全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011 年第 8 期
阿卡波糖的生物合成途径研究进展
冯志华 王远山 郑裕国
(浙江工业大学生物工程研究所，杭州 310014)
摘 要: 阿卡波糖(Acarbose)作为第一个用于临床治疗Ⅱ型糖尿病的 α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物，自上市以来，由于其
高效、安全而得到广泛应用。目前工业化生产所用的生产菌株都来自 Actinoplanes sp． SE50 /110，其合成途径随着 acb 基因簇
的发现已经基本研究清楚。在另外一种阿卡波糖产生菌 Streptomyces glaucescens GLA． O 内，同样发现了与 acb 基因簇具有高
度相似性的 gac基因簇，其合成途径与 acb基因簇遵循相同的路径，而又有显著的差别。就这两种合成途径以及阿卡波糖的
产生、转运和代谢进行综述。
关键词: 阿卡波糖 生物合成 基因簇 Carbophor循环
Progress in Biosynthesis Pathway of Acarbose
Feng Zhihua Wang Yuanshan Zheng Yuguo
(Institute of Bioengineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014)
Abstract: Acarbose has been widely used in the therapy of diabetes mellitus type II since 1990’s in many countries due to its
high efficacy and safety． Industrial production of acarbose is carried out with strains derived from Actinoplanes sp． SE50 and the biosyn-
thesis pathway of acarbose in Actinoplanes sp． SE50 has been elucidated，that acarbose is synthesized via the acb-cluster． Recently，the
gac-cluster for acarbose synthesis from another acarbose production strain Streptomyces glaucescens GLA． O have been identified． The
gac-cluster exhibits high similarities to the acb-cluster and still has remarkable differences． The biosynthesis，transport and metabolism
of acarbose in these two strains were reviewed in the present paper．
Key words: Acarbose Biosynthesis Gene-cluster Carbophor cycle
收稿日期:2011-03-21
基金项目:新药创制重大专项课题(2008ZX09204-004) ，浙江省科技重大专项社会发展项目(2008C03004-1)
作者简介:冯志华，男，硕士研究生，研究方向:生物化工;E-mail:hilaryyy@ 163． com
通讯作者:郑裕国，教授，研究方向:生物催化与生物转化;E-mail:zhengyg@ zjut． edu． cn
20 世纪 70 年代开始，在西方国家伴随城市化
进程加快、人们生活方式的改变，糖尿病、肥胖、高血
糖等糖代谢相关疾病在人群中的发病率迅速上升，
逐渐引起了人们的注意。目前糖尿病已经成为一种
全世界的重大多发性疾病，仅我国就有 9 240 万名
糖尿病患者和 14 820 万名前驱糖尿病患者，分别占
到总人口的 9. 7%和 15. 5%［1］。由于我国人口众
多，并伴随城市化进程加快而导致的饮食结构改变
和运动量减少等不健康生活方式，预计到 2020 年我
国的糖尿病患者将会翻一番。因此，我国比任何其
他国家面临更大的糖尿病相关负担，尤其令人担忧
