的表达。与模型组比较，不同剂量半边风给药组显著降低尿酸水平，并极显著下调 mUＲAT1
mＲNA，mGLUT9 mＲNA的表达，且均呈量—效关系。低半边风剂量给药组可显著上调 mOAT1 mＲNA 的表
达，但中、高半边风剂量给药组对肾脏 mOAT1 mＲNA的表达无明显调节作用。结论:畲药半边风醇提物可降
低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平，其机制较为特殊，主要为下调肾脏转运蛋白 mUＲAT1 及 mGLUT9mＲNA
的表达。
［关键词］ 半边风;高尿酸血症;黄嘌呤氧化酶;肾脏转运蛋白
［中图分类号］ Ｒ285． 5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2016)03 － 0334 － 05
Effect of Dendropanaxchevalieri extracts on uric acid level
in hyperuricemic mice and the possible mechanism
WANG Juan，XU Bing-bing，ZENG Jin-xiang，ZHU Ji-xiao，WANG Xiao-yun，ＲEN Gang，
LI Min，ZHONG Guo-yue，ZHU Yu-ye，LUO Guang-ming
(The Ｒesearch Center of Natural Ｒesources of Chinese Medicinal Materials and Ethnic Medicine，
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China)
［Abstract］ Objective:To determine the effect of Dendropanaxchevalieri extracts (DCEs)on the level of u-
ric acid in hyperuricemic mice and investigate the possible mechanism． Methods:DCEs were administrated to the
mice with hyperuricemia induced by potassium oxonate． The effects of DCEs on serum uric acid levels were evalua-
ted． The activities of hepatic xanthine oxidase (XOD)were analyzed． The mＲNA expression of renal protein trans-
porter (mOAT1，mUＲAT1 and mGLUT9)was detected by ＲT-PCＲ． Ｒesults:DCEs obviously reduced uric acid
level，and effectively down-regulated renal mUＲAT1 and mGLUT9 mＲNA expression in hyperuricemic mice． How-
ever，DCEs had no effect on the activity of hepatic xanthine oxidase． Conclusion:DCEs can down-regulate the
mＲNA expression of renal mUＲAT1 and mGLUT9 to decrease urate reabsorption and enhance urate excretion in hy-
peruricemic mice．
［Key words］ Dendropanaxchevalieri;hyperuricemia;xanthine oxidase;kidney transport protein
痛风(gout)是由于嘌呤类物质代谢紊乱所致的
代谢性疾病，其生化标志是高尿酸血症。高尿酸血
症导致尿酸钠晶体在关节及肾脏沉积，引起肾功能
损害与急性痛风。急性痛风产生尖锐般疼痛并反复
