全 文 ：化 学
从辣薄荷酮合成薄荷脑的研究
刘 筹晋 *张 及 餐 *
(中国科学院有机化学研究所 )
( v l) 出发 , 将生成 ( + ) 薄荷脑 ( v l l ) 、 (一 )
新薄荷脑 ( v m ) 、 (一 )异薄荷脑 ( ix )和 (一 )
新异薄荷脑 ( X ) ; 这些异构体混合物分离甚
为困难 , 从而对合成薄荷脑质量有严重的影
响 .
HO
、 、
l必
O
、 lj卜|é、Z
/厂`、\、 Zf
薄荷脑是医药及食品 日用化学工业重要
原料之一 , 在医药上有清凉 、 防腐 , 镇痛 、
业痒的效用 , 在食品 日用化学工业上则可以
用作食品香精及牙膏 、 爽身粉等日用品的重
要配料 .
除了从栽培的亚洲薄荷蒸出的油中得到
天然薄荷脑外 , 利用不同的资源来合成薄荷
脑亦是一条主要的来源 . 例如从植物精油组
分辣薄荷酮 、 香草醛 、 旅烯 、 胡薄荷酮 、 水
芹烯 、 柠檬烯等 , 以及从化工原料间甲酚通
过百里香酚或用异丙又基丙酮与 甲基乙烯酮
作用来合成薄荷脑的方法 , 前人都已有所研
究 11· 2 ] .
本文简单报导有关作者等从辣薄荷酮合
成薄荷脑的研究工作情况 , 这一合成路线虽
然只包括两步简单的还原反应 , 然而 由于薄
荷脑分子中存在三个不对称中心 , 因而在合
成过程中要涉及到较多的立体化学因素 . 不
论将其中的双键及状基分步还原 , 或者 是
一步同时还原双键及扶基 , 随着还原方法的
不同 , 产物中一般都将出现舍量不等的二至
四种非对映异构体 , 例如从 (一 ) 辣薄荷酮
( l) 出发可能生成 (一 )薄荷脑 ( 11) (天然品 ) 、
( + ) 新薄荷脑 ( x u ) 、 ( + ) 异薄荷脑 ( I v ) 和
( 十 ) 新异薄荷脑 ( v ) ; 而从 ( + ) 辣薄荷酮
八义夕、 o H
广 ( 11 )
l势。 ·
( v l l l )
HO
、O
· -…ě (x)
用澳洲按叶植物 E uc al yP t us id t,e , 中的
(一 ) 辣薄荷酮 ( )I 作原料来合成 (一 )薄荷脑
* 系本研究项 目的负责人 . 参加本工作 的还有黄金
城、 许惠中 、 张秀兰 、 黄乃潮 、 车荣和等同志 .
(n )
, 虽然在医药及香料工业上早已为人所
熟知的路线 , 但是文献上对于其中若干关键
间题 , 诸如立体选择性还原反应的选用 、 各
种立体异构体的分析和分离方法以及其相互
转化方法等 , 都未曾有过完整的报导 。一 .]
这些方法都是通过中间体薄荷酮再进行化学
还原或氢化 . 它们具有下列缺点 : ( l) 辣薄
荷酮的催化氢化按不同条件已经证明是得到
异薄荷酮或异薄荷酮和薄荷酮的混合物 , 而
且以前者为主 8[一〕. 虽然异薄荷酮可以通过
平衡分馏转化为薄荷酮 15[] , 但在生产上比较
麻烦 . ( 2 ) 从薄荷酮转化为薄荷脑一步中 ,
用催化氢化只能得到以新薄 荷 脑为 主 的产
物 15[ 一 10 ; 用 钠 一醇 、 钠 一氨 19 一2] 或氢化铝
锉 19[ ,s2] 时虽然能够得到以薄荷脑 为主 的 产
物 , 但是都要用到影响生产安全的金属钠或
氢化铝锉 , 而且成本也必然较高 . 至于先通
过辣薄荷醇再进行氢化的路线 , 据文献报导
也只能得到 异薄荷 脑和 新薄 荷脑 的混 合
物 4z[ 一翔 . 在辣薄荷酮的一步还原法中 , 用新
生态氢 (钠一醇 、 钠 一氨等 )一般系生成薄荷脑
及异薄荷脑的混合物 , 井以后者为主 13[ , 29 一 3] .
