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鬼箭羽及同属植物主要药理作用及有效成分研究进展



全 文 :北京中医药 2010 年 2 月 第 29 卷 第 2 期 Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine,February,2010. Vol. 29,No.2
全世界约有卫矛属 (Euonymus L.) 植物 220
种, 我国有该属植物约 110 种。 经统计有 23 种供
药用,具有降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗炎、免疫调
节等多种作用。 笔者查阅文献,总结了该属植物鬼
箭羽等药的药理与有效成分研究进展, 以例对其
更好地开发利用。
1 降血糖、降血脂作用
1.1 单味鬼箭羽药材
尚文斌等 [1]给予四氧嘧啶性糖尿病小鼠鬼箭羽
(E.alatus(Thunb)Sieb,又名卫矛)水煎液(5g/kg,生
药/体重),发现鬼箭羽能够降低糖尿病小鼠的血糖。
夏卫军等 [2]发现鬼箭羽水煎液能延缓实验性Ⅱ型糖
尿病大鼠的体重增长,降低糖尿病大鼠空腹血糖、血
清胰岛素、胰高血糖素和丙二醛,改善糖耐量、血液
流变学和微循环,纠正脂质代谢的紊乱,提高超氧化
物歧化酶的活力, 提示鬼箭羽不但能够刺激胰岛素
分泌,而且还能增加外周组织对葡萄糖的利用,提高
胰岛素与受体的亲和力。
1.2 鬼箭羽药材的不同提取部位
齐昉等[3]将鬼箭羽药材用 95 %乙醇回流得到浸
膏,残渣以水煎煮得水煎部,浸膏以热水捏溶并用乙
醚、乙酸乙醋萃取,得到 4 个部分:热水不能分散之
沉淀部分、乙醚部分、乙酸乙酯部分、萃取后剩余部
分,按 10 g/kg 的生药量给药,结果 5 个提取部位对
四氧嘧啶性糖尿病小鼠均有降血糖、 提高糖耐量的
作用,其中乙醇提取后所余药渣水煎部位作用最强,
该部分又具降血脂作用。 提示鬼箭羽含有多种降血
糖成分。 杨海燕等 [4]研究发现鬼箭羽乙酸乙酯提取
物、50 %乙醇提取物、SephadesLH-20 柱色谱层析组
份(3,4-二羟基苯甲酸)、水提取物 4 个组分均可以
促进正常脂肪细胞低浓度胰岛素刺激脂肪细胞的葡
萄搪摄取, 此作用可能是其降糖作用机制之一。
Park SH 等[5]研究了鬼箭羽 50 %的乙醇提取物不仅
可以剂量依赖性地降低体重, 而且可以纠正高胰岛
素血症和高脂血症。 鬼箭羽可通过增加胰岛素耐受
力来降低血糖,并可降低血脂水平,增加糖尿病鼠血
糖和血脂稳态。郎素梅[6]通过实验发现鬼箭羽对健康
小鼠的血糖无明显影响, 提示其没有明显的刺激胰
岛素释放作用或胰岛素样作用; 但其对四氧嘧啶所
致的血糖升高有明显的降低作用, 其中水提取部位
(400 mg/kg,提取物/体重)降糖作用最好。 乙酸乙酯
部位(17.20 mg/kg,提取物/体重)降糖作用仅次于水
提取部位,乙酸乙酯部位经聚酰胺柱色谱用 50 %乙
醇洗脱所得组分(3.2 mg/kg,提取物/体重)降糖效果
与水提物相当, 其作用机理可能与改善受损伤的 β
细胞的功能或降低机体对胰岛素的拮抗性有关 。
Fang XK 等 [7]研究了鬼箭羽乙酸乙酯部位(17.2 mg/
kg,提取物/体重)在口服糖耐量实验中,能显著降低
正常小鼠和糖尿病小鼠血糖。除此之外,乙酸乙酯部
位通过增加胰岛细胞数量和大小, 降低细胞核固缩
及脱粒,从而对糖尿病小鼠产生治疗作用。三维高效
液相色谱法的化学分析表明, 乙酸乙酯部位中的主
要有效成分是黄酮和酚醛类。王秋娟等[8]研究发现在
高糖条件下, 鬼箭羽提取物可以减少肾小管上皮细
胞 LDH 释放率,降低 NAG 活性,提高 ALP 的活力。
提示其在降血糖的同时, 可能对肾小管上皮细胞具
有一定保护作用, 可能有预防和减轻糖尿病肾病并
发症的作用。
1.3 鬼箭羽中的化学成分
李友宾等 [9]认为糖尿病慢性并发症(DCC)与多
·文献综述·
鬼箭羽及同属植物主要药理作用
及有效成分研究进展 *
