全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
B IO TECHNOLOGY　BULL ETIN 2009年第 12期
人防御素分子生物学研究进展及其应用
高金湖　唐存多　邬敏辰
(江南大学医药学院 ,无锡 214122)
　　摘 　要 : 　人防御素 ( human defensins)是一类内源性阳离子抗微生物肽 ,在天然免疫防御中起重要作用 ,也能增强继承性
免疫应答。它具有强烈的广谱抗微生物活性 ,并且不易对微生物产生耐药性。对人防御素的分子生物学特性方面的研究进
展作一综述 ,重点在于比较和探讨其结构的异同 ,并对其应用和发展的前景进行展望。
关键词 : 　人防御素 　抗菌肽 　分子生物学特性
Advances in the Research and Application of Human Defensins
Gao J inhu　Tang Cunduo　W u M inchen
( College of M edicine and Pharm aceutics, J iangnan University, W uxi 214122)
　　Abs trac t: 　Human defensins as a fam ily of endogenous cationic antim icrobial pep tides, p lay an important role both in innate and a2
dap tive defense system s1They exhibit a broad range of intensive antim icrobial activities and do not bear drug resistance against m icroor2
ganism easily1An overview of the mollecular biological characteristics of human defensins with some emphasis on comparing and discus2
sing the differences of their constructionswas p resented1The p rospects for app lication and development of human defensinswere also di2
cussed1
Key wo rds: 　Human defensins　Antim icrobial pep tides　Mollecular biological characteristics
收稿日期 : 2009209209
作者简介 :高金湖 (19852) ,女 ,硕士研究生 ,研究方向 :基因工程制药 ; E2mail: gaojinhu191@1631com
通讯作者 :邬敏辰 (19622) ,男 ,教授 ,研究方向 :分子生物学 ; E2mail: bioch@1631com
人防御素是一类内源性阳离子抗微生物肽 ,富
含精氨酸 ,并含有二硫键连接、位置保守的半胱氨酸
残基 [ 1 ]。人防御素的分子量约为 315～6 kD,包含 6
个半胱氨酸残基形成的 3个经典的分子内二硫键。
根据防御素分子内半胱氨酸的位置和连接方式、前
体性质及表达位置的差异 ,可将防御素可分成α、β、θ
三种。在人体内仅发现前两种 ,而第 3种防御素θ2防
御素 ( retrocylins)是从猕猴白细胞中分离出来的一
种环状防御素 ,称之为猕猴 θ2防御素 ( RTD21) [ 2 ]。
θ2防御素采用封闭式的两条 β2片层形成梯形二硫
键结构 [ 3 ]。θ2防御素比其他两种类型防御素更有效
地抵御 H IV21,并且能够在实验室进行开发 ,这两个
特征表示θ2防御素仍然是人类抵御这种病毒的有
效途径 [ 4 ]。
1　人α2防御素
111　α2防御素的发现