作者等以四川生长的香茅属植物香叶辣
薄荷草 ( C 夕m b o Po g o n d萝, ` a o s ) 或辣薄荷草
( C , m b
o户o g o n 云留 a r a o c “ s a ) 中的 ( + ) 辣薄荷
酮 ( VI ) 作原料 , 来合成 ( + ) 薄荷脑及 ( 士 )
薄荷脑 , 并进行了不同的合成路线的对比 .
1
. 中性氢化一钠氨水法国
选用下述三步反应路线 , 从 ( + )辣薄荷
酮及 ( 士 )辣薄荷酮出发以高产率合成了 ( + )
薄荷脑及 ( 士 )薄荷脑 ; 井证实本合成路线的
几步反应具有立体专一性 .
我们通过对各步产物的物理常数 、 红外
光谱 、 薄层色谱以及气液色谱来鉴定产物的
纯度 , 发现产物中除含有微量异薄荷脑 ( <
1嗽 。 三广 \ 叮多少、 卜
乡 o w 一 , 型 R a n e y N i- H :
人 20 一30 大气压 > 9 %
(VI )
与 {二二一参令丫( 一 )异薄荷酮 ( x l) 构象异构体
卫竺兰竺享
2 )分馏
> 9 5%
止当翌业些址 z 、 卜产 / 今O H
3一 斗一 c \ / 产丸人
> 9 0% ( + ) 薄荷脑 ( v x l )
5务)外 , 余智为薄荷脑 , 其光学纯度可用比
旋测定 . 若以 ( + )辣薄荷酮 (【a] 。 + 30 . 3 3 “ )
为原料 , 按计算的光学纯度应为 “ % , 则
产物 X l ( 〔a ]。 一 4 0 . 7 9 。 ) 、 产物 X xl ( [ a ]。 +
5
.
1 5。 ) 及最终产物 v n (「a ]。 + 1 , . 5 “ ) 均为
预期的光学纯度 “ % . 若以 ( 士 ) 辣薄荷酮
为原料 , 则最终产物亦为 ( 士 )薄荷脑 . 因此
证明本路线具有立体选择性 , 郎可以还原辣
薄荷酮为热力学上最稳定的异构体薄荷脑 .
1
. 中性氢化一锌粉一苛性钠还原法
( + )辣薄荷酮在 R a n e y N i ( w 一斗型 ) 存
在下 , 于 20 一30 大气压 、室温加氢得 (一 )异
薄荷酮 , 后者加入 1多苛性钠于油浴加热迥
流平衡 10 小时后通过约 30 理论层分馏柱分
馏 , 得 ( + ) 薄荷酮 . 实验结果表明 , ( + )
薄荷酮的乙醇溶液在锌粉一苛性钠存 在下于
1 2一 1 8 大气压 (氢气压 )及 1 6 0一 17 0 oC 加热
搅拌 2 小时左右 , 生成以 ( 士 )薄荷脑为主的
乙酷 右 , 以便使产物中生成的薄荷脑异构体在高
温中进行差向异构化反应 , 产物经气液色谱
鉴定亦得到一种以薄荷脑为 主 的复 杂混合
物 , 气液色谱图示意如下 (图 2 ) :
图 l
A一薄荷酮 6 . 8%B— 异薄荷酮 5%c— 新薄荷脑 34 %D— 新异薄荷脑 < 1%E一一 (士 )薄荷脑 4 9%
F
se
一异薄荷脑 3%
混合产物 .
图 1 是 (十 )薄荷酮的 z n 一N a 0 H 还原产
物气液色谱示意图 .
仪器 : s h a dn on 乡9 / c F 型气液色谱仪 ;
检知器 : 铂铱丝 /把金丝热电偶 .
固定相 : 双乙睛氧基乙烷 ( 3 . 5米 ) , 聚
乙二醇己二酸醋 ( 2 . 5米 ) ; 载体 : 6 2 01 大连
保温砖 .
载气 : 氢气 ; 柱温 : 14 5一 14 6℃ .
1 1
. 催化氢化法
曾先后试探了中性氢化法 (包括分步及
一步加氢 ) 及碱性催化氢化法 (包括分段升
温及一次升温加氢 ) 分别简单介绍如下 :
( A ) 中性氢化法 : 在分步还原法中 , 我
们按 B a rn e y 及 H a s s 的方法 I, 5 ]将 ( + ) 薄荷
酮在 R a n e y N i ( w 一 4 型 ) 催化下进行中性
加氢 , 能够重复这些作者的结果 , 得到以新
薄荷脑为主 (约 60 % )的混合物 .
