全 文 ：作者简介:刘毅 , 助理研究员 , 从事药品质量标准分析工作;Tel:(010) 67095379;E-mail:liuyi@nicpbp.org.cn
一叶萩碱的研究进展
刘　毅 , 岳志华 , 张　娜 , 李　婕 (中国药品生物制品检定所 , 北京　100050)
摘要:　目的 为进一步展开一叶萩碱的研发工作奠定基础。方法 查阅并总结有关一叶萩碱的文献资料。
结果与结论综述了一叶萩碱的物化性质 、 提取分离和生物活性等研究现状 , 相关质量分析工作尚需完善 。
关键词:　一叶萩碱;生物活性
中图分类号:R284　　文献标识码:B　　文章编号:1002-7777 (2009)08-0817-03
Development of Research on Securinine
Liu Yi , Yue Zhihua , Zhang Na and Li Jie (National Insti tute fo r the Control of Pharmaceutical and
Biolo gical Products , Beijing 100050)
ABSTRACT:　Objective To lay a so lid foundation for further research and development of securinine.
Methods Relevant li terature of securinine w as searched and summarized.Results and Conclusions The
studies on securinine of phy to chemical prope rties , i solat ion and purification , bioactivities , and o thers have
been review ed , and correlativ e w ork on quali ty cont rol of securinine need to be improved.
KEYWORDS:　securinine;bioact ivities
　　一叶萩碱 (securinine)又被称为一叶碱 、叶萩
碱 , 是大戟科植物叶底珠 Securinega suf f rut icosa
(Pall.)Rehd.嫩枝叶或根的主要生物碱[ 1] 。该生物
碱最早由原苏联学者从俄罗斯乌苏里地区植物中分
离获得 , 但其化学结构却是由我国学者从本土资源
提取分离并最终确定了。一叶萩碱是一种具有兴奋
脊髓和脑干中枢神经作用的中枢兴奋药 , 随着其作
用机制的深入研究 , 临床用途也日益广泛。
1　物化性质
一叶萩碱分子式 C13 H 15 NO 2 , 分子量为
217.27 , 为淡黄色至黄色的结晶或结晶性粉末 , 无
臭 , 味微苦 , 在无水乙醇或氯仿中溶解 , 在水中不
溶;其熔点为 139 ～ 140℃, 具有生物碱典型的碘
化铋钾沉淀反应 , 其乙醇溶液在 256 nm 波长处有
最大吸收 , 且吸收系数 E1%1cm为 718。
2　提取分离工艺
文献报道 , 一叶萩碱的提取方法主要有:碱化
原料后氯仿提取的溶剂法 , 活性炭吸附法[ 2]和阳离
子树脂交换法[ 3] 等;提取获得的总生物碱再通过乙
醇重结晶 、 蒸馏水洗涤[ 4]精制后制得一叶萩碱。据
报道 , 现在已有人工合成[ 5] 。
3　生物活性研究
一叶萩碱有左旋和右旋 2种旋光异构体 , 临床
上用的是左旋一叶萩碱的硝酸盐和盐酸盐。早期 ,
TypoBa 等的初步研究认为其是一种主要作用于脊
髓的中枢兴奋药 , 对小儿麻痹后遗症 、面部神经麻
痹及伴有抑郁的神经衰弱等有一定疗效。60年代
初从我国资源中获得一叶萩碱后 , 国内学者在临床
和相关药理学方面对其进行了较系统和深入的研
究 , 总结如下。
3.1　对中枢神经系统的兴奋作用。一叶萩碱具有
士的宁样的中枢兴奋作用[ 6] , 尤其对脊髓的兴奋作
用强。小剂量应用能提高反射的兴奋性 , 大剂量则
引起强直性惊厥[ 7] 。一叶萩碱可加强大脑皮层的条
件反射 , 缩短潜伏期 , 从而促进学习和提高记忆再
现力 , 明显改善酒精造成的记忆获得和再现性障
碍[ 5] 。
作用机制研究方面 , Beutler 等[ 8] 发现一叶萩
碱具有拮抗γ-氨基丁酸 (GABA)的作用 , 对另一
种中枢抑制性递质甘氨酸无影响 , 认为一叶萩碱是
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DOI :10.16153/j.1002-7777.2009.08.003
哺乳类动物中枢神经元 GABA 受体识别部位的选
择性拮抗剂;我国学者也证明了其与 GABA 受体
呈现特异性结合 , IC50为 10-4M [ 9] 。
早期有临床报道 , 部分神经内科疾患方面应用
一叶萩碱治疗 , 如明显改善脊髓侧索硬化症状[ 10] ,
对兴奋性过低的神经衰弱 , 植物神经功能紊乱引起
的眩晕 、 耳鸣等有一定疗效等 。
近年来有报道应用一叶萩碱联合用药治疗慢性
再生障碍性贫血[ 11-13] , 翟峰报道应用一叶萩碱治疗
神经源性尿潴留疗效显著等 , 都与其兴奋调节脊髓
自主神经作用有关。
韩伟等[ 14] 在初步探讨左旋一叶萩碱是否对延
髓迷走复合体神经元具有兴奋作用 , 以及对十二指
肠运动是否有促进作用时 , 发现一叶萩碱通过解除
