全 文 ：·综述与专论· 2013年第10期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）是人
类的一种重要病原菌，隶属于葡萄球菌（Staphylo-
coccus），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-
resistant，Staphylococcus aureus，MRSA）的传播和感
染几乎遍及全球，并已超过乙肝和艾滋病，成为世
界三大最难解决的感染性疾病之一。为此，深入了
解金葡菌在宿主体内生存和复制的生理过程、金
葡菌毒力因子的表达调控变得十分紧迫。全基因
组的扫描图揭示了金黄色葡萄球菌中存在 2 类主要
的调控系统 ：（1）双组分调控系统（two component
regulatory systems，TCRSs）［1］；（2） 葡 萄 球 菌 附 属
蛋白调节系统（SarA 蛋白家族类，stapphylococcal
accessory protein regulator）［2］。SarA 蛋白家族可分为
3 个亚类 ：单结构域类蛋白双结构域类蛋白和 MgrR
同系物，这两类调控系统可以同时激活多种毒力基
收稿日期 ：2013-03-25
作者简介 ：吴睿睿，女，硕士研究生，研究方向 ：金葡致病菌及药物靶标筛选 ；E-mail ：wuruirui2010@163.com
通讯作者 ：朱福兴，男，副教授，研究方向 ：有害生物的抗药性 ；E-mail ：zhufuxing@mail.hzau.edu.cn
金黄色葡萄球菌 SarA 家族蛋白及其翻译后修饰
吴睿睿  朱福兴
（华中农业大学植物科学与技术学院，武汉 430070）
摘 要 ： 在金黄色葡萄球菌全基因组中发现了一类 SarA 类似的蛋白家族，是金黄色葡萄球菌生理和毒力主要的调控因子。
MgA、SarA 和 SarZ 等蛋白分子中半胱氨酸的磷酸化修饰或氧化还原修饰引起了蛋白质构象的变化，从而调节了金黄色葡萄球菌毒
力因子的产生以及细菌对万古霉素的抗性。SarA 家族蛋白具有同源性，蛋白翻译后修饰具有相似性，同时蛋白之间又相互作用。
关键词 ： SarA 家族蛋白 磷酸化 氧化还原修饰 MgrA SarZ
SarA Family Proteins and Its Post-Translational Modification in
Staphylococcus aureus
Wu Ruirui Zhu Fuxing
（College of Plant Science & Technology of Huazhong Agricultural University，Wuhan 430070）
Abstract:  A class of family proteins found in staphylococcus aureus genome is similar to SarA, it contributes to the main physiological
and virulence of staphylococcus aureus. protein cysteine phosphorylation of MgA/SarA/SarZ family or Oxidation and reduction modification can
caused the change of protein conformation, which regulates the virulence factor of S. aureus and to vancomycin-resistant. SarA family proteins are
homologous and interacted, and its post-translational modification is similar.
Key words:  Family proteins of SarA Phosphorylation Oxidation and reduction modification MgrA SarZ
因的表达，金黄色葡萄球菌的毒性就是由多种基因