陈云华 1 龚慕辛 1 卢旭然 1 王 谦 2
【关键词】 鬼箭羽;卫矛属;药理研究;文献综述
*北京市教育委员会课题-鬼箭羽降糖活性成分的研究 (KM200710025016)
作者单位:1.100069,首都医科大学中医药学院中药系
2.100029,北京中医药大学
通信作者:龚慕辛,Tel:(010)83911626,E-mail:gongmuxin@126.com
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DOI:10.16025/j.1674-1307.2010.02.029
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元醇通路相关,醛糖还原酶(aldose reduc-tase,AR)
作为多元醇通路的限速酶可以延缓和防治 DCC,通
过研究 21种中药用石油醚、醋酸乙酯、正丁醇、水提
取得到的四个部位对 AR 的抑制作用, 发现有效成
分主要集中在卫矛的乙酸乙酯和正丁醇部位, 且活
性超过阳性对照药槲皮素。 Fang XK 等 [10]从鬼箭羽
中分离得到山柰酚和槲皮素,它们在成熟 3T3 - L1
脂肪细胞中能显著改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取。
研究还发现两种成分对过氧化物酶增殖剂受体 γ
(PPARγ)有弱的部分激动剂作用。 两成分还可对脂
多糖诱导巨噬细胞中 NO 的产生有显著抑制作用。
这些结果表明, 山奈酚和槲皮素降低高血糖作用于
多靶点。
1.4 含鬼箭羽的临床方剂
任继学 [11]用鬼箭羽 (15 g)活血通络 ,治疗消
渴,可使血糖下降,诸症好转 。 有人 [12]以卫矛 (E.
alatus(Thunb)Sieb.)为主要活性成分制成药物,剂
量为每日 0.1~100 mg/kg。 在口服葡萄糖耐受试验
和链脲霉素诱导的糖尿病大鼠试验中, 该提取物
显示抗糖尿病活性, 显著降低血和尿中葡萄糖水
平。张丽芬等 [13]发现黄芪卫矛合剂有降低模型大鼠
空腹血糖、减少尿蛋白、减少糖尿病肾病大鼠饮水
量和尿量的作用。王巍等 [14]发现鬼箭羽的活血化瘀
与调脂有一定的关系。方祝元等 [15]发现中药丹箭合
剂 (其中鬼箭羽用量 30 g) 明显提高胰岛素敏感
性,减轻胰岛素抵抗,但对血糖无明显影响,可能
与其提高外周组织对胰岛素(Ins)反应性有关。 且
其可降低甘油三脂、 提高高密度脂蛋白-胆固醇
(HDL-C)含量。胡剑秋等 [16]在参芪麦味地黄汤中重
加鬼箭羽 30 g 增强了全方降血糖的协同作用,显
著提高了疗效。 梁苹茂等 [17]用雷氏芳香化浊方(藿
香、佩兰、陈皮、半夏、厚朴、大腹皮、荷叶、黄芩、丹
参、鬼箭羽)治疗辨证属痰湿型的Ⅱ型糖尿病黎明
现象 (上午 5:00~ 8:00 期间血糖升高), 其效果与
二甲双胍相同。
2 对心血管系统的作用
2.1 单味鬼箭羽药材
尚文斌等 [1]给予四氧嘧啶性糖尿病小鼠鬼箭
羽水煎液(剂量同前),小鼠眼眶后静脉丛取血测
全血黏度,发现可使糖尿病小鼠的高、低切变率下
的全血黏度明显下降。 董陆路等 [18]采用 pH 值不同
的水(pH=5,6,7,8)煎煮生药,浓缩,醇沉。 腹腔注
射 4 种样品, 可显著增加治疗组小鼠抗缺氧的生
存时间, 并认为总黄酮是卫矛治疗心绞痛和肺心
病的有效成分。
2.2 含卫矛属植物的临床方剂
谢金鲜等 [19]发现扶芳藤(E. fortunei)水煎醇沉
液灌服给药可延长心肌缺氧小鼠的存活时间 ,抑
制血栓的形成, 改善去甲肾上腺素所致的肠系膜
循环障碍,并可扩张耳廓微血管。 朱红梅 [20]发现扶
芳藤水提液、醇提液(15 g/kg,提取物/体重)灌胃均
能使小鼠凝血时间和出血时间缩短, 提示有止血
作用。
Wang ZY 等 [21]利用部分结扎腹主动脉法建立
高血压性心肌肥大模型, 鬼箭羽钩藤复方液 2 g/d
每只灌胃给药, 发现鬼箭羽钩藤复方液可降低 L
型钙电流密度, 具有逆转高血压性心肌肥大的作
用。龚婕宁等 [22]通过气管内注射博莱霉素复制大鼠
