全 文 ：农 吉 利 治 癌 的 研 究’
山 东省中 医药研究 所 山 东省 医学科 学研 究所 济南人 民药厂
农吉利学名为 rC ot al ar ia s es is l ifl or a L . , 系豆科野百合属 一 年生草本植物 。 19 6 3 年我
省一贫农社员外敷此草药 , 治愈了 自己足背上的鳞状上皮癌 。 农吉利治癌的研究 , 自无产阶级
文化大革命 以来获得了迅速发展 , 特别近两年来 , 经我省临床使用 , 已治愈多例皮肤癌 , 对宫颈
癌亦有显著疗效 , 对多种内脏肿瘤 , 则具有缓解和止痛等作用 。
农吉利草经化学研究 , 从其总生物硷中所分离出的白色棱晶物质为抗癌有效成份 , 已为临
床证实 。 此结晶同野百合碱 ( m o n oc or t al 扭 e ) 为同一物质 (我省资料称为农吉利 甲素 )。 其化
学结构如下 :
O H O H
} }
/ g— C \C H 3 一 C H C H 3
O 一 C 一 O
H 3 C C 一 O一玉12 C一 O H O C玉几O H
\/
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N /野 百合硷 卿 o n o e or t 3 1i n e ) 路吐次硷 ( R e t r o n e e i n e )
关于野百合碱 的化学研究 、 抗肿瘤实验 、 毒理及其代谢等观察分别叙述如下 :
一 、 野百合碱的分离
农吉利总生物硷的提出物 , 经薄层层析表明含有七种生物硷 , 其中野百合硷含量较多 。 由
于该硷主要存在于农吉利草成熟的种子内 , 所 以多用种子为原料 , 其收得率可达 0 . 4形。
操作方 法
称取农吉利种子粗粉 , 加入 5倍量 95 多 乙醇 , 水浴回流提取 4 小时 , 共提取 4 次 , 合并乙
醇液 , 回收 乙醇 。 残 膏内加入适量水 , 用浓盐酸调 p H 至 2 , 氯仿提取 3 次除油 (氯仿每次加入
量为 1 / 3 水液体积 )。 去油后的水液 , 用浓氨水调 p H 至 10 , 仍按上述量加入氯仿 , 提取 6 次
合并氯仿液 , 回收氯仿后 , 即得淡黄色砂粒状粗硷 。 然后再 以少量丙酮研磨洗涤 , 过滤 , 即可
分出白色结晶 。 用无水乙醇反复重结晶 2~ 3 次 , 可得 白色棱晶。
该结品易溶于氯仿 , 稍溶于乙醇和甲醇 , 其他溶剂内溶解度均小 。 熔点为 1 96 ~ 1 9 8 O C (分
解 ) , 〔闰巷泌 . 4 ( 1务 CH CI 。 溶液 ) 。 薄层层析 R f 0 . 3 5( 皿级 16 0 目中性氧化铝 ,苯 : 丙酮 : 无水
乙醇 二 8 5 : 5 : 1 0 为展开剂 ; 改 良 D ar g e n do r f 试剂显色 ) 。 其紫外吸收光谱最大吸收峰 2 10m从
红外吸收光谱中 , 拜基峰 3 3 5 0 c m 一 ’ 和 2 8 0 0 c m 一 ’ , 按基峰 17 18 c m 一 ’ 。 该硷的盐酸盐 、 苦味酸
沮: * 北京中国医学利`学院药物研究所和浙江卫生实验院等对农吉利均进行了大量研究工作 , 并对山东研究农吉利方
面曾给子多次的指导和支援 。
一 1 0 一
盐 、 碘化 甲基季钱盐及其水解所获得的路吐次硷 ( R et or le ic en ) 的盐酸盐等 熔 点分 别 为 :
1 8 4
o
C
、
2 2 9~ 2 3 l
O
C
、
2 0 2一 Z o 4 o C和 1 5 8~ 1 6 0 0 C , 与相应的 M o n o e r o t a l i n e 衍生物的熔点一致 。
二 、 野百合硷及其衍生物的抗肿瘤作用和毒性观察
在抗肿瘤实验 中 , 以小白鼠肉瘤 S一 18 0 为瘤源 ,按常规方法进行实验 , 其结果见表 1 。
表 1 野百合硷抗 S一 18 0 实验结果
给药前体才 去瘤后体重 1 瘤 重 给药前休重 去痛后休重 体重变化率 瘤 重 洽疗剂鼠 抑制率(克 ) (克 ) 一体重变化率 (克 ) ( _兑 ) (克 ) (% ) (克 ) (毫克 /公斤 ) (彤 )
(% )
1 2 0 8 2 0
.