之后 , 我们进行了辣薄荷酮的一步中性
加氢试验 , 郎将反应温度提 高至 20 0℃ 左
右 , 在 3多 R a n e y N i ( w 一 4 型 ) 触媒存在下 ,
于 50 一 60 大气压将 ( + ) 辣薄荷酮的双键和
拨基同时进行还原 . 当吸氢完毕后 , 继续搅
拌加热 , 维持整个反应总的时间为 3 小时左
A一未知物 (定量未计算在内 )B一未知物约 1 . 7%c— 薄荷酮约 , . 7%D— 异薄荷酮约 6 . 3%E— 新薄荷脑约 27 %F— 薄荷脑约 46 %G— 异薄荷脑约 13 %
( B ) 碱性催化氢化法 : 在 ( + )辣薄荷酮
中除加入上述中性加氢法中所用触媒外 , 再
加入 0 . 3务固体苛性钠 , 于 50 一40 大气压下
进行加氢反应 . 在此 , 我们进行了分段升温
与一次升温的二种方式加氢试验 . 前者系在
反应开始时控制高压釜内反应温度 在 80 ℃
左右进行 ( + )辣薄荷酮环上
>
C一c
<
双键
的还原 , 当理论吸氢量吸收完毕后 , 停止搅
拌 , 迅速升温至 19 0一 20 0℃ , 升温时间一
般应控制在半小时左右 , 过于延长升温时间
有助于异薄荷酮的形成 , 但对反应不利 .升温
完毕立郎开动搅拌 , 进行
>
C一 0 的还原 ·
理论量氢吸收完毕后 , 适当延长反应时间 ,
得一薄荷脑 为主 (约 5 界)的混合物 .
此外 , 我们又进行了一系列的一次升温
加氢试验 , 郎反应开始时便按制温度于 190
一20 0℃ , 使 ( 十 ) 辣薄荷酮消旋并将其双键
及援基同时进行还原 , 吸氢完毕后 , 反应总
时间维持 3 小时左右 (反应时间随触媒用量
* 本图所有气液色谱条件同图 1所示的操作条件 .
不同而改变) 可得到 ( 士 )薄荷脑约 5 % 、 新
薄荷脑约 30 多 、 异薄荷脑约 14 多 、 新异薄
荷脑约 2 % 的平衡产物 (有时尚有 1 % 左右
的薄荷酮及异薄荷酮 ) . 产物中的 ( 士 ) 薄荷
脑可通过固体醋类衍生物 (如邻苯二甲酸单
醋 、 磷酸醋等 ) 纯化后再水解回收得到 , 或
用 50 一 5 理论层分馏柱进行分馏来分离 .
这样分馏一次郎可 回收粗产品中 ( 士 )薄荷脑
含量的 70 一 80 多 (产率 40 % 左右 ) . 所得
( 士 ) 薄荷脑 , [ a ]。 + 1 . 5 0 (溶剂 e ZH , O H ) ,
熔点 30 一犯℃ , 双凝固点 27 一2 8 “ (第一凝
固点 ) , ~ 30 一32 “ (第二凝固点 ) , 元素分
析 , 计算值 :C 76 . 86 % , H : 12 . 90 多 ;实验值
:C 7 7
.
16 %
,
H : 12
.
85 % ; 质量符合国际药典
规格 (图 3 、 4 ) .
衡产物 (合薄荷脑约 5 多 ) , 经过分馏又可
得到产率 40 多左右 (按副产物投料计算 ) 的
( 土 )薄荷脑 , 如此反复进行 , 总转化率事实
上可达 95 多 以上 (图 的 .
图 5 分馏所得副产物气液色谱示意图
A
.— 新薄荷脑约 60 %B— 新异薄荷脑 l一 2%c — 薄荷脑 l o se 2 0%D— 异薄荷脑约 23 %
除上述试验外 , 我们尚利用 (十 )薄荷酮
进行同样实验得到相同的结果 .