和蛋白质相互反馈形成的综合网络共同作用的结果。
由基因组直接转录和翻译获得的初始蛋白质结构并
不能充分地解释蛋白质所表现的多种功能及其相互
调节机制。蛋白质都要经过各种形式的修饰，翻译
后修饰（post-translational modification）是最常见的
一种［3］。它使蛋白质的结构更为复杂，功能更为完善，
调节更为精细，作用更为专一。细胞内许多蛋白质
的功能，是通过动态的蛋白质翻译后修饰来调控的；
细胞的许多生理功能，人类生命过程的复杂性不单
是基因直接表达的结果，正是蛋白质翻译后修饰，
使得一个基因并不只对应一个蛋白质，从而赋予人
类生命过程更多的复杂性。本研究将针对 SarA 蛋白
家族类和及其蛋白翻译后修饰这方面的研究进展进
行综述。
2013年第10期 41吴睿睿等 ：金黄色葡萄球菌 SarA 家族蛋白及其翻译后修饰
1 SarA 蛋白家族
在金黄色葡萄球菌全基因组中发现了一类 SarA
类 似 的 蛋 白 家 族，Cheung 等［3］ 把 这 类 蛋 白 质 命
名为“SarA 蛋白家族”，它们分别是 SarA 的同系
物 -SarA、SarR、SarS、SarT、SarU、SarV、SarX、
SarY 和 SarZ，前 5 个已经研究的比较清楚，后 4 个
还未很好的研究。最近发现的金黄色葡萄球菌自溶
和毒力调控因子—MgrA［4，5］，也与 SarA 具有同源性。
Cheung 等［6］把 SarA 蛋白家族分为 3 个亚类 ：单结
构域类（SarA、SarR、SarT、SarV 和 SarX）；双结构
域类（SarS、SarU 和 SarY）；MgrR 同系物（MgrA 和
SarZ）。
SarA（SA0573）［6，7］ 蛋 白 大 小 为 14.5 kD， 它
是 DNA 结 合 蛋 白，SarA 单 体 是 由 4 个 α-螺 旋，2
个 β-折叠和几个 loop 环（α1α2α3-β1β2-α4-cloop）组
成，它参与调节和转录一些特别的调节因子。例
如，agr［8］和下游的一些靶标基因 hla 和 spa 等［9-11］。
SarA 直接或间接的调控的基因有 120 个，并且还控
制着细菌的生长。SarA 操纵子由 3 个具有共同 3 末
端的重叠阅读框架组成。sarP1（0.58 kb）、sarP3（0.84
kb）和 sarP2（1.15 kb）转录物分别由 P1、P3 和 P2
启动子驱动（图 1）［11］，p1 和 p2 依赖于 σA，然而
p3 启动子嵌套在 p1 和 p2 之间依赖于 σB 因子，通
过蛋白印记分析发现，SarA 分别结合 p1 和 p3 的 26
bp 和 31 bp 片段，抑制 SarA 蛋白表达，也导致了
靶标基因（agr，hla 等）表达减少。同时 SarA 能够
结合 agr 的 p2 和 p3 启动子区域，增加了 RNA Ⅱ和
RNA Ⅲ的水平和改变致病因子合成。
SarR 蛋 白 大 小 13.6 kD， 与 SarA 具 有 51% 的
相似性。SarR 可与 P1 启动子的上游序列结合，在
对数后期和稳定期抑制 SarA 的转录。像 SarA 一样，
SarR 可以通过直接与 agr（p2）启动子结合来调节
agr 表达，SarR 与 agr（p2）启动子的结合竞争力比
SarA 强，甚至可以使 SarA 与 p2 启动子结合区域脱离，
不过 agr（p2）启动子转录起抑制作用而 SarA 则增
强效应［12］。
SarS 也称 SarH1 蛋白，蛋白大小为 29 kD，由
两个同源但不完全一致的部分组成，即 SarS1 和
SarS2，分别与 SarA 具有 34.5% 和 28.3% 的同源性。
SarS 与 hla、hld、spa、ssp 四种基因的启动子序列有
高度亲和力，其中 hla 转录被抑制，spa 转录被活化。
同时它的表达会受到 agr 的抑制。sarS 受到 mgrA 的
抑制，可被 ClpXP 蛋白酶激活［13］。
SarT 蛋白大小为 16.1 kD，与 SarA 具有 35% 相
似性。SarT 的表达会受到 Agr 和 SarA 的抑制，而
SarT 可抑制 RNAIII 的转录。这些相互作用可以通
过两方面调节 α-溶血素的表达，SarT 可以通过抑制
