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满山红总黄酮-PEG 6000固体分散体的制备及体外溶出度考察



全 文 :[收稿日期] 20120913(016)
[第一作者] 孔艳,在读硕士,从事药物新剂型、新技术研究,Tel:13550197793,E-mail:mamababa2006@ 163. com
[通讯作者] * 尹蓉莉,硕士,博士生导师,从事药物新制剂、新剂型、新技术研究,Tel:028-68289191,E-mail:yinronglili@ 163. com
满山红总黄酮-PEG 6000 固体分散体的制备及体外溶出度考察
孔艳,尹蓉莉* ,李开,张立,朱双燕,陈柳钦
( 成都中医药大学,成都 611137)
[摘要] 目的:制备满山红总黄酮-聚乙二醇 6000(PEG 6000)固体分散体,并考察其体外溶出度。方法:以 PEG6000 为
载体,采用溶剂-熔融法制备 3 种不同比例的固体分散体,紫外分光光度法(以芦丁计)测定总黄酮含量,考察各固体分散体的
体外溶出特性。结果:原料药在 60 min内的累积释放度 57. 032%;满山红总黄酮-PEG6000 1∶ 2,1∶ 4,1∶ 6的固体分散体于 60
min的累积释放度分别为 80. 21%,91. 43%,74. 32%。结论:溶剂-熔融法制得的各比例固体分散体均能显著提高药物的溶出
速率。
[关键词] 满山红总黄酮;固体分散体;溶出度;聚乙二醇 6000
[中图分类号] R283. 6 [文献标识码] A [文章编号] 1005-9903(2013)04-0062-03
Investigation of Preparation and in vitro Dissolution of Total Flavonoids
from Rhododendron dauricum-PEG 6000 Solid Dispersion
KONG Yan,YIN Rong-li* ,LI Kai,ZHANG Li,ZHU Shuang-yan,CHEN Liu-qin
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 611137,China)
[Abstract] Objective: To prepare total flavonoids from Rhododendron dauricum-PEG 6000 solid
dispersion,and investigate its in vitro dissolution. Method:With PEG6000 as carrier,three different proportion
of solid dispersion was prepaerd by dissolvent-fusion method,the content of total flavonoids was determined by
ultraviolet spectrophotometry method,and in vitro dissolution was studied. Result:Cumulative release of bulk
drugs within 60 min was 57. 032%;Cumulative release of 1∶ 2,1∶ 4,1∶ 6 (total flavonoids from R. dauricum-
PEG 6000)solid dispersion within 60 min was 80. 21%,91. 43%,74. 32%,respectively. Conclusion:Each
proportion solid dispersions could significantly improve dissolution rate of drug,which were prepared by dissolvent-
fusion method.
[Key words] total flavonoids from Rhododendron dauricum;solid dispersion;dissolution;PEG 6000
满山红总黄酮为杜鹃花科植物兴安杜鹃
Rhododendron dauricum L. 的干燥叶提取物,味辛、
苦,性寒,具有有止咳、祛痰、平喘的功效。现代药理
研究表明,满山红中黄酮类成分具有明显的祛痰、平
喘、抗炎作用[1],可用于治疗急、慢性支气管炎,哮
喘[2]。但其极微溶于水,导致生物利用度较低。固
体分散技术是通过增加药物分散度、溶解度、溶出速
率,提高药物生物利用度的一种有效方法[3]。本实
验将满山红总黄酮制备成 3 种不同比例的 PEG
6000 固体分散体,并以芦丁为指标成分计算总黄酮
含量,考察固体分散体、物理混合物和原料药的体外
溶出特性,为满山红总黄酮的临床应用推广提供
参考。
1 材料
UV-1102 型紫外分光光度计(上海天美科学仪
器有限公司) ,ZRS-8G 型智能溶试验仪(天津天大
天发科技有限公司) ,79HW-1 型恒温磁力搅拌器
(江苏金坛市金城国胜实验仪器厂) ,DGG-9240 型
电热恒温鼓风干燥箱(上海森信实验仪器有限公
司)。
·26·
第 19 卷第 4 期
2013 年 2 月
中国实验方剂学杂志
Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 19,No. 4
Feb.,2013
DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2013.04.034
芦丁对照品(中国药品生物制品检定所,批号
100080-200707) ,满山红总黄酮提取物(UV 法测得
纯度≥70%,南京泽朗医药科技有限公司) ,聚乙二
醇 6000(PEG 6000,成都市科龙化工试剂厂) ,水为
蒸馏水(脱气) ,试剂均为分析纯。
表 1 满山红总黄酮的固体分散体、物理混合物及原料药体外溶出参数 td 值
No.