* * *
图 3 合成粗产物气液色谱示意图
A— 新薄荷脑 2 9 . 6%B— 薄荷脑 56 . 3%c — 异薄荷脑 14 . 1%
在上述三种从 ( + )辣薄荷酮合成 ( 士 )薄
荷脑的路线中 , 我们认为第一条路线虽然具
有立体专一性张 、 得率高的优点 , 但也有工
序长 、 操作不太安全 、 成本较贵的缺点 ; 第
二条路线亦有工序长 、 得率低的缺点 ; 第三
条路线中 ( A )法亦具有得率低 、 产物复杂的
缺点 , 只有 ( B ) 法 (郎一步碱性催化氢化法 )
是一条比较经济合理的合成路线 .
志谢 : 本工作中所用的香叶辣薄荷草油和辣薄
荷草油系中国科学院植物研究所提供 , 谨此致谢 .
参 考 文 献
{; {
1.JI门j月,尸.Lr卫
图 4 分馏得 (士 )薄荷脑气液色谱示意图
, .IJ卫ú,尸Or. LLF
分馏所得以新薄荷脑 (主 )异薄荷脑 (次 )
的混合副产物 , 经过用与上述氢化平衡相似
的条件进行一次差向异构化可以获得上述平
B l a s t
,
H
· ,
D r a g o c o R e户o r t , 4 , 5 1一5 7 ( 1 9 5 7 ) .
M i g n u t
, 5
.
& P o r s e h
, F
. ,
D r a g o c o R巴 P o r 多, 8 ,
1 0一 2 3 ( 1 9 6 2) .
B l a g d e n
,
J
.
w
. , 英国专利 , 2 3 8 , 3 14 ( 1 9 2 4 ) ; c . A .
2 0
,
2 0 9 4 ( 1 9 2 6)
.
B l a g d e n
,
J
·
W
· , 美国专利 , 1 , 8 1 1 , 77 7 ( 1 9 3 1 ) ;
c
.
A
. 肠 , 4 59 5 1 ( 19 3 1) .
B l a g d e n
,
J
·
w
· ,
H u g g e t t
,
w
.
E
. , 英国专 利 ,
5一5 , 1 7 1 ( 1 9 3 8) ; e
.
A
.
3 5
,
4 75 4 , ( 19 4 1 )
.
B l a g d e n
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J
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H
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.
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. , 美国专 利 ,
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.
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[ 2 4 )
[ 2 5 ]
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2
,
2 3 7
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9 8 0 ( 1 9 4 1) ; C
.
A
.
3 5
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4 3 9 7 压 ( 1 9 4 1)
.
B l u m a n n
,
A
· , p e r f
.
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,
2 5 2
( 19 5斗) .
S
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H
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A
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R
. ,
J
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R o 夕 .
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·
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,
4 0 ( 19 2 0 )
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H
u g h e s d o n
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5
. , s m iht
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H
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. ,
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J
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J
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s o c
·
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· 平ale 了 , 5 6 , 1 7 0 ( 1 9 2 2 )
.
R e a d
,
J
. ,
R o b e r t s o n
,
G
.
J
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J
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C 人e m . S o c . , 2 2 0 9
( 19 2 6 )
.
R e a d
,
J
· ,
C 人。 。 . R e 。 , . , 7 , 1 ( 1 9 3 0 ) .
N
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,
F
· ,
D o e l
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B ` r · s c五i阴 , ` I , 1 1 6 ( 19 3 9 ) ;
5 0 ( 1 9 4 0 )
.
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C o o k
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A
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2 7 5 2 ( 19 2 5 )
.
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3 6
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8 5 ( 1 9 4斗)
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( 19 2斗) .
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1 5 5
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2 8 7 ( 19 0 0 )
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8 5 ( 1 9 3 0 )
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2
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K
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C 入亡m . B e r . , 9 1 ,
3 1 1 ( 1 9 5 8)
.
「2 6〕
[ 2 7 )
[ 28 )
[ 2 9 )
M o r i
,
K
. , 日本专利 , 2 2 3 9 ( , 5 1) ( 1 9 5 1) , c . A . 4 7,
斗9 15 d ( 19 5 3 ) .
A m a邵 s a , M · 等 , 日本专利 , 3 , 8 8 4 ( , 5 2 ) ( 19 52 ) :
c
·
A
.
48
,
4 5 92
C
( 1 95斗) .
U e d a
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3 7 6 ( 1 9 5 9)
.
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J
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,
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. , 同上 , 1 7 0 ( 1 93 3 ) .
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[ 19 ]
3 4