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发作;另外，高尿酸血症还与高血压、高血脂、癌症、
糖尿病及肥胖症等多种疾病相关并引起与健康相关
的生活质量下降，已严重威胁人们的身体健康［1］。
降低体内尿酸水平可有效防治痛风，目前降尿
酸试剂主要有两类:① 抑制尿酸生成药物，此类药
物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性减少体内尿酸生成，
这类药物有别嘌呤醇与非布索坦等。② 促尿酸排
泄药物，通过促进尿酸的排泄控制体内尿酸量，这类
药物主要有苯溴马隆、丙磺舒等。但这些药物均具
有严重的不良反应［2］，因此寻找新的更为安全的抗
痛风替代药物刻不容缓。
传统抗痛风及抗风湿病等中药长期应用于痛风
防治，在使用过程中相对安全因而一直是抗痛风新
药研究热点。已有学者对 122 种中药传统抗痛风及
风湿病药用植物［3］及复方三妙丸［4］与四妙丸［5］进
行了活性筛选，结果表明许多抗痛风及抗风湿中药
均具有良好的抗痛风效果。最新统计进一步证明，
传统中药治疗痛风不仅有效而且更为安全［6］，因此
具有很大的抗痛风药用开发价值。
畲族医药是中华民族宝贵文化遗产的重要组成
部分，产生于特殊的历史条件与环境中，往往具有独
特疗效。半边风又称枫荷梨、鸭掌木、鸭掌紫，为五
加科树参属植物树参［Dendropanaxchevalieri(Vig．)
Merr． et Chun］的根或茎，是我国江西、浙江与福建
一带的畲族人民习用畲药，主要用于治疗风湿病、关
节炎及半身不遂等，为畲医使用频率较高的 30 种畲
药之一［7］。目前对畲药半边风的研究主要集中在
化学成分研究［8 － 9］，对药理研究相对较少。近期有
关于畲药半边风抑制中性粒细胞呼吸爆发活性研究
报道［10］，但对于其治疗风湿病、关节炎等主要疾病
的功效与机制却缺少现代药理实验证明，因而限制
了畲药半边风的抗痛风药用开发。
本研究在建立氧嗪酸钾盐诱导小鼠急性高尿酸
血症模型的基础上，深入探讨畲药半边风对高尿酸
血症小鼠降尿酸机制，以期为其抗痛风药用提供佐
证并为现代化开发提供依据。
材料与方法
1 材料
1． 1 中药材 半边风采自江西九江修水，经江西中
医药大学中药资源教研室张寿文教授鉴定为五加科
植物树参的枝茎。取半边风树枝 100 g，加入 4 倍药
材量的 70%乙醇热回流 3 次，每次 2 h，3 次回流所
得滤液混合浓缩至 100 mL，制备半边风样品，其含
生药量 1． 0 g·mL －1，冷藏备用。半边风的给药剂量
均按生药量计算。
1． 2 动物 60只昆明种雄性小白鼠，体重(18 ～22 g)，
由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，SPF 级，
实验动物许可证号:SCXK(湘)2011-0003，实验期间
室温(24 ± 2)℃。光暗循环周期为 12 h 光照 ～ 12 h
黑暗。
1．3 试剂 氧嗪酸钾盐(STBD5759V，批号:101469031，
美国 Sigma 公司) ;别嘌呤醇(081M1112V，批号:
1061767673，美国 Sigma公司) ;XOD 试剂盒(批号:
20141027)、考 马 斯 亮 蓝 蛋 白 测 试 盒 (批 号:
20141010)、尿酸测定试剂盒(批号:20141011)均购
自南京建成生物工程研究所;动物 ＲNAprep Pure 动
物组织总 ＲNA 提取试剂盒［N3205，天根生化科技
(北京)有限公司］;M-MLV 反转录酶(0000123564，
Promega公司) ;引物由天根生化科技(北京)有限公
司合成。其余试剂均为分析纯，水为双蒸水。
1． 4 仪器 ALLEGＲA 64Ｒ 型机(美国 Beckman
Coulter 公司) ;ＲOＲMA 86C 型超低温冰箱(美国
Thermo 公司) ;HHS 11 2 型电热恒温水浴箱(上
海博迅实业有限公司) ;BS223S 型电子分析天平
(北京赛多利斯仪器系统有限公司) ;C1000 Touch
型 PCＲ 扩增仪(美国 Bio-Ｒad 公司) ;UV 2100 型