的是在我国大多数糖尿病病例(60. 7%)未被诊断
和治疗，并且糖尿病可导致诸如心血管疾病等并发
症，严重危害患者生命安全。目前，糖尿病及其并发
症已经成为了我国面临的一个重大公共卫生危机，
制定和实施一般人群的预防、诊断和治疗糖尿病的
国家战略迫在眉睫。
进食前后人体血液中葡萄糖差异很大，从而导
致血清中胰岛素含量、脂蛋白含量的差异也很大，而
后两者是导致糖尿病及其并发症的直接原因。因
此，如果能够延迟肠道内碳水化合物的水解，减缓葡
萄糖向血液内的吸收，将是一条合理缓解这种症状
的途径。因此，人们把目标集中在如何降低肠道内
这一系列水解酶对碳水化合物的作用能力，而后陆
续在游动放线菌属、小瓶菌属和链孢子囊菌属中发
现了对胰淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶有抑制作用的
2011 年第 8 期 冯志华等:阿卡波糖的生物合成途径研究进展
化合物，主要有多肽类和寡糖类。
20 世纪 70 年代初 Palus 等［3］最早从微生物代
谢产物中分离到 α-葡萄糖苷酶抑制剂类物质。
1977 年 Schmidt等［2］通过逐步的乙醇沉淀以及凝胶
色谱得到一类物质，其结构通式为 I(图 1)。I 的结
构特征包含一分子结构类似于葡萄糖构型的不饱和
环醇，两边分别连接不同数目的单糖基，m + n =
1 －8。其最大抑制力表现为 m =2 /3 或者 n = 2。但
是当 m =0 而 n = 2 时(BAY-g-5421，Acarbose) ，表现
出对蔗糖酶的最佳抑制力。同时，也可以抑制淀粉
在体内的水解，并且其对糖苷酶的抑制能力为葡糖
糖化酶 ＞蔗糖酶 ＞麦芽糖酶 ＞异麦芽糖酶［3］。随
后 William-Olsson 等［4］对这些化合物进行了研
究，发现这类化合物的活性部位为氨基环多醇与
双脱氧葡萄糖形成的假二糖，称为 acarviosine。
阿卡波糖作为这类化合物中最为典型的代表以
及其突出的优越性得到广泛的研究，并逐步实现
其临床应用。
图 1 结构通式 I
1 临床应用
人类的饮食中有很大一部分是多糖类的碳水化
合物，但是只有单糖如葡萄糖、果糖才能够通过小肠
直接吸收进入人体。因此，多糖类物质和二糖如淀
粉和蔗糖只有在 α-淀粉酶和 α-葡萄糖糖苷酶的水
解作用下生成单糖才能够被吸收进入人体。正是在
此作用下，人体进食以后血糖会有迅速的提高。阿
卡波糖的结构与淀粉水解物寡糖类物质很相似，这
种结构上的相似性使得其可以竞争性、可逆性的与
α-葡萄糖糖苷酶结合，从而延缓寡糖类物质的水解。
阿卡波糖在体内对小肠绒毛黏膜细胞刷状缘的葡萄
糖淀粉酶、糊精酶、麦芽糖酶、蔗糖酶以及来自胰脏
的 α-淀粉酶都有很好的抑制作用。通过对以上糖
苷酶类的抑制作用，可以延迟食物中淀粉类物质的
水解，从而降低了单糖的吸收速度以及餐后高血糖
的水平。试验表明，Ⅱ型糖尿病患者通过服用阿卡
波糖控制餐后高血糖一段时间后，其糖化血红蛋白
(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)水 平 也 相 应
降低［5］。
药用的阿卡波糖为白色粉末，可溶于水，pKa1
值为 5. 1，分子式为 C25 H43 NOl8，分子量为 645. 6，
化学名为 O-{4，6-双脱氧-4［(1S，4R，5S，6S)4，5，
6-三羟基-3-羟甲基-2-环己烯基-1-氨基］-α-D-吡喃
葡萄糖基}-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-
D-吡喃葡萄糖［6］。作为临床药物具有多种治疗作
用，如对肥胖、动脉粥样硬化、糖尿病、胃炎、胃溃
疡及龋齿都有较好的治疗效果。另外，还可以用
于动物饲料的添加剂［7］等。
同为治疗药物，阿卡波糖在治疗Ⅱ型糖尿病时，
可以避免磺酰类药物可能导致的低血糖症以及高胰
岛素症［8］。凭借其高安全性、良好的药动学性质和
低毒性，阿卡波糖 1990 年首先在德国上市(Bayer
公司，商品名 Glucobay，拜糖平) ，1995 年 9 月获美
国 FDA批准在美国上市［9］。阿卡波糖在降低血糖
的同时，还具有减轻血糖波动、预防心血管疾病的发
生、调节体内脂类代谢等益处，自上市以来便成为治
疗Ⅱ型糖尿病的理想药物。如通过对遗传性肥胖并
且高血脂的大鼠长期喂食阿卡波糖(34 个星期) ，试
验组根据喂食剂量的不同分别增加 150 － 225 g，对