肺纤维化模型,造模次日予以养肺活血汤(黄芪、
麦冬、北沙参、五味子、丹参、川芎、卫矛)灌胃,结
果发现该方能抑制肺指数及羟脯氨酸、 胶原蛋白
含量的异常升高,减轻肺部病理损害,但未发现明
显的量效关系。
3 抗肿瘤作用
3.1 鬼箭羽药材
Kitanaka S[23]从鬼箭羽木材中分离出 3 个强心
苷,acovenosigenin A 3-O- α-L-ramnopyranoside ,
euonymoside A 和 euonymusoside A 对赘生细胞有
强大的细胞毒活性。 Cha BY 等 [24]发现鬼箭羽茎的
甲醇提取物、 正己烷和乙酸乙酯部分表现出微弱
的细胞毒活性 (IC50 >100 g/mL)。 然而, 正丁醇
(IC50 =65 g/mL)和氯仿(IC50 =85 g/mL)部分表现
出强烈细胞毒活性。 多项实验结果表明,鬼箭羽的
正丁醇部位在相对较低的细胞毒作用下可高度抑
制 MMP-9。 Chung TW 等 [25]从鬼箭羽中分离得到咖
啡酸 (CA),其衍生物咖啡酸苯乙酯 (CAPE)已合
成。发现 CA 和 CAPE 可以抑制裸鼠体内 HepG2 肿
瘤的异种抑制移植。 皮下和口服给予 CA 和 CAPE
可大大减少肝转移。 这些结果证实了 CA 和 CAPE
可通过双重抑制 NF-κB 和 MMP-9 的催化活性来
选择性抑制 MMP–9 酶活性及下调转录。 Seo UK
等 [26]发现鬼箭羽正丁醇部位对 MMP - 9 有强大的
抑制作用,在 100 g /ml 时抑制活性(>90 %)。 Kim
CH 等 [27]研究了鬼箭羽在人类子宫平滑肌细胞中产
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生的细胞毒作用和机制,发现鬼箭羽对健康志愿者
外周血单核细胞有微弱毒性作用。 鬼箭羽作为一个
促氧化剂,经由线粒体途径诱导半胱天冬酶-3 的活
化和细胞凋亡。
3.2 卫矛属其他植物
Ujita K 等 [28]从山卫矛(E.serboldianus Blume)中
分离的二氢沉香呋喃倍半萜对 EB 病毒早期抗原
(EBV-EA)的激活有抑制作用。 Triptogelin A-1 是二
氢沉香呋喃倍半萜中的一个活性成分, 对小鼠体内
两个阶段致癌实验的皮肤肿瘤增殖有显著抑制。 吴
建国等 [29]发现绿舒筋(E.mupinesis Loes.et Rehd,又
名宝兴卫矛) 生物总碱体外有直接抑制乳腺癌细胞
的作用, 当药物剂量为 4.25、136 μg/ml (总碱/培养
液)时,药物作用于乳腺癌细胞 48 h,其抑制指标值
分别达到 40.98 %、55.74 %, 可见绿舒筋有较好的
抑制乳腺癌细胞的作用。 并且绿舒筋直接抑制乳腺
癌细胞的作用与药物剂量、作用时间成正比。 Wang
H等[30-31]从小卫矛(E.nanoides Loes)中分离出两种新
的 β-二氢沉香呋喃倍半萜多元酯,均显示有抗肿瘤
活性。 Liu ZL 等[32]从小卫矛的种子中分离出 6 个新
的二氢 β-沉香呋喃 [5,11-epoxy-5?,10?-eudesm-4
(14)-ene] 倍半萜, 研究了其中化合物 1α,2α,6β,
15-tetraacetoxy-3β-(α- methyl)- butanoyl -4β-hy-
drox-9β-(β-)furoyloxy-β- dihydro-agarofuran 的体
外抗肿瘤作用(IC50:27.71-50.69 μg/mL),并对构效
关系进行了讨论。
4 抗菌、抗炎作用
4.1 鬼箭羽药材
谷树珍[33]发现鬼箭羽醇提取物能抑制金黄色葡
萄球菌和大肠埃希杆菌,且对后者的作用优于前者,
而对铜绿假单胞杆菌无抑菌作用; 其抗炎作用主要
是抑制 DTH,且对晚期效应强于早期效应。 说明鬼
箭羽醇提物具有一定的抑菌、抗炎作用,其总黄烷成
分是抑制 DTH的有效成分。
4.2 卫矛属其他植物
Ko HC 等 [34]发现疏花卫矛中分离的三萜 laxi-