4 一 2 . 0 平均 0 . 94 戈0 2 1 7 . 6 一 12 . 誓) }平均 o
·
6` 1 0 0 4 6 . 0
最小 0 . 6 ( ) {剧众 2最 人 1 . 70 1最从 。 ’
男 2 0 . 0 2 2 . 4 十 12 , O 平均 2 . 31 19 . 6 2 0 . 8 十 6 . 1 平 吻0 . 8 1 1 0 0 一~———最小 1 . 7 6 股小0 . 4 0 l
最大 2 . 60 最大 1 . 80 6 2 . 6
从表 1 可以看出 , 野百合硷对动物移植肿瘤 S一 1 80 的抑制率可高达 62 . 5% 。
野百合碱衍生物的抗 S一 1 80 的抑制率及其化学结构如下 :
O H O H O C O C 工13
0一C
|
0
IC |
C H 3 C H一 C 一 C 一 C一 0
C H 3O C O O C O C H 3
} }
C H买 H一 C— C— C 一 0
C H
3 C H
3
C H
Z一
…诫 执 …
C O O C H Z一 0
C H
3O C O
}
C H 3 C H C一
{ {… C H 3
C O O
(泛工13
C H
Z
- 一I
O一C|O|
=
\// \ 厂卢 \ /
\ / 卜 \ / \ \ / /
z
/
·
N
O
6 2男 ( 6 0。毫克 /公斤 )
N
一氧化野百合硷
印% ( 2 6 0毫 克 /公斤 )
二乙酞野百合 硷
O
8。 % ( 2 5 0毫克 /公斤 )
N
一年处化二 乙酞野百合硷
}
/ S O一C
|
O
O|CI
C l l 3C H一 C— C H 3
C O ( ) H O C H ZC I
/ / \ 一
\ / 式
、 \ \ / /
/ N \ /
/121\/
17
.
3男 (4 . 6毫克 /公斤 )
业硫酸野 百合硷
34终 (器 . 3毫克胜卜斤 )
一氛代路吐次硷
上述衍生物中 , 其 N 一氧化物毒性较低 , 在较大剂量时对 S 一 180 亦可获得较高的抑制率 。
在毒性实验中 , 采用小 白鼠 , 其 L D S。 为 3 25 毫克厂公斤 。 用大白鼠进行亚急性毒性实验 ,
取其半数致死量 ( 13 0 毫克 /公斤 ) 的 3 / 5 进行实验 。 出现食欲减退 、 体重减轻 , 血小板下降 、
血清转氨酶升高 、 血尿 。 病理检查 , 肝细胞肿胀 、 脂肪变 、 染色体浓染 、 肝汇管区组织条索状或
片状坏死 、 肝窦变窄 ; ’肾小球毛细管扩张 、 内皮细胞肿胀 、 鲍氏囊内有血红色液体 、 ’肾小管浊肿
一 11
及透明变甚至有的坏死 ; 肺充 一血或出血 、 并发感染 , 常伴有胸腔血性积液 。
在毒理学实验中观察到该硷能抑制肝细胞的有丝分裂 , 但后期又对肝细胞分裂明显增生 〕
肝细胞另一变化为形成 巨细胞 , 胞浆深染 , 胞核内出现巨大空泡 。 肝含铜量较正常者高 4 倍 。
长期则形成腹水 , 门脉压上升 ,血浆中白蛋 白与球蛋白之比下降为 1 . 20
上述毒性反应 , 在临床应用该碱 (肌肉或静脉注射 的 毫克 / 2 毫升野百合盐酸盐水针剂每
日一针 、用药量达 10 0 0~ 20 0 毫克以上时 , 大部分出现食欲减退 、 腹胀 、 恶心 、 呕吐等反应 , 若
不及时停药 , 则出现肝大 、 腹水和肝功障碍 、 血小板减少 。 但 停药及保肝治疗后 , 一般均可恢复 。
三 、 野百合硷体内分布和代谢
利用薄层层析 (实验条件同前少研究野百合硷在大白鼠内脏及排泄物中的含量时 , 发现该