照组增加 330 g，表明其可以降低体重的增加量。并
且试验组血清中的甘油三酯、胆固醇和自由脂肪酸
含量都降低了，同时发现脂肪组织中的脂蛋白脂肪
酶也明显降低。这是由于血清中甘油三酯的合成受
阻，而不是由于其向外周脂肪组织转移的结果［10］。
在心血管疾病成为人类健康第一大杀手的今天，这
个结果显得意义尤为重大。
同时作为一种治疗药物，阿卡波糖也不可避免
的存在着一些不良反应，主要表现在肠胃系统，如腹
痛、腹泄及胀气等。这是由于在小肠上段阿卡波糖
抑制了食物中碳水化合物的水解，没有水解的碳水
化合物被推入大肠中，在大肠内的微生物的作用下，
被发酵成为短链脂肪酸、甲烷、二氧化碳和氢气，这
些代谢副产物能够导致肠胃不舒服，引起胀气以及
腹泻［4］。出现这种情况可以通过减少药量、调整饮
食和增加运动量等方法得到缓解，严重时暂停用药
即可恢复正常。
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
2 阿卡波糖的生物合成途径
目前文献报道，阿卡波糖主要是由放线菌产
生的。其中主要是游动放线菌(Actinoplanes sp．
SE50)和链霉菌(Streptomyces glaucescens GLA． O)。
关于阿卡波糖在微生物内的合成路径、相关基因、
以及代谢过程一直是科研人员努力研究的方向，
以期为阿卡波糖的工业生产提供足够的理论依
据。到目前为止，阿卡波糖的合成路径已经基本
清楚。
2. 1 Actinoplanes sp． SE50 的合成途径
在 Actinoplanes sp． SE50 体内，已经发现的 acb
基因簇包含 25 个［11］已知基因，这些基因编码一系
列与阿卡波糖合成、转运相关的酶。acb 基因簇是
迄今为止唯一一个详细阐明阿卡波糖合成途径的基
因簇。按照 acb基因簇编码的蛋白功能可将其分为
3 大类［12］:阿卡波糖的生物合成相关基因 acbAB 和
acbVUSRPIJKLMNOC;转运相关基因 acbWXY 和
acbFGH;细胞外与 α-葡萄糖苷和阿卡波糖代谢相关
的基因 acb D、acb E和 acb Z。
2. 1. 1 氨基环醇的合成 (1)在环化酶 AcbC 的
作用下，与脱氢奎尼酸合酶(dehydroquinate syn-
thase，DHQ)的作用机理类似，7-P-景天庚糖(sedo-
heptulose 7-P)分子内环化得到前体物质 2-epi-5-
epi-valiolone，再磷酸化生成 2-epi-5-epi-valiolone-7-
P［13］。C-7 位的磷酸化被认为是生物体的一种自
我保护机制［14］，以使细胞内麦芽糖酶等水解酶类
不被阿卡波糖及其结构类似物抑制，维持细胞生
长代谢需要;(2)在差向异构酶 AcbO(acbO)催化
下，2-epi-5-epi-valiolone-7-P 发生异构生成 5-epi-
valiolone-7-P。AcbO 催化该反应不需要辅助因子
的参与［15］; (3)在 NADH-依赖的脱氢酶(由 acbL
基因编码)的作用下，5-epi-valiolone-7-P C-1 酮被
还原生成 5-epi-valiolol-7-P;(4)在脱水酶(由 AcbN
基因编码)的作用下，5-epi-valiolone-7-P 脱水生成
1-epi-valienol-7-P。 2003 年 在 Actinoplanes sp．
SE50 /110 的细胞提取物中发现了一种新的激
酶［16］，可特异性的将 1-epi-valienol磷酸化，而对其
他的 C-7 环醇类物质几乎没有磷酸化能力。但是
在将包含 acb 全部基因的柯斯质粒 pHTWCos6 转
入 Streptomyces lividans 时，并没有检测到 1-epi-va-
lienol-7 激酶活力，因此编码这一激酶的基因可能
不属于 acb基因簇;(5)1-epi-valienol-7-P在 C-1 位
被磷酸化生成 1-epi-valienol-1，7-diP，催化该反应
的酶还没被确定。这一步反应被认为是接下来一
步反应———核苷酸化的必要前提; (6)在 ADP-葡
萄糖合酶 GlgC(由 acbR 基因编码)作用下，1-epi-
valienol-1，7-diP 核苷酸化生成 NDP-1-epi-valienol-
7-P。
2. 1. 2 4-氨基-4，6-双脱氧葡萄糖的合成 (1)在