folone A 可通过抑制 LPS/IFN-γ-诱导的 NF-κB 变
异来提高 NF-κB p105蛋白表达。
5 抗氧化作用
Park BJ 等 [35]发现鬼箭羽 (IC50=6.78 g/mL)水
部位对 RAW264.7 细胞培养体系中脂多糖( LPS )
诱导的 iNOS 的产生有较强的抑制作用。 Chung HS
[36]发现鬼箭羽可以增加 rIFN-γ 预处理后巨噬细胞
的 NO 和 TNF-α 产生,并发现 NF-κB 对鬼箭羽的
调节作用有重要影响。 Kuo YH 等 [37] 从疏花卫矛
(E. laxiflorus)的茎叶中分离出一种新的三萜 laxi-
folone A,显示抑制一氧化氮(NO)作用,Laxifolone
A[34]在 RAW264.7 巨噬细胞中可浓度依赖性抑制脂
多糖/干扰素-γ(LPS/IFN-γ)诱导的 NO 产生(IC50
= 0.37 ?M)、可诱导一氧化氮合酶 (iNOS)蛋白和
iNOS mRNA 表达。 Huang D 等 [38]发现鬼箭羽(EA)
总黄酮( TFEA )、总皂苷(TSEA)和总多糖(TPEA)
的抗氧化作用可能与清除自由基和降低脂质过氧
化有关。
6 抗病毒作用
卫矛属植物中的倍半萜、 苷类及生物碱具有抗
病毒作用。 东北雷公藤和山卫矛中的一些倍半萜,
triptofordin、1,2,6,8,15-pentaacetoxy-9- benzoyloxy
-4- hydroxy -β-二氢沉香呋喃和 triptogelin A -1 可
低浓度抑制 EB病毒抗原激活[39]。 卫矛苷对 EB病毒
早期抗原(EBV-EA)有抑制作用 [40]。 Duan H 等 [41]研
究发现卫矛碱、新卫矛碱、卫矛羰碱、雷公藤碱都表
现了抗人类免疫缺陷病毒(HIV)的活性。
7 其他作用
另外,卫矛属植物还具有镇痛作用,如范颖等 [42]
发现绿舒筋多糖小鼠醋酸扭体反应有明显的抑制作
用,能明显延长热刺激小鼠痛阈值,其镇痛作用均呈
剂量依赖性。除上述作用外,鬼箭羽及卫矛属其他植
物还具有调节免疫[43-44]等作用。
8 毒性试验
朱红梅 [20]实验证明,用相当于成人每天的 200
倍(成人量 30 g/kg/天)300 %扶芳藤水提液 0.04 ml/
g/d灌胃 l次给药后观察 7d, 小鼠均无异常表现,无
一死亡,提示扶芳藤毒性较低。 杜留虎等[45]用 Wistar
大鼠,将绿舒筋注射液设高、中、低剂量组,剂量分别
为 80、50、30 g·kg-1生药和对照组 (0.9 %的氯化钠
溶液)。 连续腹腔注射 12周, 发现剂量为 80 g·kg-1
时对大鼠肝脏有损伤作用,该药具有一定毒性。但停
药后其损伤可得到恢复。
9 小结
通过对卫矛属植物的药理研究资料的整理,发
现鬼箭羽单味药及复方、 药材的不同提取部位和
分离的单体成分均有一定的降血糖、降血脂活性,
降糖、 降脂的主要有效部位是鬼箭羽水提取部位
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及乙酸乙酯部位,主要有效成分是黄酮和酚酸类,
通过复方配伍, 方中重用鬼箭羽可以起到协同作
用, 治疗效果更显著; 在对心血管系统作用的方
面,单味鬼箭羽即可起到降低全血黏度、增加小鼠
抗缺氧时间的作用, 卫矛属其他植物如扶芳藤的
也有较好疗效, 说明传统的活血化瘀药在治疗糖
尿病并发症方面也有较好的作用。 随着近年来的
研究深入,逐渐发现卫矛属植物的抗肿瘤活性,主
要集中在鬼箭羽的正丁醇部位以及同属其他植物
中的萜类、咖啡酸成分上;抗炎活性有效成分主要
集中在三萜类成分上,并从细胞信号传导、对人体
还原酶等环节研究了其作用机理, 为卫矛属植物
合理、广泛应用提供了借鉴。
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作者简介:陈云华,女,25岁,硕士研究生。 研究
方向:中药新技术的应用。
(收稿日期:2009-09-07)
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