α2防御素中 HNP21 ( human neutrophil pep tide21 ) 至 HNP24最初是在人中性粒细胞分离获得。被看作肠内防御素的 HD25 (human defensin25)和HD26[ 5 ] ,主要是在潘氏细胞中合成和表达分泌。由于天然的HNP21, HNP22和 HNP23易从中性粒细胞纯化制得 ,因此被广泛用于研究。而其他相继发现的天然 α2防御素多肽的数量很少 ,所以对它们的性质研究仍不够清楚。但新近的合成手段使得体外研究这 6种α2防御素变得可行 ,尤其是对 HNP24、HD25和 HD26特征的鉴定非常有效。近来 ,在回肠 Crohn’s疾病的患者体内检测到 HD25[ 6 ]。根据这一发现可推测 ,作为先天性免疫效应分子的 HD25可能在维持粘膜平衡中起重要作用 ,以及因其缺乏导致粘膜抗菌能力的减弱而发病。目前 , HD25和 HD26已在大肠杆菌中获得可溶性表达 [ 7 ]。112　α2防御素的结构11211　α2防御素的一级结构 　成熟的α2防御素是富含精氨酸的单链分子 ,由 29～35个氨基酸残基组
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2009年第 12期 高金湖等 :人防御素分子生物学研究进展及其应用
成 ,含有 6个保守的半胱氨酸序列 [ 8 ]。3个二硫键
分别连接 Cys126、224、325。α2防御素前原肽一般由
93～100个氨基酸组成 ,其中包括氨基末端的信号
肽、原片段和 C2末端的成熟肽 ,终止密码子紧随成 熟肽之后。信号肽、原片段、成熟肽分别由 19个、41～51个、29～35个氨基酸残基组成。迄今为止 ,已有 5种不同的人α2防御素的基因和 6种不同的人α2防御素分子被阐述 (表 1) [ 9 ]。
表 1　α2防御素分子一级结构
α2防御素 信号肽 原片段 成熟肽
HNP21 MRTLA ILAA ILLVALQAQA EPLQARADEVAAAPEQ IAAD IPEVVVS2
LAWDESLAPKHPGSRKNM
ACYCR IPAC IAGERRYGTC IYQGRLWAFCC
HNP22 MRTLA ILAA ILLVALQAQA EPLQARADEVAAAPEQ IAAD IPEVVVS2
LAWDESLAPKHPGSRKNM
CYCR IPAC IAGERRYGTC IYQGRLWAFCC
HNP23 MRTLA ILAA ILLVALQAQA EPLQARADEVAAAPEQ IAAD IPEVVVS2
LAWDESLAPKHPGSRKNM
DCYCR IPAC IAGERRYGTC IYQGRLWAFCC
HNP24 MR IIALLAA ILLVALQVRA GPLQARGDEAPGQEQRGPEDQD ISIS2
FAWDKSSALQVSGSTRGM
VCSCRLVFCRRTELRVGNCL IGGVSFTYCCTRVD
HD25 MRTIA ILAA ILLVALQAQA ESLQERADEATTQKQSGEDNQDLA IS2
FAGNGLSALRTSGSQAR
ATCYCRTGRCATRESLSGVCE ISGRLYRLCCR
HD26 MRTLTILTAVLLVALQAKA EPLQAEDDPLQAKAYEADAQEQRGANDQD2
FAVSFAEDASSSLRALGSTRAF
TCHCRRSCYSTEYSYGTCTVMGINHRFCCL
由表 1中 α2防御素的成熟肽序列分析可知 ,
HNP21～HNP24前 3种防御素在结构上非常相似 ,
差别仅在于 N2末端的信号氨基酸有所不同 ,而
HNP24却与前 3者在基因序列和氨基酸组成上存在
明显差异 ,与前 3者仅有 32%的同源性 [ 10 ]。HNP21
和 HNP23两者仅在 N端的第一个氨基酸有差异 ,其
余氨基酸组成与排列完全相同。而 HNP22其实是一
种截短了的α2防御素 ,只比前两者少了 N端的一个
氨基酸 ,其余部分完全相同。
11212　α2防御素的高级结构 　α2防御素的二级
结构是由 3对二硫键以带电阳离子的β2发夹环方
式 [ 11 ] ,形成稳定的反向平行三股 β2折叠结构域
(图 1,图 2 )。大多数氨基酸侧链暴露在肽链表
面。二硫键可以使小分子防御素紧密连接以防止
蛋白酶的水解 ,所以防御素能在富含蛋白的吞噬
溶酶体环境中保持其特性 ,这也是防御素区别于
其他抗微生物肽的主要因素 [ 12 ] 。例如 , HD 25的三
维结构显示了其暴露在表面的正电荷独特的分布
情况。两对精氨酸残基在三维结构上处于该分子
对侧 ,一对位于第 9和 28位氨基酸 ,另一对在 13
和 32位 [ 6 ] 。
2　人β2防御素
211　β2防御素的发现
β2防御素主要在上皮组织表达 ,在生物体和环
境之间形成第一道防御线。第 1 种人 β2防御素
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( human beta2defensin21, HBD21)是从经受透析治疗
