全 文 ：收稿日期:2010-08-05; 修订日期:2010-11-30
基金项目:国家科技支撑计划药品安全关键技术研究资助课题
(No． 2006BAI14B01)
作者简介:何华红(1975-) ，男(汉族) ，江西新余人，现任广州市药品检验
所主管药师，硕士学位，主要从事药理学、医疗器械及药品包装材料安全
性评价研究工作．
中药狼毒大戟表观体内残留量动力学
何华红1，谢智达2，李 薇1，何永平1，严小红1，江英桥1
(1．广州市药品检验所 510160; 2．广东药学院，广东 广州 510006)
摘要:目的 测定小鼠腹腔注射(ip)狼毒大戟乙醇提物表观体内残留量动力学参数，为临床合理用药提供依据。方法 采
用 Bliss法评定狼毒大戟醇提物的急性毒性，求出其腹腔注射和灌胃(ig)两种给药途径的 LD50值，根据 ip的“对数剂量 －
死亡机率单位”直线(D － P直线)求出其 LD90值，取小鼠 120 只，按性别、体重组间一致原则分为 6 组，每组 20 只，雌雄
各半，ip药物，剂量为 1 /2 LD90，体积为 0． 5 ml /只，每组小鼠给药 2 次，按 1，2，4，8，24，48 h顺序设置各组给药间隔，连续
观察 7 d，根据每组小鼠累积死亡数计算狼毒大戟表观体内残留量药动学参数。结果 狼毒大戟醇提物 ip 给药 LD50为
130． 39 mg·kg －1(95%的可信限为 118． 9 ～ 144． 62 mg·kg －1) ;体内代谢过程属二房室模型;主要表观药动学参数如下:
α为 0． 315 h －1，β为 0． 01 h －1，K21为 0． 057 h
－1，K10为 0． 055 h
－1，K12为 0． 212 h
－1，T1 /2(α)为 2． 2 h，T1 /2(β)为 69． 5 h，T1 /2
(K21)为 12． 06 h，T1 /2(K10)为 12． 7 h，T1 /2(K12)为 3． 26 h;狼毒大戟醇提物 ig给药 LD50为 3． 53 g·kg
－1(95%的可信限为
3． 19 ～ 3． 91 g·kg －1) ;F值(ipLD50 / igLD50)约为:0． 04。结论 该方法适合狼毒大戟体内残留量药代动力学评价;狼毒大
戟醇提物体内代谢半衰期很长，可能在体内重要器官有蓄积，用药时要考虑其在体内的蓄积毒性，测定结果为临床合理
用药提供了依据。
关键词:狼毒大戟; LD50; 急性死亡率法; 药代动力学
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2011． 06． 012
中图分类号:R285． 5 文献标识码:A 文章编号:1008-0805(2011)06-1319-02
Apparent Pharmacokinetics of the Residual Dose of Euphorbia fischeriana Steud
HE Hua-hong1，XIE Zhi-da2，LI Wei1，HE Yong-ping1，YAN Xiao-hong1，JIANG Ying-qiao1
(1． Guangzhou Institute for Drug Control，Guangdong Guangzhou 510160，China;2． Guangdong Pharmacologi-
cal University，Guangdong Guangzhou 510006，China)
Abstract:Objective To determine the apparent residual dose kinetic parameters of Euphorbia fischeriana Steud in mice for ra-
tional use of the drug．Methods Acute toxicity of Euphorbia fischeriana steud was evaluated by Bliss method． 120 were divided into
6 groups (n = 20)based on the same principles of gender and body weight． Every mouse was administered twice by ip． The doses
were 1 /2LD90 and the time interval of administration was 1，2，4，8，24 and 48 h，respectively． After continuous observation for 7
days，apparent pharmacokinetics parameters of the residual dose were calculated according to the mortality of mice． Results LD50
of ip Euphorbia fischeriana Steud ethanol extract was 130． 39 mg·kg －1(95% confidence limit 118． 9 ～ 144． 62 mg·kg －1)．