满山红总黄酮
提取物
总黄酮-PEG 6000 1∶ 2 总黄酮-PEG 6000 1∶ 4 总黄酮-PEG 6000 1∶ 6
固体分散体 物理混合物 固体分散体 物理混合物 固体分散体 物理混合物
1 90. 536 5. 259 160. 718 0. 124 39. 071 4. 611 20. 051
2 96. 345 5. 23 166. 979 0. 154 40. 024 4. 702 20. 184
3 98. 216 5. 185 201. 834 0. 009 39. 419 4. 953 25. 162
均值 95. 032 5. 225 176. 510 0. 096 39. 505 4. 755 21. 799
2 方法与结果
2. 1 PEG 6000 固体分散体的制备[4-5] 采用溶剂-
熔融法制备。按质量比 1∶ 2,1∶ 4,1∶ 6分别准确称取
满山红总黄酮和 PEG 6000。PEG 6000 于水浴 80
℃恒温加热至熔融;满山红总黄酮溶解于少量无水
乙醇,缓慢向水浴锅滴加满山红总黄酮的无水乙醇
溶液,继续加热、搅拌直至除去无水乙醇,迅速倒在
冰浴冷却的瓷盘中,迅速摊成薄片,快速转移至冰箱
冷冻室(- 26 ℃)中固化 12 h,移入硅胶干燥器中干
燥数日,粉碎过 14 目筛,备用。
2. 2 物理混合物的制备 精密称取满山红总黄酮
和 PEG 6000,分别研碎过 60 目筛,分别按固体分散
体的质量比(1∶ 2,1∶ 4,1∶ 6)混合,备用。
2. 3 满山红总黄酮的含量测定[5]
2. 3. 1 检测波长的选择 精密量取对芦丁照品溶
液(60 mg·L -1)1 mL,置于 10 mL 量瓶中,加 0. 1
mol·L -1三氯化铝溶液 2 mL,加 1 mol·L -1乙酸甲溶
液 3 mL,用 60%乙醇至刻度,进行紫外光谱扫描,发
现最大吸收波长为(417 ± 1)nm,且空白对照在此
处无吸收。
2. 3. 2 标准曲线的制备 精密量取芦丁对照品溶
液 0. 5,1. 0,2. 0,3. 0,4. 0,5. 0 mL,分别置于 10 mL
量瓶中,各加 0. 1 mol·L -1三氯化铝溶液 2 mL,1
mol·L -1乙酸甲溶液 3 mL,用 60%乙醇至刻度,摇
匀,放置 30 min。以相应溶液为空白,于 418 nm 处
测定吸收度(A)。以 A 为纵坐标,质量浓度(C)为
横坐标,得回归方程 A = 0. 029 5C + 0. 000 1(r =
0. 999 8)。
2. 4 溶出速率的测定[6] 按《中国药典》2010 年版
二部附录 XC溶出度测定的第二法测定,以 900 mL
纯化水为溶出介质,温度(37 ± 0. 5)℃,转速 100 r·
min -1。分别取约 100 mg满山红总黄酮原料药和含
等量总黄酮的固体分散体及其物理混合物,分别置
于溶出杯中,当药物粉末充分接触溶液时,分别于
5,10,20,30,40,50,60 min各取样 5 mL(同时补加 5
mL等温纯化水) ,经 0. 45 μm微孔滤膜滤过,于 417
nm处分别测定 A,计算累积释放率,绘制溶出曲线,
见图 1 ~ 3。
图 1 1∶2固体分散体、物理混合物及原料药溶出曲线的比较
图 2 1∶4固体分散体、物理混合物及原料药溶出曲线的比较
图 3 1∶6固体分散体、物理混合物及原料药溶出曲线的比较
将满山红总黄酮提取物、含等量总黄酮的物理