的病人血浆中分离 ,它在与环境和菌群直接接触的
上皮细胞 (如肺、乳腺、唾液腺、肾、胰腺和前列腺 )
表达 [ 13 ]。HBD22最初是从牛皮癣患者皮损组织分
离得到 ,而 HBD23几乎是同时从牛皮癣鳞屑纯化得
到 ,采用生物信息学比对并克隆出来。通过局部比
对搜索工具 (BLAST) ,发现了另外 3种 β2防御素
(HBD4～6) [ 14 ]。HBD24在睾丸和胃窦的位置有最
强表达 ,在嗜中性粒细胞和甲状腺、肺、子宫及肾的
上皮细胞中表达微弱 ,但呈持续性表达 [ 15 ]。HBD25
和 HBD26主要在附睾表达。除了直接从天然组织
器官中提取 ,还可通过转录水平上的逆转录聚合酶
链反应 (RT2PCR)或 mRNA分子杂交证实许多β2防
御素的表达。据已有文献报道 ,人基因组至少有 28
种防御素类似序列 [ 16 ]。但目前 ,作为β2防御素家族
成员 ,只有 HBD126的特征被描述。
β2防御素与α2防御素在基因水平、cDNA水平、
前体多肽序列都有所不同 ,但真正区分二者的却是
氨基酸序列中位置固定的 6个半胱氨酸残基组成的
3个二硫键的连接方式。
212　β2防御素的结构
21211　β2防御素的一级结构 　成熟的β2防御素包
含 36～50个氨基酸残基 ,包括 6个半胱氨酸残基
(Cys125, 224, 326)以独特的空间模式形成二硫键 ,
与α2防御素相区别。Cys22Cys4桥在多肽核内引入
环状共价链 (表 2)。根据 NCB I所收录的数据资
料 ,β2防御素前原肽 (前体 )一般由 64～200个氨基
酸残基组成。β2防御素前体的结构比较简单 ,包括
信号序列、短的 (或者无 )原片段、C2末端防御素成
熟肽 [ 17 ]。例如 , HBD126的前原肽含 64～78个氨基
酸残基 (表 3) ,信号肽、成熟肽分别由 20～29个、
36～51个氨基酸残基组成。与α2防御素相比 ,β2防
御素中的原片段很短或是不存在 [ 18 ] 。已知的 β2
防御素中 ,仅 HBD 21含有 11个氨基酸残基的原片
段。迄今为止 , NCB I数据库中β2防御素前原肽多
数没有给出原片段的序列 ,因此对于原片段的研
究尚待深入。有趣的是 ,后续发现的部分由 6号
和 20号染色体编码、含有原片段的 β2防御素 (如
HBD 225、HBD 227、HBD 229 )与 HBD 21以及 α2防御
素相比 ,其成熟肽位于信号肽和原片段之间 ,而不
是位于 C2末端 ;原片段以罕见的长 C2末端尾部表
现出来。这些富含阴离子残基的延伸片段 ,与其
他β2防御素相比 ,没有明显的序列相似性。研究
HBD 218[ 19 ] ,推测这些长 C2末端可能使抗菌活性对
盐的敏感度有所降低。该假设提出的功能意义有
待进一步分析。
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表 3　β2防御素分子一级结构
β2防御素 信号肽 原片段 成熟肽
HBD21 MRTSYLLLFTL2
CLLLSEMASG
GNFLTGLGHRS DHYNCVSSGGQCLYSACP IFTKIQGTCYRGKAKCCK
HBD22 MRVLYLLFSFLF I2
FLMPLPGVFG
GIGDPVTCLKSGA ICHPVFCPR2
RYKQ IGTCGLPGTKCCKKP
HBD23 MR IHYLLFALL2
FLFLVPVPGHG
GIINTLQKYYCRVRGGRCAVLSCLP2
KEEQ IGKCSTRGRKCCRRKK
HBD24 MQRLVLLLA ISLL2
LYQDLPVRS
EFELDR ICGYGTARCRKKCRSQEYR I2
GRCPNTYACCLRKWDESLLNRTKP
HBD25 MAL IRKTFYFLFAM2
FF ILVQLPSGCQA
GLDFSQPFPSGEFAVCESCK2
LGRGKCRKECLENEKPDGNCRLNFLCCRQR I
HBD26 MRTFLFLFAVLF2
FLTPAKNA
FFDEKCNKLKGTCKNNCGKNEEL IALCQK2
SLKCCRTIQPCGSIID
HBD225 MN ILMLTF IICGLL2
TRVTKG
PAFPV IHLED ITLDYSDVDSFTG2
SPVSMLNDL ITFDTTKFGETMTPETNTPE2
TTMPPSEATTPETTMPPSETATSETMP2
PPSQTALTHN
PASFEPQKCW KNNVGHCRRRCLDTERY2