Pharmacokinetics of Euphorbia fischeriana Steud could be described by the two － compartment open model． The main apparent
pharmacokinetic parameters were as follows:α = 0． 315 h －1，β = 0． 01 h －1，K21 = 0． 057 h
－1，K10 = 0． 055 h
－1，K12 = 0． 212 h
－1，
T1 /2(α)= 2． 2 h，T1 /2(β)= 69． 5 h，T1 /2(K21)= 12． 06 h，T1 /2(K10)= 12． 7 h，T1 /2(K12)= 3． 26 h． LD50 of ig Euphorbia fischer-
iana Steud ethanol extract was 3． 53 g·kg －1(95% confidence limit 3． 19 ～ 3． 91 g·kg －1) ;the value of F (ipLD50 / igLD50)was
about 0． 04． Conclusion The method can be used in pharmacokinetic study of Euphorbia fischeriana Steud． The ethanol extract of
Euphorbia fischeriana Steud has a long half － life and may accumulate in the vital organs of body． The data are of benefit for ration-
al use of the drug． The cumulative toxicity should be considered when it is used．
Key words:Euphorbia fischeriana Steud; LD50; Acute mortality method; Pharmacokinetic
狼毒大戟 Euphorbia fischeriana Steud 是中药狼毒的一种，
2005 年版《中国药典》Ⅰ部增补本收录，定义狼毒为大戟科植物
月腺大戟或狼毒大戟的干燥根，其性味辛、平、有毒，有散结、逐
水、杀虫的功能，外用于淋巴结结核、皮癣、灭蛆［1］。狼毒大戟目
前除外用于淋巴结结核、皮癣外，在临床上有用其注射液治疗银
屑病、牛皮癣及肝癌等恶性肿瘤［2］。目前其临床使用皆为其粗
提物制剂，因成分复杂，难以用化学分析手段检测其血药浓度，无
法计算其药动学参数。为了探索其在体内的代谢过程，为临床安
全合理使用提供参考依据，本研究参考文献方法，采用急性死亡
率法测定其表观体内残留量动力学参数。
1 材料
1． 1 受试药物 狼毒大戟药材由康臣药业提供，经广州市药品检
验所中药室刘柏英主任药师鉴定，药材经烘箱 37 ℃烘干，打粉，
取药材 200 g，乙醇超声提取(30 min /次，连续 2 次) ，过滤得滤
液，滤液经旋转蒸发仪蒸干得浸膏 17． 387 g，提取率相当于
8． 7%，称取适量浸膏加注射用水配制成相应浓度(加入 1%吐温
80 乳化) ，为防止产生腹膜刺激，pH值调至 7． 0 左右备用。
1． 2 受试动物 NIH种小鼠，体质量 18 ～ 22 g，雌雄各半，由广东
省医学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号:SCXK(粤)
2008 － 0002，给药前禁食 12 h，自由饮水。
2 方法
2． 1 急性毒性及 LD50测定 小鼠 ig 及 ip 两种途径给药，观察其
急性毒性反应，计算其 LD50值。
2． 2 分组与给药 小鼠 120 只，雌雄各半，按体质量随机分为 6
组，取 1 /2 LD90的剂量(相当于生药量 85． 08 mg·kg
－1)每组 ip
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL ． 22 NO． 6 时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 6 期
给药第 1 次，各组分别在第 1 次给药后 1，2，4，8，24，48 h再用上述剂量第 2
次 ip给药，观察记录 7 d内各组小鼠死亡数［2，3］。
2． 3 体内残留量的折算 根据各组死亡率，经剂量 －死亡率几率单位曲线
转换为相应的剂量(死亡率剂量，Dosem) ，根据各组死亡率剂量，按下式计
算第一次所给药物在不同时间间隔后的剩余剂量(Doser) :Dosem = Doser +
Dose2，该剂量即是其体内残留量
［3，4］。
3 结果
3． 1 急性毒性及 LD50测定结果 给药后，绝大多数小鼠死于用药后 48 h以
内，LD50测定及残留量药动学估测实验中共用小鼠 230 只，雌雄各半，共死
亡 125 只，其中雌性 66 只，雄性 59 只，雌雄之比为 1． 11，表明性别方面对狼
毒大戟敏感性并无差别(P ＞ 0． 05)。用 Bliss法计算狼毒大戟剂量 － 毒效
方程及相关毒理学参数，拟合 ip 给药的剂量 － 死亡率机率单位曲线为 Y
