全 文 ：疗 , 这样取得较好的疗效 。
肝癌病人体力衰弱者多 , 对喜树硷治疗的毒性常不能耐受 。 采用 了小剂量长疗程的
使用方法 , 效果较用常规剂量治疗为好 。
对恶性葡萄胎及绒癌阴道转移病例 , 采用喜树硷局部注射 ; 对膀胧癌的病人采用喜
树硷膀胧灌注的方法 ; 皆避免了毒性反应收到较好的疗效 。
上述说明 , 喜树硷的应用方法值得进一步研究改进 , 以进一步地诚轻其毒性而提高
疗效 。
(摘 自 “ 全国抗癌药物经验交流学习班 ” 资料 , 19 7 2 年 )
农吉利制剂和农吉利硷治疗恶性肿瘤
的临床及实验研究
农吉利学名多枝猪屎豆 ( C or t沮a1’ ia se 出11 一 f l or a L . ) 为豆科野百合属植物 , 产于我
国沿海地 区 。 山东民间用农吉利治疗皮肤癌已多年 , 收到了一定的疗效 。 为了进一步探
索农吉利的杭癌作用 , 山东省农吉利治癌研究协作组 、 浙江省肿瘤防治研究协作组 “ 野
百合硷 ” 小组 、 北京医学院肿瘤研究组和中国医学科学院药物研究所等单位开展 了临床
和实验研究 。
一 、 农吉利硷 (野百合硷 ) 的分离提取及
对实验肿瘤疗效和毒性观察
农吉利硷的分离
农吉利全草干粉以相当于生药重量 15 倍的 65 % 乙醇 (含 。 . 5 % 醋酸 ) 渗媲 。 渗媲
液减压浓缩 (温度 < 7 5o Q 至相 当于原生药量 。 浓缩液在冰箱或冷处放置过夜。 过滤 ,
滤液以氢氧化按调节至 p H g一 1 0 , 再以氯仿提取 , 合拜氯仿提取液 , 以 I N 盐酸提取 , 盐
酸溶液再以氢氧化铁碱化后以氯仿提取 。 蒸去氯仿 , 得黄棕色胶状结舒.的总磕 , 得量为
。 . 04 % ~ 。 . 1 % 。 以氧化铝为吸附剂 (上海试剂总厂 ) , 苯一无水乙醇 (9 : 1) 为推进剂 , 进
行薄层层析 , 用改良 D ar g en d or f f 试剂显色 , 显出七个斑点 , 以 第 四点含量最高 。 总硷
以无水乙醇重结 晶得农吉利硷 (相当于板层第四点 ) 。 得率为 0 . 0 16 %一 。 . 04 % 。
从农吉利种子中提取农吉利硷的方法同上 , 浓缩后的渗媲液在冷处放置过夜 。 过滤 ,
滤液以浓盐酸酸化至p H I ~ 2 , 以氯仿提去杂质 , 滤液以氢氧化按碱化至p H g ~ 1 0 , 以氯
仿提取 。 氯仿提取液减压浓缩后在冰箱 中放置过夜 , 滤出所析出的农吉利硷结晶 ; 结晶
以冰冷乙醇洗涤 , 洗液和滤液合井 , 浓缩至干 , 残渣以无水乙醇结晶 , 合拜两次结 晶 ,
再以无水乙醇重结晶一次 , 即得农吉利硷 。 得量为 。 . 2% 。
用以上方法 自猪屎青 ( C or t al ar ia a “ a m 沁 a B en 七h) 中分离提取农吉利碱 , 得量达
3 %以上 。
从农吉利和猪屎青中提出的农吉利硷 , 它的物理常数 、 光谱及衍生物等数据与野百
(总 1 9 5 ) 一 1 1 一
合硷 ( M ono ro t a l in e ) 一致
。 共结构式如下 :
=H
C|O
一以“胜
CH s
}
H口 , 一
O H O H
} }
一口 护— lC ’—} }
C H : C H s
勺`\洲
农吉利硷对实验肿瘤的疗效观察
实验结果表明农吉利硷对小鼠肉瘤 18 0 、 白血病 L 6 1 5 、 5 37 及大鼠瓦克癌 2 56 均有
一定的抑制作用 。 其 中以对瓦克癌 2 56 的疗效最为显著 , 且静脉注射与腹腔注射所得结
果相似 。
农吉利硷的毒性观察
1
. 家犬每天给药 10 毫克 /公斤 , 共 14 天 , 无严重的 、 不可逆转的毒性反应 , 一犬
观察近 3 个月 , 也无重大变化 , 故此一剂量和疗程可认为是安全的 。
2
. 农吉利硷对家犬的重要毒性在消化道系统 , 即肠 道 出血 、 肝脏出血及肝细胞严
重坏死 ; 表现为完全不饮食 、 肝功能严重损害及腹水 。 对 白细胞 、 血小板和肾脏也有一
定损害 。
3
. 农吉利硷对唱齿动物的毒性尚可涉及心肺 , 但对家犬则不显著 。
4
. 农吉利硷的毒性潜伏期较长 , 最严重的不进饮食及肝 功 能 衰竭 , 可在停药后才