ILLCRNKLSCC ISIISHEYTRR
HBD227 MGLFM IIA ILL2
FQKPTVT
KKITKPPRPKPATLALTLQDYVTIIENF2
PSLKTQST
EQLKKCWNNYVQGHCRKICRVNEVPEAL2
CENGRYCCLN IKELEAC
HBD23的氨基酸序列与 HBD22约有 43%的同
源性 [ 10 ]。由表 3中β2防御素的成熟肽序列分析可
知 ,对大多数β2防御素而言 ,在半胱氨酸附近只有
少数几个保守的氨基酸残基。例如 ,在 Cys2左侧第
2位氨基酸残基 ,大多存在甘氨酸 ( Gly, G) ;在 Cys2
右侧第 1位氨基酸残基往往是碱性的精氨酸 (A rg,
R)或者赖氨酸 (Lys, K) ; Cys3右侧第 4位通常是酸
性的谷氨酸 ( Glu, E) ; Cys4左侧第 3位 ( HBD21为
Cys4左侧第 4位 )存在异亮氨酸。这些保守的氨基
酸序列可能与维持空间结构以及发挥功能活性
相关。
21212　β2防御素的二级结构 　β2防御素家族结构
简单 ,二硫键稳定 ,但作用却有所不同。β2防御素二
级结构也是由 3对二硫键形成 3股β2折叠结构和
一个带有阳离子的β2发夹环 (图 3)。与α2防御素不 同的是 ,在 β2防御素 N2末端还含有一股 α2螺旋。光谱分析表明二硫键的连接对于 HBD23的二级结构并没有显著影响。因此 , HBD23似乎是通过二硫键独立地形成其二级结构。紧邻β2片层的α2螺旋区段的包裹主要由 Cys11和 Cys40之间的二硫键驱使形成 [ 20 ]。已经清楚 ,由于结构上细微的差异 ,特别是分子表面的性质 ,决定了功能的特异性。通过这些多肽的生物学活性所共有的结构折叠推测 ,它与对应的受体发生相互作用时要达到的最佳尺寸、形状很重要 [ 21 ]。21213　β2防御素的三级结构 　虽然α和β2防御素家族在 DNA序列或二硫键拓扑结构并不相同 ,但它们具有相似的三级结构 ,并表现出共同的性质 ,如抗微生物活性 [ 22 ]。
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图 3　β2防御素二级结构元件对比
在整个结构中 ,分子中心含有一个共同的 (类
防御素 )拓扑折叠 (蛋白质结构分类 )。这种折叠的
原型是人 α2防御素 23的结构。防御素分子内含 3
个反向平行的 β2折叠链 ,由 3个分子内二硫键连
接。在β2防御素中 ,β2片层与一个可变长度的α2螺 旋片段连接 ,形成分子 N2末端片段 (图 4)。α2螺旋和β2片层的连接位点是通过二硫键来稳定的(Cys12Cys5)。此发现可能不够成熟 ,因为通过对HBD23同源体的研究 ,提供了同上述观点截然相反的证据 [ 23 ]。
图 4　β2防御素空间结构模式图
一些其他的观点可能支持β2片层作为防御素
的结构和功能中心这一推测。所有防御素 (包括α2
类型 [ 24 ] )由保守基序 Gly2X2Cys组成的第二条β2链
部分 ,形成 β2突起 [ 25 ]。β2突起的基本作用是增强
β2片层的扭曲 ,它们的存在对于正确折叠并形成哺
乳动物防御素的天然结构十分必要 [ 24 ]。近来发现 ,
形成β2片层的残基在哺乳动物β2防御素基因的进
化过程中都不易受到的正向选择或负向选择的
影响。
HBD 21到 HBD 23中 α2螺旋的 N 2末端大小同
在第一个半胱氨酸残基之前的氨基酸数量没有
关系。该螺旋片段的小型分子尺寸和可变长度
表明某些 HBD s可能完全缺乏它 [ 26 ] 。β2防御素
N 2末端的特殊结构可能对这些蛋白质性质很重
要。此区域的一级结构对观察 β2防御素抗菌特
性有重要意义 [ 27 ] 。虽然只有适量保守序列 ,但
多数β2防御素的 C2末端片段富含碱性和疏水性
氨基酸。由上可知 , HBD 21 到 HBD 23 的 C2末端 表面的各种分子形式具有明显的、可以确认的两性特征 ,不对称分布性和阳离子基序。21214　β2防御素的四级结构 　人β2防御素分子要比α2防御素大些。尽管这两个家族在初级序列上几乎没有同源性 ,但由于 3对二硫键的存在 ,使得它们四级结构非常相似。人β2防御素有形成多种低聚结构 (oligomeric structures)的潜能 [ 27 ] ,这些低聚结构影响着防御素蛋白的生物学活性和功能。β2防御素中低聚体 ( oli2gomerization)的本质为特异性蛋白。关于β2防御素的低聚反应的报道最早来自对 HBD22结晶学的研究 , HBD22中八聚体 (octameric)的形成归功于 4个非共价二聚体 ,每个单体的第一条β2折叠链相互连接以稳定聚合物。这种二聚体与以前提到的 α2防御素的拓扑结构截然不同。α2螺旋的 N2末端在HBD22的八聚体的稳定方面起重要作用。3　防御素的活性、生物合成及修饰防御素除了具有抗微生物活性外 ,还表现出其