硷主要由尿 中排 出 , 肝脏中积累多 , 肾 、 脾和肌肉中很少 〕
关于野百合碱在动物体 内的代谢研究 , 由于该硷在机体内即氧化成 N 一氧化物 , 进而脱氢
变为此咯类等物质 , 因而有必要测定三类物质在机体的含量变化 。 测定方法采用 “ 叱咯显色比
色法 ” 。
婆要代谢反应原理如下 :
R
,
RR|r…一 /、 \川./ \ \ / / 、/ 1 \ 〔0 」又 { 夕一\ / N \ /\ ` / 、 、 / / \\ /、 / 沐/ 军、一 /O \ 产乡户
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/ X E ,` r “ c h
厂 一 薇一 .雨 ` 紫红色比色 slp] 定
测定原硷时必须先氧化 , 再脱氢 , 然后显色 ,若侧定 N 一氧化物 , 则须脱氢后再显色 , 毗咯物
则可直接显色测定 。
野 一百合硷及其代谢产物由尿中排 出量及内脏中积蓄浓度见表 2 。
表 2 野百合碱及其代谢物尿中排出量和内脏的积蓄浓度一下
一 1 2 一
从表 3 可 以看 出 , 该硷及其代谢物由尿中排泄甚慢 , 7 2 小叫总排 出量不超过 17 拓 , 主要
以叽咯形式排出 。 该硷除在肝脏中积蓄外 , 肺和肾中的浓度也很高 , 后者 以 -N 氧化物为主 。
用上述方法 , 也测定了患者用药后第一次 、 第 然 小时和停药 2 ~ 90 天的尿液 , 结果以第
一次尿液中排出量较多 , 以后逐渐减少 , 90 天后的患者尿中仍继续排出 。
煎 酸 肌 醇 酉旨合 成 方 法 简 介
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葵酸肌醇醋 (H ex a n ic of in o y l in os i ot l ) 具有降低胆固醇 、 治疗高 .血压症和闭塞性动脉硬
化症等功效 , 并为冻伤 、 偏头痛 、 座疮以及各种末梢血管障碍与精神分裂症的辅助治疗药 。
其合成方法可用下列化学反应式表示 :
办锡1C0C一\l妇/尹N〔酸氯化〕三氯氧磷 , 毗咤 〔酚化〕叭醉 , 毗咤— 一一— 卜淤 酞氯 C 一 O
O
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\ …l/=厂|les比!cH0c、 广 }一 C 一 O H C 一 1}一 C H O 一 C 一
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淤酸肌醇脂
工艺过程
. 既 氯化
配料比 毗咤 ,三氯氧磷 : 葵酸 : 朋醉 二 1 2 . 下7 : 3 . 浏 : 毯 . 伪 : 1
在干燥的搪玻璃反应器中 , 加入叽咤 , 开动搅拌 , 在 仍℃ 以下缓缓滴入三氯氧磷 , 滴完后
升温至 60℃ , 保温 1 小时 , 即得茄酞氯 。
2
. 醋 化
在上述制成的葵酸氯的毗咤溶液中 , 在 丁5℃ 以下分三次加入肌醇 。 加毕后升温至 8 0℃ ,
保温 4 小时 。 加入蒸馏水 , 冷却到 4 6℃ 以下 , 有葬酸肌醇醋结晶析出 。 离心甩滤 (母液回收晚
吮 ) , 用水冲洗 直至洗液无色及无毗喧味为止 , 再用热蒸馏水洗涤四次 (每次用水量 肌醇 :
水 = 1 : 2 0 ) , 最后用少量乙醇 ( 95 多 )洗涤一次 , 干燥后即得成品 , 收率 8 8~ 沁汤。
一 1 3 一