混合物和不同比例的固体分散体分别用威布尔公
式[7]进行拟合,回归计算 td 值,结果见表 1。采用 t
检验法评价 td 间的统计学差异,结果见表 2。
由体外溶出曲线和 t 检验结果表明,各固体分
散体的溶出率与原料药比较有显著性差异,与同比
·36·
孔艳,等:满山红总黄酮-PEG 6000 固体分散体的制备及体外溶出度考察
表 2 满山红总黄酮的固体分散体、物理混合物
及原料药 td 值 t检验
样品 SS T临界值 t P
A /B1 4. 366 2. 776 20. 571 < 0. 05
A /B2 137. 934 2. 776 - 0. 591 > 0. 05
B1 /B2 133. 569 2. 776 - 1. 282 > 0. 05
A /C1 4. 367 2. 776 21. 740 < 0. 05
A /C2 4. 429 2. 776 12. 538 > 0. 05
C1 /C2 0. 065 2. 776 - 606. 58 > 0. 05
A /D1 4. 374 2. 776 19. 497 < 0. 05
A /D2 6. 676 2. 776 10. 221 < 0. 05
D1 /D2 2. 319 2. 776 - 7. 349 > 0. 05
注:A为满山红总黄酮提取物;B1 为 1∶ 2固体分散体;B2 为 1∶ 2
物理混合物;C1 为 1∶ 4固体分散体;C2 为 1∶ 4物理混合物;D1 为 1∶ 6
固体分散体;D2 为 1∶ 6物理混合物。
例的物理混合物比较无显著性差异;原料药在 60
min内的累积释放度 57. 032%;1∶ 2,1∶ 4,1∶ 6固体分
散体于 60 min 的累积释放度分别为 80. 21%,
91. 43%,74. 32%。
3 讨论
固体分散体能显著改善难溶药物的溶出[2],其
机制为药物在固体分散体中以无定型或分子形式存
在,大大增加了药物溶解时的表面积;同时载体阻碍
了药物聚集成团从而增加其分散度。本实验制备的
固体分散体可显著提高满山红总黄酮的溶出度,原
因可能在于① PEG 6000 可提高药物的可润湿性,
在固体分散体中,总黄酮分子或晶体周围被 PEG
6000 包围,使药物具有良好的可润湿性,遇到水分
子后,PEG 6000 很快溶解,药物被润湿,因此溶出速
率相应提高。② PEG 6000 可保证药物的高度分散
性,当总黄酮分散在载体中,高度分散的药物被大量
载体分子包围,使药物不易聚集成体,故保证了药物
的高度分散性,加快了药物的溶出。③ PEG 6000
对总黄酮的抑晶作用,由于氢键作用和络合作用,阻
碍了药物分子聚集成晶。
吴敏[9]在研制岩白菜素 PEG 6000 固体分散体
时发现,岩白菜素固体分散体的溶出速率与其物理
混合物相比无显著性差异,推测可能与溶出度测定
方法有关。本实验采用浆法测定满山红总黄酮与载
体的混合物也能提高药物的溶出度,原因可能是
PEG 6000 具有较强的亲水性,物理混合物中总黄酮
被 PEG 6000 包围,在一定程度上提高了满山红总黄
酮的可润湿性及分散性,因此物理混合物的溶出度
亦相应提高。
[参考文献]
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[责任编辑 仝燕]
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