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他一些性质 ,如抗肿瘤活性、促进细胞增殖、干预信
号传导通路、化学性诱导免疫细胞以及刺激细胞因
子和粘连分子的表达等 [ 28 ]。
α2防御素是以无抗菌活性的前原肽形式表达 ,
其 C2末端部分具有抗菌活性。多数情况下 ,原片段
所带电荷与成熟的防御素接近平衡 ,这种排列可协
助防御素成熟肽稳定、折叠或亚细胞内运输 ,防止其
与细胞膜的胞内相互作用 [ 29 ] ,同时也抑制了防御素
成熟肽的功能活性 [ 30 ]。
α2防御素的生物合成发生在骨髓、中性粒前体
细胞、前髓细胞中。血液中流动的或在炎症组织中
发现的成熟中性粒细胞内涵有大量防御素 ,但不会
再合成这些肽及其 mRNA。在骨髓细胞株合成的防
御素 ,信号肽序列被迅速切除 ,而随后经蛋白酶加工
生成成熟的防御素则需要数小时 ,如 HNP22被认为
是由 p roHNP21和 p roHNP23翻译后通过蛋白酶裂解
而得 [ 31 ]。最终的裂解发生在成熟化颗粒内 [ 17 ]。该
过程非常有效 ,可检测到只有少量的、加工不完全的
中间体在成熟粒细胞中 [ 32 ]。单一金属蛋白酶可引
起肠内活性防御素的释放 [ 5 ]。
HNP21中 N2端 2 /5的原片段 (连续 18个氨基
酸残基 )的缺失对防御素的生物合成没有影响。然
而 ,包围成保守疏水区的连续 13个氨基酸残基的缺
失 ,对防御素正确地运输和分类不利。因此疏水区
被认为对于 HNP21的生物合成及运输所必需 [ 3 ]。
微生物或炎症刺激能诱导结肠上皮细胞中的 3
种β2防御素 (HBD22, 23, 24)的表达 ,故发生炎症或
感染很可能与浆细胞中 β2防御素的表达有关。结
肠浆细胞合成 β2防御素并以小囊泡形式释放。但
对于β2防御素除了切除 N2端信号序列使其成活性
形式外 ,是否还需要额外的加工仍知之甚少。
对于β2防御素而言 ,早期研究从人气管上皮细
胞中克隆发现 , HBD21的氨基酸序列与其他β2防御
素拥有同源的信号肽 /原片段和成熟肽 [ 33 ]。其他缺
少阴离子原片段的β2防御素前体与相对较大阴离
子原片段的α2防御素前体相比较 ,之间的差异还未
得到令人满意的解释。
4　人防御素的前景展望
人防御素的前景方向必然是从研究和应用这两
个方面同时展开。从研究角度看 ,防御素分子结构
与功能的关系 ,抗菌机制以及作用机理仍然吸引着
众多研究者积极探索。随着生物和其他学科相关技
术的进一步发展 ,对于人防御素的特性和功能会有
更深刻认识。例如 ,通过突变研究防御素生物学性
质和功能 ,或者以一般的防御素结构为模板产生一
系列带有设定的生物学活性的新防御素。
应用方面 ,随着对人防御素不断的深入研究 ,人
们逐渐提高了对其作为天然免疫抗菌效应物功能的
认识。体外试验表明 ,防御素对微生物的膜表面亲
和性很高 ,对人体血清白蛋白亲和性很低 ,因此具有
稳定的抗菌作用和低毒性 ,是理想候选药物。与传
统的抗菌、抗病毒药物相比 ,防御素具有特殊的作用
机制 ,并且是内源性物质 ,能够克服细菌的耐药性和
降低抗菌素的毒副作用 ,避免发生免疫反应。目前
已经考虑将β2防御素作为替代品于治疗多种细菌
感染、烫伤和克罗恩病 [ 16 ]。这些肽类的抗癌活性也
暗示可能会用于癌症的治疗 [ 34 ]。还可以调节或增
强免疫反应 ,暗示着将来新型疫苗的发展方向 [ 3 ]。
此外 ,在植物基因工程和海洋药物的研究领域
中 ,植物、动物防御素的研究也在逐步展开。可将不
同种人、动植物防御素的结构和功能进行比较分析 ,
根据生产和生活需求 ,经合理改造修饰或者融合表
达 ,形成具有特定功能的新防御素。可以做出一些
设想 ,例如 ,可考虑将人防御素与植物防御素进行杂
合表达 ,以增强植物抗菌能力 ,减少化学农药的使
用 ,减少农药的有害残留和富集作用 ,有效保证农产
品的安全。将人防御素和海洋生物活性多肽进行融
合 ,形成一系列抗肿瘤、抗真菌、提高心血管功能的
人融合防御素。
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