RNAIII 转录来抑制 α-溶血素的表达，SarA 也可以通
过直接与 hla 启动子结合来活化其转录或者通过抑
制 SarT 表达来间接活化其转录。
SarU 也称 SarH2 蛋白，大小 29.3 kD 由一个与
编 码 SarT 的 mRNA 相 毗 邻 但 不 同 的 mRNA 翻 译。
它有两个区域与 SarA 具有同源性，所以它的长度是
SarA 的两倍。SarU 是 Agr 系统的激活剂。sarU 的转
录在 SarT 突变株中增强。因此，SarU 参与 Agr 和
SarT 的调控网络。Agr 系统的自身活化除了由一种
群体感应自我诱导肽介导外，还由 SarT-SarU 串联的
第二种机制介导 ：当 Agr 系统抑制 SarT 后，SarU 的
表达增加，接着，这种增加会活化 Agr 系统。这一
调控环与下述发现相一致，即 agr 启动子在体内条
件下可以在 agr 突变株中被激活［14］。
SarX（SA0623）是 141 个氨基酸残基多肽，分
别 与 SarV、SarA、SarU、SarR、SarS 和 Rot 转 录 因
子 有 51%、46%、51%、49%、54% 和 47% 的 同 源
性，而且在菌株 RN6390（100% 同源性）和其他甲
氧西林敏感菌 476、甲氧西林抗性菌 N315，MW2，
Mu50（100% 同源性）和 COL、252（99% 同源性），
还和其他的表皮葡萄球菌的基因序列具有高度同源
P3
-711 -409
SigB SarR
SarA




-146
P3 P1
sar P2
sar P3
sar P1
sar A
图 1 SarA 的操纵子模式
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第10期42
性，证明了 SarX 是高度保守序列蛋白。SarX 可以被
MgrA 激活转录，与 agr 的 p2 和 p3 启动子结合负调
控 agr 和胞外蛋白的合成，也在 SarA 家族蛋白中参
与金黄色葡萄球菌毒力因子调控中发挥重要作用。
sarV（SA2062）是 161 个氨基酸残基多肽，它
的表达受到 SarA 和 MgrA 的抑制，与细菌的自溶性
和毒力相关，它不像 SarA 和 MgrA 一样直接调控自
溶性和毒力，研究推测它可能是 SarA 和 MgrA 调节
细菌溶性和毒力途径中基因产物的一部分来调节细
菌的自溶性和毒力。但是具体的调节机制还不是很
清楚。
MgrA 也叫 Rat 或 NorR 蛋白，大小为 17.09 kD，
在金黄色葡萄球菌中是重要的毒力致病因子［15］，
它在细菌感染和抗生素抗性调节方面有重要作用。
MgrA 蛋白抑制生物被膜的生成，抑制 α-溶血素、凝
固酶、蛋白酶和表面蛋白 A 的表达。mgrA 基因的失
活会抑制 RNAIII 和 hla 的转录，激活 sarS 和 spa 的
转录。研究发现，由 mgrA 突变株形成的生物被膜
主要依赖表面蛋白和胞外 DNA，而非 PIA。是一种
DNA 结合蛋白，蛋白二聚体的折叠处存在唯一的半
胱氨酸残基。研究发现这个半胱氨酸残基可以被各
种氧化剂氧化［15-19］。MgrACys12 位于蛋白二聚体中
的 N-末端 α1 处，这个半胱氨酸残基在每个单体中
与另外单体的 Ser113 和 Tyr38 之间通过氢键连接［5］。
研究中，通过对 MgrA 的突变体及互补株中通过加
入一定量的氧化剂，观察表型发现，氧化 MgrA 可
以激活金葡中对抗生素的抗性途径。同时，还发现
mgrAC12 点突变后蛋白的活性降低很多，说明 Cys12
是 MgrA 关键的活性位点［20，21］。
SarZ 蛋白大小为 17.44 kD。也是一个 DNA 结
合蛋白，它的蛋白结构中包裹一对翅膀结构螺旋转
角 螺 旋［winged helix-turn-helix motif（wHTH）］［22］
是一个已知的 DNA 结合区域，通过在 C 和 N 末端
wHTH 区域氨基酸进行一系列的点突变，SarZ 氨基
酸序列的 N 末端进行点突变或在 wHTH 区域进行一
个氨基酸的突变就会改变蛋白的折叠，直接影响蛋
白和 DNA 的结合。同时在家蚕模型中发现，把 SarZ