(Probit)= － 18． 449 + 11． 085log(X) (Y 为死亡率机率单位，X 为给药剂
量) ，LD50 = 130． 39 mg·kg
－1，95%的可信区间为 (118． 9 ～ 144． 62 mg·
kg －1) ;ig给药的剂量 － 死亡率几率单位曲线为 Y(Probit)= － 2． 616 2 +
13． 89log(X) ，LD50 = 3． 53 g·kg
－1，95%的可信区间为(3． 19 ～ 3． 91 g·
kg －1) ，估测其生物利用度 F值约相当于 0． 04(ipLD50 / igLD50)
［3，4］。
3． 2 时间 －体存量曲线 按前述方法计算狼毒大戟不同时间点的体存量。
结果见表 1。
表 1 小鼠腹腔注射狼毒大戟醇提物不同时间点的体存量
时间
t /h
死亡
动物数
死亡
率(%)
几率
单位
死亡率对应剂量
C /mg·kg －1
残留量
C /mg·kg －1
对数
值
拟合残留量
C /mg·kg －1
对数
值
1 20 1． 00 7． 62 224． 77 139． 69 4． 94 181． 65 5． 20
2 20 1． 00 7． 62 224． 77 139． 69 4． 94 142． 09 4． 96
4 19 0． 95 6． 65 183． 75 98． 67 4． 59 91． 87 4． 52
8 9 0． 45 4． 87 126． 96 41． 88 3． 74 50． 01 3． 91
24 7 0． 35 4． 62 120． 53 35． 45 3． 57 29． 04 3． 37
48 3 0． 15 3． 96 105． 09 20． 01 3． 00 22． 78 3． 13
n = 20
对残留量 －时间、拟合残留量 －时间及对数残留量 －时间、对数拟合残
留量 －时间作图。结果见图 1 ～ 2。
图 1 腹腔注射狼毒大戟乙醇提取物残留量
－ 时间及拟合残留量 － 时间曲线
图 2 腹腔注射狼毒大戟乙醇提取物对数残留量
－ 时间及对数拟合残留量 － 时间曲线
3． 3 表观体内药物残留量 － 时间动力学参数 由图
2 可见，纵坐标取对数体内残留量，后 3 点呈直线关
系，属一级动力学消除，前 3 点在直线的上部，整个过
程模型嵌合结果表明数据符合二房室模型，约 8 h 前
为分布相(α 相) ，后为消除相(β 相) ，通过药动学软
件 bapp2． 0 计算其药动学参数。结果(权重为 1)见
表 2。
表 2 狼毒大戟体内残留量表观毒代动力学参数
参数 数值 /h － 1 参数 数值 /h
α 0． 315 T1 /2(α) 2． 2
β 0． 01 T1 /2(β) 69． 5
K21 0． 057 T1 /2(K21) 12． 06
K10 0． 055 T1 /2(K10) 12． 7
K12 0． 212 T1 /2(K12) 3． 26
4 讨论
中药作用成分复杂，无法用一个或数个成份对其
进行药代动力学分析，通过急性死亡率法测定其表观
毒代动力学参数很有应用价值，特别是对于像狼毒大
戟之类有毒的中药，此方法更有应用价值，因为往往其
毒性成分也是其有效成分，毒效与药效有更好的平行
关系［5］。
对于给药途径，药动学研究以 iv(静脉注射)给药
最为理想，但因中草药粗制剂不宜 iv，ip是最为接近 iv
的给药法，对于狼毒大戟采用 ip给药方式也较接近临
床使用情况(目前除了外用，其主要临床使用是注射
液用于治疗银屑病、牛皮癣及肝癌等恶性肿瘤)。
采用急性死亡率法测定的动力学参数具有表观的
特性，前人实验已经证明，测定单一有毒化合物药代动
力学参数时，采用此方法和直接测量血药浓度测定的
参数结果很接近，所以认为采用该方法测定的表观毒
代动力学参数较能代表狼毒大戟在体内的代谢情
况［3］。
从结果看，狼毒大戟体内半衰期很长，提示在组织
或重要器官中有积蓄，其半衰期 ＞ 24 h，属于超慢速消
除类，可考虑采用小剂量 1 次 /日或大剂量数日一次的
给药方案，前者方案相对更合理，因血中药物浓度波动
范围小，每天定时定量给药，这样更安全，也比较符合
人体的生理规律，给药剂量可参考药效试验取其安全
有效的合理剂量，用药时要考虑其在体内的蓄积毒性。
参考文献:
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补本［S］．北京:化学工业出版社，2009:3．
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用［J］．国外医药·植物药分册，2003，18(3) :101．
［3］ 赫梅生，詹丽芬，郭景阳．用动物急性死亡率法估计药
物体存量与表观半衰期［J］． 中国药理学报，1985，6
(3) :213．
［4］ 龙绍疆，胥林波，仇 燚．关木通的表现毒代动力学参
数的测定［J］．中药药理与临床，2003，19(1) :19．
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时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 6 期 LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL． 22 NO． 6