γ-氨基丁酸能紧张性抑制机制而引起延髓迷走复合
体神经元的平均放电率增加 , 并使十二指肠收缩幅
度与频率均增大 。
观察左旋 、 右旋一叶萩碱对麻醉大鼠海马齿状
回基础突触传递功能的影响 , 2种构型一叶萩碱在
相同浓度下产生相似的效应 , 它们可能通过拮抗
GABA 受体参与诱导突触传递长时程 (long
termpo tentiation , LTP)的形成和维持[ 15-16] 。
孟晶等[ 17] 发现了一叶萩碱对麻醉的催醒作用 ,
其对依托咪酯的全麻效应有一定的非特异性拮抗作
用 , 但不能拮抗硫喷妥钠 、羟丁酸钠和异丙酚的全
麻效应。
另外 , 一叶萩碱盐易溶于水 , 在较大的 pH 范
围内性质稳定 , 在外周给药时 , 能通过血脑屏障进
入中枢部位 , 因而其还是一种对GABA受体进行电生
理学和生物化学研究的非常有用的工具药[ 8 , 18] 。
3.2　对神经系统的其他作用。李林雅等[ 19] 报道一
叶萩碱穴位注射联合牵正散加味内服可以治疗面神
经炎 。陈轩芹等[ 20] 通过 30例糖尿病周围神经病变
患者的疗效对比评价 , 证实一叶萩碱针 、当归针联
合治疗能明显改善糖尿病性周围神经病变。
3.3　抗肿瘤作用。一叶萩碱可改善再障患者造血
微环境 , 促使粒系 、 红系 、巨核系细胞增生 , 本身
也具有一定的抑瘤活性 , 与环磷酰胺 (CTX)合
用有协同抑瘤作用 , 还可拮抗 CTX造成的骨髓抑
制[ 21] 。董宁征等[ 22] 研究发现一叶萩碱对人红白血
病细胞株 K562等 4种肿瘤细胞的增值均有抑制作
用 , 而诱导细胞凋亡可能是其作用机制之一 。
3.4　其他作用。一叶萩碱联合应用黄芪 , 通过改
善造血微环境和红细胞膜功能 , 对肾性贫血有一定
疗效[ 23] 。邢俊家等[ 24] 考察发现 , 一叶萩碱滴眼液
对单纯疱疹病毒性角膜炎确有显著的疗效 。一叶萩
碱对心脏也有兴奋作用 , 可使血压升高 , 心肌收缩
力加强 , 呼吸兴奋 , 增加大脑 、 脊髓 、肝 、肾 、骨
骼肌的氧消耗量 , 还能显著提高肌肉张力[ 5] , 对胆
碱酶也有轻度的抑制作用[ 8] 。据报道 , 临床上还用
于治疗小儿脊髓灰质炎后遗症 、 更年期综合征 、阳
痿等。
4　代谢研究
李晓海等建立了一叶萩碱的高效毛细管电泳手
性分离方法 , 还采用大鼠肝微粒体体外温孵法对药
用的左旋体代谢转化进行了研究 , 优化了代谢体
系 , 建立了反相 HPLC 法同时分离检测左旋体及
其体外代谢产物的分析方法 , 基本阐明了左旋体在
大鼠体内外代谢转化的途径[ 25-26] 。一叶萩碱可在消
化道吸收 , 也在肠道受到破坏 , 不宜口服给药 。人
体内存在代谢一叶萩碱的酶体系 , 其在体内代谢很
快 , 如有必要临床应用可适当加大剂量 , 不致引起
毒性或积蓄反应。亚急性毒性实验表明 , 一叶萩碱
不影响大鼠的生长发育 , 对大鼠和狗的肝 、肾及骨
髓造血功能均无不良影响 , 连续给药是安全的[ 5] 。
5　国内药品情况
国内 , 已先后有 2家药厂企业获得了一叶萩碱
原料药的批准文号 , 相关制剂硝酸一叶萩碱注射液
也有 2家医药公司获准生产 。
6　讨论
目前 , 一叶萩碱的生物活性研究 , 特别是中枢
兴奋作用机制方面进展很大 , 临床联合应用也日趋
成熟 , 但其原料药及其制剂的研发仍然处于初步发
展阶段 , 有关质量分析的工作更是刚刚起步 , 有待
完善。
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增加 1个单位效果 B 组要比 A 组少花 43.42 元的
成本。因此 B组 (左氧氟沙星组)的成本-效果比最
小 , 说明 B组 (左氧氟沙星组)的经济效果最佳。
2.4　敏感度分析。药物经济学研究中所用的变量
通常较难准确测量 , 数据具有不确定性和潜在的偏
倚 , 而且每个治疗方案在不同人群或不同医疗单位
中的成本和效果可能不同 , 许多难以控制的因素对
分析结果也有影响。所以必须对特殊因素假设或估
算数据。敏感度分析就是为了验证不同假设或估算
对分析结果的影响程度。随着国家对医药市场的管
理力度加大及医疗保险制度的推进 , 药品费用下降
是必然趋势。假设将治疗护理费用增加 10%, 检
查费用增加 10%, 药品费用下降 10%, 其它费用
不变 , 其具体数据如表 4 、 表 5。
　　表 5的敏感度分析结果也得出 B 组 (左
氧氟沙星组)的成本-效果比低于 A 、 C两组。
表 4　敏感度分析中的成本变化
组别 C 药 C床 C检 C时 总成本
阿奇霉素组　 587.52 360 462 63.36 1472.88
左氧氟沙星组 468.72 480 462 84.48 1495.20
头孢哌酮组　 527.44 390 462 68.64 1418.08
表 5　3组治疗方案的敏感度分析
组别 成本(元) 总有效率(%) C/ E ■C/ ■E
阿奇霉素组　 1472.88 94.08 15.66 71.13
左氧氟沙星组 1495.20 96.39 15.51 10.87
头孢哌酮组　 1448.08 93.14 15.55 /
3　结果
通过药物经济学成本效果分析认为 , 在临床使
用的治疗下呼吸道感染最常用的 3种药物中 , 左氧
氟沙星是最佳用药方案 。敏感性分析也证明了上述
结果的可靠性。
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