突变掉以后，突变株的溶血性和致病性下降了很
多［23-25］，这些表明了 SarZ 对金黄色葡萄球菌毒力
因子的产生有重要作用。SarZ 可以激活 agr 和 sspa，
调控 hla，SarZ 蛋白和 DNA 之间存在非特异性结合，
希望在以后的研究中探究到 SarZ 是怎样识别特异
DNA 片段区域，从而解释 SarZ 蛋白在金葡毒力因子
调控的作用机理。
Cheung 等在 RN6390 中发现 SarZ 抑制 SarA 的
表达。对 SarA 是最初被描述为 agr 操纵子的激活因
子［3，11，14］，SarZ 也不依赖 SarR 而直接作用 agr。在
SarZ 正 调 控 MgrA 表 达， 同 时 还 正 调 控 sspa（V8，
蛋白酶）和 agr。在 rsbu 缺陷菌株 SH1000 中 SarZ
对 SarA 和 MgrA 的调控一致，由此也证明了 SarZ 的
一些调控功能和对生物被膜生成不依赖于 sigma B 因
子［5］。SarA 家族蛋白之间存在相互作用，如图 2 所示。
在 newman 菌株和 RN319 等菌株中也存在这种相互
作用关系。
SarA
SarR
Sar T
Sar S
Sar U
MgrA
SarX
Sar V
SarZ
实线箭头表示正性调节
图 2 SarA 家族蛋白相互作用
2 SarA 家族蛋白的翻译后修饰
蛋白质翻译后修饰使蛋白质的结构更为复杂，
功能更为完善，调节更为精细，作用更为专一。常
见的蛋白质翻译后修饰过程有泛素化、磷酸化、糖
基化、脂基化、甲基化和乙酰化等［28，29］。泛素化对
于细胞分化与凋亡、DNA 修复、免疫应答和应激反
应等生理过程起着重要作用 ；磷酸化涉及细胞信号
转导、神经活动、肌肉收缩以及细胞的增殖、发育
和分化等生理病理过程［30，31］；糖基化在许多生物过
程中，如免疫保护、病毒的复制、细胞生长、炎症
的产生等起着重要的作用 ；脂基化对于生物体内的
信号转导过程起着非常关键的作用 ；组蛋白上的甲
基化和乙酰化与转录调节有关。在体内，各种翻译
后修饰过程不是孤立存在的。目前发现的有 3 种蛋
2013年第10期 43吴睿睿等 ：金黄色葡萄球菌 SarA 家族蛋白及其翻译后修饰
SarA/MgrA/SarZ
Cys-Phosphorylation?
HS SH
Stk1 Stp1
P P
S S
XS
ROS
SX
Regulation of virulence.
antitiotic resistance.
cell wall Synthesis.
and other defensive pathways
图 3 （PANS）SarZ/SarA/MgrA 被 ROS 化及半胱
氨酸磷酸化［20］
白磷酸化系统 ：（1）双组分系统 ；（2）磷酸烯醇丙
酮酸 -糖磷酸转移酶系统（PTS）；（3）细菌中丝氨
酸、苏氨酸和酪氨酸的磷酸化系统［32］。这个磷酸化
系统和真核生物中的，依赖的磷酸化系统类似，在
这个系统中特定的蛋白激酶催化蛋白底物中的丝氨
酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基基团发生磷酸化从
而形成相应的磷酸单酯。而在 SarA 家族蛋白的翻译
后修饰，该研究发现，在金黄色葡萄球菌细菌毒力
调节因子 SarA 蛋白家族中存在一种新的蛋白质修饰
半胱氨酸的磷酸化［30］，并由一对蛋白激酶 - 蛋白磷
酸酯酶（Stk1-Stp1）所控制（图 3）。
sarz
mgra
sara
Clustal Co
sarz
mgra
sara
Clustal Co
sarz
mgra
sara
Clustal Co
sarz
mgra
sara
Clustal Co
半胱氨酸的位置用阴影标记
图 4 SarZ/SarA/MgrA 蛋白序列比对结果
类可以对特定蛋白质进行各种各样的化学修饰，如
果这种修饰是不可逆的，则通常与蛋白质功能的永
久丧失相关，可以导致损害蛋白质的消除或积累 ；
可逆修饰，特别是发生在半胱氨酸残基上的，可以
起到保护半胱氨酸避免发生不可逆氧化修饰和调节
蛋白功能的双重作用 。（1）酪氨酸硝化一般说来，
硝化是在酪氨酸残基的酚环的 3 位上加上 1 个硝基