出现 。 同时对药物敏感性个体差异颇大 , 致死总量在不同个体相差达一倍以上 , 对此必
须充分注意 。
降低农吉利硷毒性的探讨
1
. 寻找既能对抗农吉利碱的 毒性 又不影响其抗肿瘤作用的药物 。 山东省农吉利治
癌研究协作组选用放射防护药二毓基丁二钠及烟酞胺作防护实验 , 结果证明二毓基丁二
钠有明显防护作用 , 烟酞胺无效 。 进行了农吉利 硷 加 二 疏 基 丁二钠及对照组对瓦克癌
2 56 的抑瘤实验 , 结果表明农吉利硷的抑制率为 8 6 . 6% , 农吉利硷加二琉基丁二钠的抑
制率为 78 . 6% , 两者相差不多 。 医科院药物所在实验 中观察到左旋半胧氨酸盐酸盐对农
吉利硷在大鼠的毒性有较好的保护作用 , 五味子果仁乙醇提取物次之 。 在研究保护药与
农吉利硷合井应用对大鼠瓦克癌 25 6 的疗效的影响中观察到五味子果仁乙醇提取物 ( 10
克生药 /公斤 , 口服 ) 可使农吉利硷的抗瘤作用有一定程 度 减 弱 ; 左旋半眺氨酸盐酸盐
亦可使农吉利硷的抗肿瘤作用稍有降低 。 在相 同实验条件 下 , 当农 吉 利 硷 对大鼠瓦克
癌 25 6 的半数抑制量 (1 D的 ) 为 9 . 8士 3 . 0 毫克 /公斤时 , 合井左旋半胧氨酸盐酸盐组的
I D
5 0为 1 3 . 0土 4 . 0毫克 /公斤 。
2
. 研制毒性低疗效高的农吉利硷的衍生物 。 山东省农吉利治癌研究 协 作组和医科
院药物所合成了 17 个农吉利硷的衍生物 , 观察到共中N 一氧化农吉利硷 、 N 一氧化二乙酞
农吉利硷和农吉利硷甲基磺酸醋对实验动物肿瘤的疗效较高 、 毒性较小 。
一 1 2 一 (总 1 9 6 )
二 、 农吉利粗制剂的临床疗效
据山东省农吉利治癌研究协作组和北京医学 院 肿瘤 研 究 组 05 0 例病例的统计和分
析 , 农吉利粗制剂的有效率为 5 ~ 60 % , 对皮肤癌和宫颈癌有较好的疗效 。 农吉利粗制
剂无明显毒性副作用 , 北京医学 院肿瘤研究组在重点观察 30 例宫颈癌中 , 每例定期常
规检查血象及肝 、 肾功能 , 无一例发现异常 。
三 、 野百合硷对 2 5 例成人白血病的疗效观察
材料和方法
25 例白血病人中计有急性粒细胞性 12 例 、 急性淋巴性 6 例 、 急性单核性 3 例 、 急
性浆细胞性 1 例 、 慢性粒细胞性 3 例 ; 内有 4 例系复 发 病 人 。 年龄为 18 ~ 59 岁 , 35 岁
以下的有 2 0 人 。
剂量 : 一般为每 日 2 0 毫克 , 一次或分二次静滴或静注 ; 但有少数例外 , 随病情变
化增加或减少剂量 。
疗程和用药总量 : 一般连续用药 2 星期左右 ; 最短者为 9 天 , 总量为 1 . 8 克 ; 最长
者为 30 天 , 总量为 6 . 0 克 。 内有 17 例的用药总量不超过 3 . 1 克 。
在治疗期间 , 一律不用其他已知有抗白血病作用的药物 。 但多数病例 中曾并用强的
松 , 其一般剂量为每 日 30 毫克 ; 而对急性淋细胞性患 者 , 即 使 小剂量的强的松或考的
松也一概不用 。
在治疗过程 中 , 血象检查一般为 3一 4 天一次 , 如变化剧烈 , 也有相隔 1一 2 天即作
检查的 。
在多数病例 中 , 治疗前 、 后进行了肝功能试验及尿检 ; 对于少数病例还曹作磺澳酸
酞钠试验 、 心 电图及胸部透视等检查 。
结果
疗效大致可分下列四等 :
1
. 缓解 : 2 例 , 血液中幼稚细胞消失 , 临床症状消失 , 全身情况明显好转 。 1 例的
骨髓象也恢复正常 ; 另 1 例骨髓中原始粒细胞从治疗前的 94 % 减少至 28 % 。
2
. 好转 : 4 例 , 血象明显好转 , 症状明显减轻或消失 (如肿大的淋巴结 、 脾脏缩小 ,
胸骨压痛消失等 ) , 全身情况好转 (如食欲增加 , 体力好转 , 贫血减轻等 ) 。
3
. 血象进步 : 8 例 , 血液中幼稚细胞有所诚少 (比治疗前减少 27 一 58 % ) , 但症状
减轻不明显 , 全身情况维持原状 。
4
. 无效 : 1 例 , 血象及临床症状均无进步 , 甚至恶化 。
属于上述前三种情况的共有 14 例 (其中急粒 8 例 , 急 淋 3 例 , 急单 1 例 , 慢粒 2