双光束紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公
司)。
2 方法
2． 1 小鼠分组及给药 将 60 只小鼠随机分为 6
组，每组 10 只，分别为空白组(对照组)、高尿酸血
症组(模型组)、别嘌呤醇组(阳性药物组) ，及半边
风低、中、高剂量组(给药剂量分别为 2． 0，4． 0，8． 0
g·kg －1)。将别嘌呤醇混悬于 0． 8% CMC-Na 中，采
用 10 mg·kg －1给药剂量给药，空白组(对照组)和模
型对照组，按 15 mL·kg －1灌胃(ig)给药相应体积的
水。连续给药 7 d，qd，d 7 于造模 1 h后给药。
2． 2 建立高尿酸血症小鼠模型 末次给药前 1 h，
空白组(对照组)腹腔注射(ip)相应体积的 0． 8%
CMC-Na溶液，其他各组按照 400 mg·kg －1的剂量对
小鼠 ip氧嗪酸钾盐(混悬于 0． 8% CMC-Na 溶液)。
给药 1 h后，采取小鼠眼眶后静脉丛取血，获得的全
血按照5 000 r·min －1，4 ℃离心10 min后取上层血清，
放置于 4 ℃冰箱中备用;同时在冰台上快速分取肝脏
组织块与肾脏，立即放入液氮中冷冻并置于 － 70 ℃
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冰箱中冷冻保存。
2． 3 血清尿酸水平测定 按照尿酸测定试剂盒方
法进行测定。
2． 4 测定肝脏黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，
XOD)的活性 肝脏组织块称重之后按照质量体积
比(1∶ 9)加入预冷的 0． 9% NaCl 溶液，制成 10%匀
浆后采用 2 500 r·min －1离心 10 min，取上清液，采用
试剂盒规定的方法测定蛋白含量及 XOD活性。
2． 5 ＲT-PCＲ 法测定肾脏 mOAT1，mUＲAT1 及
mGLUT9 转运体 mＲNA 的表达 每组取 10 个肾
脏样品，每个样品 0． 02 g，加入 300 μL裂解液，采用
试剂盒说明书方法提取总 ＲNA。取总 ＲNA 提取液
1 μL，加 DPEC 水进行稀释，在 260，280 nm 波长下
测定吸光度值(A) ，以 A260 /A280 确定纯度，利用
1. 2%琼脂糖凝胶电泳的方法进行鉴定，于紫外灯下
照射，观察总 ＲNA完整性。
取 8 μL总 ＲNA，进行反转录，按照 Ｒromaga反转
录酶使用说明书上操作步骤合成 cDNA。引物的序
列和 PCＲ 扩增反应按照文献［5］中所述方法进行。
简言之，引物序列分别为 mOAT1(5-ACGGGAAA-
CAAGAAGAGGG-3，5-AAGAGAGGTATGGAGGGG-
TAG-3) ，mUＲAT1 (5-GCTACCAGAATCGGCACGCT-
3;5-CACCGGGAAGTCCACAATCC-3) ，mGLUT9，
GAPDH(5-ACTCCTACTGCTTCCTCGTCTT-3;5-GC-
TGATTTCTGCATGGGTTC-3)。PCＲ 反应体系的总
体积为 25 μL，mOAT1，mUＲAT1，mGLUT9 基因和
GAPDH 基因扩增反应的条件为 95 ℃，预变性
2 min，90 ℃变性 30 s，58 ℃退火 35 s，72 ℃延伸
45 s，共 35 个循环;72 ℃延伸 10 min，PCＲ 扩增产
物 － 20 ℃保存。
PCＲ产物经 1． 2%琼脂糖凝胶电泳并加以溴化
乙啶染色，置于凝胶影像分析仪进行成像，并分析条
带的吸光度。计算测定基因与 GAPDH 的比值，从
而得到测定基因的相对表达值。
2． 6 统计学分析 采用 SPSS 17． 0 统计软件对数
据进行处理，数据用表示，组间比较用单因素方差分
析，P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。
结 果
1 半边风对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平及 XOD
活性的影响