（-NO2），是细胞内过氧化亚硝酸根离子（-ONOO-）
形成的结果。目前，大部分的酪氨酸硝化的蛋白质
组研究是在某种刺激条件下，以酪氨酸硝化抗体为
基础进行的。（2）S-亚硝酰化也叫做 S-亚硝化，是
在硫原子上加上一个亚硝基双原子基团（-NO）。对 S-
亚硝酰化蛋白质的研究策略主要是以 biotin-switch 方
法为基础的。（3）谷胱甘肽化（glutathionylation）即
谷胱甘肽（GSH）在谷氧还蛋白酶的催化下与蛋白
质的半胱氨酸形成二硫键，该过程是可逆的。采用
与 S-亚硝酰化相似的分析方法，在生物素标记蛋白
富集前对蛋白进行酶解，富集谷胱甘肽化肽段，从
而鉴定到发生修饰的位点。（4）半胱氨酸氧化 -还原，
半胱氨酸在氧化条件下可形成二硫键、亚氧硫基
（-SOH）、亚硫酸基（-SO2H）、硫酸基（-SO3H），其
中亚硫酸基和硫酸基是半胱氨酸的不可逆氧化形式，
可能与生物活性的丧失有关［27，30］。为了能系统地研
究细胞的氧化还原调节，采用硫醇特异的荧光标记，
并结合两种类型的双向电泳（non-reducing-reducing
2-DE 和 IEF-SDS-PAGE），成功鉴定到花生中受硫氧
细菌的毒力调节因子 SarA 家族蛋白包括 MgA、
SarA 和 SarZ 等蛋白分子中半胱氨酸的磷酸化修饰
引起了蛋白质构象的变化［1］，从而调节了金黄色
葡萄球菌毒力因子的产生以及细菌对万古霉素的抗
性。靶向细菌细胞壁的抗生素如万古霉素及头孢曲
松能够抑制蛋白激酶 Stk1 的活性。stp1 基因的缺失
导致 SarA/MgrA 蛋白半胱氨酸的磷酸化水平的增加，
细菌产生毒力因子溶血素的能力减弱，并使得细菌
丧失在小鼠体内的致病能力。SarZ/SarA/MgrA 三个
蛋白具有同源性，晶体结构分析发现，SarZC13 和
相邻单体 SarZY27 和 SarZY41 之间存在很强的氢键
作用力，SarZC13E 影响了半胱氨酸磷酸化作用，导
致金葡菌的致病性下降，影响 DNA 结合，同时在
SarA/MgrA 晶体结构中也有同种效应，具体作用机
制还要进一步的研究。序列同源性比对如图 4 所示。
氧化还原修饰 Ghezzi 等［26］介绍，活性氧和氮
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第10期44
还蛋白调控的 20 多个蛋白，目前氧化还原修饰的研
究还不成熟，但在 SarA 家族蛋白的翻译后修饰中，
在 DNA 和蛋白的相互结合及金葡毒力因子的调控和
表达中起着重要作用。
3 小结
金黄色葡萄球菌是重要的致病菌，尤其在一些
耐药菌的产生中，由于受到感染和传播而成为了很
难治愈的感染性疾病，现在备受国家卫生组织的关
注，因此金黄色葡萄球菌毒力调控基因的研究也变
得刻不容缓。而 SarA 家族蛋白作为金黄色葡萄球菌
中主要有两类毒力基因表达的调控系统之一，对它
们的研究在金黄色葡萄球菌中的生理和毒力等方面
具有重要意义，同时也为新药的筛选和药物靶标的
发现提供了很多重要的科学依据。一些 SarA 家族蛋
白已经研究得比较清楚，但如 MgrA 和 SarZ 等新发
现的 SarA 家族蛋白的研究还比较少。另外，SarZ 蛋
白与 DNA 之间还存在非特异性结合，而它是如何通
过与 DNA 片段的特异性结合来调节毒力因子的表达
机制，以及怎样识别特异性 DNA 结合区域，这些问
题现在都未得到很好地解答，还需要进一步的探索
和研究。
另外，我们还发现了在 SarA 家族蛋白中存在一
些特殊的蛋白质翻译后修饰作用，这些作用驱使蛋
白质的正确折叠，还对未来的药物开发提供了极大
的保证。找到非正常细胞中变异的分子靶点，将有
利于研究蛋白质的相互作用是如何被翻译后修饰过
程控制。理解调控翻译后修饰过程因素，有利于在
分子水平上揭示细胞过程和蛋白质网络的功能，最
终可以指导针对分子的更准确的药物控制这些研究
为进一步阐明金黄色葡萄球毒力因子表达的调控机
制，并为靶向蛋白磷酸酯酶 Stp1，开发高效特异的
小分子抑制剂奠定了理论基础。
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（责任编辑 马鑫）