例 ) , 都算有效 , 有效率为 56 % ; 但疗效明显者 (缓解或好转 ) 仅 6 例 ( 24 % ) 。
在有效的 14 例中 , 见效时间都比较快 。 血液中白细胞计数开始下降 、 幼稚细胞开始
减少的时间均在治疗开始后 4 ~ 13 天 , 血象进步最明显时是在治疗开始后 4一 20 天 , 一
般在两星期内 。
有效时间大多相当短促 , 一般只一星 期 左右 , 甚至只有 3 ~ 5 天 ; 最长的 2 例分别
为 4 。天和 2 0 余天 。 过此时期 , 即使野百合硷治疗井未停止 , 但血液中幼稚细胞又逐渐
( 总 19 7 ) 一 1 3 一
出现或增多 , 症状也逐渐出现或加重 。 根据上述情况 , 野百合硷可考虑与其他抗白血病
药物合井应用 。
毒性反应 : 不同病人对野百合硷毒性反应的个体差异很大 。 对 18 个病例在治疗前 、
后进行肝功能检查 , 结果显示肝功能不正常者有 4 例 , 其 中 3 例尤为持久或严重 。 其余
14 个病例中有些病例的用药总量虽大至 5 ~ 6 克 , 但肝功能检查仍属于正常范围 。 又毒
性反应往往经过 1一 2 个月后才出现 , 因此临床应用时必须 慎 重 。 绝大多数病例 , 在治
疗过程中都无明显的造血功能方面的损害 。 个别病例在治疗过程 中 , 食欲稍有诚退 , 但
不严重 。 未发现因治疗而引起脱发 、 口腔溃瘟 、 神经炎或血尿 。 少数病例在治疗前 、 后
曹作心电图检查 , 均无异常发现 。 尿蛋白和沉渣检查在治疗前 、 后均无异常 。
(摘 自“ 全 国抗癌药物经验交流学习班 ” 资料 , 1 9 7 2 年 )
三尖杉总生物硷治疗肿瘤的实验研究
遵照伟大领袖毛主席 “ 中国医药学是一个伟大的宝库 , 应当努力发掘 , 加以提高 ”
的教导 , 福州地区肿瘤防治研究协作组参考有关资料和福建省崇安县民间应用三尖杉治
疗肿瘤的经验 , 从 1 97 1 年 9 月以来开展 了对三尖杉治疗肿瘤 的 实 脸研究 , 从三尖杉中
提取出总生物硷 , 经动物试验和临床应用 , 对淋巴肉瘤有较好的疗效 。 现介绍如下 。
三尖衫总生物碱的分离提取
三尖杉 ( c e p h a lo f ax 二 f or t un e i H O I { . F . ) 系粗挺科植 物 , 在福建省有丰富的资
源 。
取该省永泰县生产的三尖杉叶和小枝 , 晒干 , 20 目过筛 。 参考中国药典和 1 9 6 3 年
W
.
W .P au dl
e r 氏等的方法 , 用 95 % 乙醇渗滤 。 渗滤液减压 浓 缩 , 残膏经稀盐酸和浓氨
水处理后得红棕色透 明膏状物 (即总生物硷 ) , 其中含生物硷约 60 一 70 % 。 生物碱的得率
约 0 . 15 % , 总生物硷的组成成份含量较高的有 4 种 , 其中以三尖杉硷 C e p l l al 饥 ax ien 较
多 。
动物实验研究
( 一 ) 材料方法 : 取 13 一 15 克体重小鼠 , 每组 10 只 , 于接种肉瘤 5 18 。后 , 第三天
开始给药 。 分别采用 0 . 5 、 1 . 0 、 1 . 5 、 2 . 0毫克剂量 ( 同 等体 重小鼠最大耐受量为 4 毫
克 ) , 每天腹部皮下注射 , 连续 8 ~ 10 天为一疗程 。 在末次给药后 , 次 日将动物处死 , 分
别称试验组与对照组小鼠的体重与瘤重 , 观察肿瘤血管分布及充血程度 , 井作病理检查 ;
在实验过程中砚察实验动物生活情况及其自然生存时间 , 与对照组作比较 。
(二 ) 实验结果 : 平均抑制率在 30 一 60 % 之间 , 证明本药 对 肉 瘤 51 80 有肯定的疗
效 , 每次给药剂量在 1一 1 . 5 毫克时抑制率最高 。
试验组与对照组解剖观察 , 发现对照组动物肿瘤生长活跃 , 表面血管分布旺盛 , 充
血明显 ; 试验组动物瘤体明显缩小 , 血管分布较小 , 瘤体外观苍白 。 病理检查发现 , 试
验组动物的瘤细胞有坏死现象 , 推测本药的作用 , 可能是阻断或减少肿瘤血管形成因子
( T A F ) 的形成 , 或直接抑杀瘤细胞 , 从而抑制了肿瘤的生长 。
一 1 4 一 (总 1 9 8 )