半边风提取物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平
及 XOD活性的影响结果见表 1。由表 1 可知高尿
酸血症模型组小鼠血清尿酸水平显著高于正常小
鼠血清尿酸水平(P ＜ 0． 01) ，表明造模成功。别嘌
呤醇在给药剂量为 10 mg·kg － 1时能显著降低高尿
酸血症小鼠血清尿酸，与模型组小鼠血清尿酸水
平有极显著性差异(P ＜ 0． 01)并且将小鼠血清尿
酸水平降低到正常小鼠以下。半边风低、中、高剂
量组均可显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸(P ＜
0． 05)并呈剂量依赖关系(结果见表 1)。这表明
半边风是一种有效的抗痛风药用植物，存在的量
效依赖关系可为后续新药开发及临床用药提供参
考［11］。
表 1 半边风和和别嘌呤醇对高尿酸血症小鼠
血清尿酸与 XOD的影响 n = 10，珋x ± s
组别
给药剂量
/ g·kg －1
血清尿酸
/μmol·L －1
XOD活性
/U·g － 1
空白对照 — 39． 05 ± 3． 64 20． 18 ± 2． 17
高尿酸模型 — 46． 44 ± 4． 78a 27． 96 ± 2． 96a
别嘌呤醇 0． 01 13． 38 ± 1． 59c 16． 28 ± 2． 03c
半边风低剂量组 2． 0 36． 18 ± 3． 93b 25． 75 ± 3． 19
半边风中剂量组 4． 0 34． 69 ± 2． 85b 28． 76 ± 2． 68
半边风高剂量组 8． 0 30． 01 ± 2． 87b 26． 91 ± 3． 35
与空白对照组相比，a:P ＜ 0． 05;与高尿酸模型组相比，b:P ＜ 0． 05，c:
P ＜0． 01
2 对高尿酸血症小鼠肾脏尿酸转运体 mOAT1，
mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA的表达影响
半边风提取物对高尿酸血症小鼠肾脏转运蛋白
mOAT1，mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA 的表达影响结
果见图 1 和表 2。图 1 中 NK，HK，AK，ZLK，ZMK，
ZHK分别代表空白组、模型组、别嘌呤醇组、半边风
低剂量组、半边风中剂量组及半边风高剂量组。由
图 1 和表 2 可知，与空白对照组比较，模型组显著上
调肾脏 mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA 的表达，显著下
调 mOAT1 mＲNA 的表达;与模型组比较，不同剂量
半边风给药组极显著下调 mUＲAT1 与 mGLUT9 mＲ-
NA的表达并呈一定剂量依赖关系，且可下调 mU-
ＲAT1 mＲNA 的表达到正常表达水平以下;半边风
低剂量给药组可明显上调 mOAT1 mＲNA的表达，但
半边风提取物中、高剂量给药组对肾脏 mOAT1 mＲ-
NA的表达无明显调节作用。
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图 1 半边风提取物对高尿酸血症小鼠肾脏转运蛋白 mOAT1，mUＲAT1 及 mGLUT9 mＲNA表达的影响
表 2 药物对高尿酸血症小鼠肾脏尿酸转运体
的 mＲNA表达的影响 n = 10，珋x ± s
组别
给药剂量
/ g·kg － 1
mＲNA(相对 mGAPDH)
mOAT1 mUＲAT1 mGLUT9
空白组 — 1． 39 ± 0． 23 0． 85 ± 0． 14 0． 75 ± 0． 08
模型组 — 1． 05 ± 0． 15a 1． 46 ± 0． 15a 1． 16 ± 0． 15a
别嘌呤醇组 0． 01 1． 32 ± 0． 25b 1． 32 ± 0． 14 0． 75 ± 0． 08c
半边风低剂量组 2． 0 1． 30 ± 0． 17b 0． 59 ± 0． 07c 0． 86 ± 0． 11c
半边风中剂量组 4． 0 1． 01 ± 0． 13 0． 53 ± 0． 05c 0． 75 ± 0． 09c
半边风高剂量组 8． 0 1． 09 ± 0． 11 0． 44 ± 0． 04c 0． 74 ± 0． 08c
与空白对照组相比，a:P ＜ 0． 05;与高尿酸模型组相比，b:P ＜ 0． 05，c:
P ＜0． 01
讨 论
血清尿酸水平过高可诱导痛风、高血压、心血管
疾病及肾脏等多种疾病。采用氧嗪酸钾盐做为尿酸
酶抑制剂的化学诱导剂，能够抑制小鼠体内的尿酸
分解，提高肾脏 XOD 活性，造成小鼠高尿酸血症模
型。这种方法简便、灵敏度高、重复性好，能用于研
究痛风发病机制，评价不同药物对痛风的治疗效果，
从而筛选抗痛风药物。
XOD是调控尿酸生成最终环节的关键酶，在高
尿酸血症及痛风的发病中占有重要地位，抑制 XOD
的活性可以成功降低体内尿酸的浓度从而起到痛风
防治作用。XOD 活性的提高意味着更多尿酸的生
成，从而可进一步导致血清尿酸水平提高。阳性药
物别嘌呤醇是一种高效 XOD 抑制剂，别嘌呤醇组
XOD活性与模型组相比极显著下降，说明别嘌呤醇
可有效抑制高尿酸血症小鼠肝脏 XOD活性，从而使
血清尿酸水平降低。由结果可知半边风提取物低、
中、高剂量组 XOD 活性与模型组相比无明显差异，
表明半边风对 XOD活性无明显抑制作用，说明半边
风提取物的降尿酸机制与 XOD活性无关，存在其他
作用途径。
体内尿酸浓度的高低由尿酸的生成及排泄决
定，抑制尿酸生成的关键酶是黄嘌呤氧化酶，而固定
在肾小管上皮细胞上的转运蛋白尿酸转运体 1
(UＲAT1)、果糖转运体 9(GLUT9)、有机阴离子转运
体 1(OAT1)对尿酸的排泄起重要作用，通过下调肾
脏尿酸转蛋白 UＲAT1，GLUT9 的 mＲNA表达或上调
OAT1 的 mＲNA表达可有效降低高尿酸血症小鼠血
清尿酸水平，因而对这些转运蛋白 mＲNA 表达的调
控是是有关药物控制尿酸排泄的主要手段［12 － 14］。
文献研究表明 UＲAT1 负责尿酸重吸收，GLUT9 负
责尿酸分泌［13 － 14］。本研究表明，通过下调高尿酸血
症小鼠体内肾脏尿酸转运体 UＲAT1 及 GLUT9 的
mＲNA的表达从而抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸
分泌促进尿酸排泄是半边风提取物降低血清尿酸水
平的两个重要途径。
中药成分复杂，具有多靶点多途径协同作用的
特点。因此在抗痛风时往往不仅可抑制体内 XOD
活性，还可调节肾脏多种蛋白转运体 mＲNA 的表
达。如三妙丸［4］、四妙丸［5］既可抑制尿酸生成又可
促进尿酸排泄。部分传统药用植物中的单体成分如
栀子［15］也有相似的功效。与其他传统抗痛风及风
湿病中药不同的是，畲药半边风虽然成分复杂，但对
体内 XOD不起抑制作用，而主要对肾脏 UＲAT1 及
GLUT9 的 mＲNA表达起调节作用，且与提取物降尿
酸的功效有相似剂量依赖关系。这提示畲药半边风
药效成分靶向性非常明确，降尿酸作用机制特殊，可
特异性作用于肾脏 UＲAT1 及 GLUT9 mＲNA 的表
达。其原因可能是由于畲民族所处的东南部山区海
拔高度落差大，地形复杂，气候差异显著，有利于形
成具有独特药效成分的药用植物，因而使半边风降
尿酸机制具有特殊性。研究结果同时也提示，我国
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不同地区各民族在长期与疾病斗争过程中经过探
索、积累、总结、承传的药用植物往往独具特色，可提
供新的新药创制资源库，因而具有重要的开发价值，
有必要对其药理、成分、质量标准等多方面进行深入
研究。
畲药半边风可有效降低急性高尿酸血症小鼠血
尿酸，其机制主要为通过靶向性下调 UＲAT1 及
GLUT9 的 mＲNA的表达促进肾脏尿酸排泄，具有重
要开发价值。
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编辑:赵文锐 /接受日期:
檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾
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编辑:罗娟 /接受日期:2015 － 11 － 15