dTDP-葡萄糖合酶 AcbA的作用下，D-葡萄糖-1-P 生
成 dTDP-D-葡萄糖;(2)在 dTDP-葡萄糖-4，6-脱水酶
AcbB的作用下，dTDP-D-葡萄糖脱去一分子水生成
dTDP-4-酮-6-脱氧-葡萄糖;(3)在氨基转移酶 AcbV
的作用下，dTDP-4-酮-6-脱氧-葡萄糖生成 dTDP-4-
氨基-4，6-双脱氧-葡萄糖。催化这一反应的氨基转
移酶 AcbV 属于氨基转移酶中的第三大类，当在
Streptomyces lividans 66 中表达时，该酶可以表现出
L-谷氨酸依赖的氨基化能力，将 dTDP-4-酮-6-脱氧-
D-葡萄糖催化生成 dTDP-4-氨基-4，6-双脱氧-D-葡
萄糖。而与其他抗生素或者次级代谢产物合成途径
中涉及的氨基转移酶不同的是，AcbV属于初级代谢
相关的氨基转移酶 GabT类(由 Rhizobium legumino-
sarum bv． viciae VF39 基因 gabT编码［17］) ，而不属于
次级代谢相关的 SMATs(secondary metabolic amin-
otransferases)类［5］。
2. 1. 3 阿卡波糖的合成 (1)在糖基转移酶
(可能为 AcbI，AcbS)的作用下，NDP-1-epi-valien-
ol-7-P 和 dTDP-4-氨基-4，6-双脱氧-葡萄糖结合
生成 dTDP-acarviose-7-P。目前的研究认为，细胞
质内的合成到此为止全部完成，但是 dTDP-
acarviose-7-P 不是唯一的终产物，其还有可能再
结合1 － 2 个单糖基形成不同的类似物［5］; (2)在
转运 蛋 白 (acbWXY 编 码)的 帮 助 下，dTDP-
acarviose-7-P 以及结合了不同数目糖基的 dTDP-
acarviose-7-P-Glc(n)转 移 至 细 胞 外，然 后 在
acarviosyl转移酶(由 acbD 编码)与麦芽糖结合，
生成阿卡波糖［18］。事实上，这一过程中还生成
了许多阿卡波糖的类似物(图 2)。
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2011 年第 8 期 冯志华等:阿卡波糖的生物合成途径研究进展
Glc．葡萄糖;Fru．果糖;Man．海藻糖;Val． 1-epi-2-epi-valienol
图 2 阿卡波糖及其类似物
催化此过程的 AcbD(724 aa)在分类上属于α-
淀粉酶类，与很多胞外的 α-葡萄糖苷酶或糖基转
移酶有很多相似之处，特别是与环糊精糖基转移
酶 (cyclodextrin glucanotransferases，CGTases)有
42%的序列同源性。但是，AcbD 并没有表现出 α-
淀粉酶活力，也没有表现出环糊精糖基转移酶的
活力，相反 AcbD 是目前发现唯一可以将阿卡波糖
作为反应底物的酶，而同时阿卡波糖却对 CGTase
存在着抑制作用。Leemhuis 等［19］通过定点突变
(Site-directed mutation) ，将 α-淀粉酶的保守序列
中引入一个 His，使得 AcbD可以降解淀粉，相反将
去掉 CGTase相应位置的 His，则使得 CGTase 可以
具有转 acarviosyl 的活力，也就是说当一个 His 残
基变化以后，两者的催化活性得到交换，提示 His
在蛋白作用时起关键作用。
至此，单批发酵产量可以达到阿卡波糖产量1 /4
的组分 C(component C) ，没有在这个过程中产生。
组分 C与阿卡波糖结构的高度相似，给阿卡波糖的后
续分离纯化工作带来很大的麻烦。有资料表明，组分
C的形成不是胞外酶的作用，而是在发酵的后期才产
生的，因此人们推测在发酵的后期伴随着细胞的溶
解，胞内的酶(如 glucosyl transferase，GTase［20］)释放
到胞外，导致了组分 C的生成。最近的研究［21］表明，
在 Actinoplanes sp．内组分 C 的形成是阿卡波糖在海
藻糖合酶 TreY的异构化作用下产生的。由于在细胞
内还存在另外的海藻糖合成途径，如 TreS和 TpS1，因
此如果将 TreY定点突变，则可以在不影响细胞对海
藻糖的利用下大幅降低组分 C的含量。
2. 1. 4 acb基因编码的阿卡波糖转运系统 细胞
内合成的 acarbose-7-P以及其他类似物通过转运蛋
白 AcbWXY(ABC exporter)转移至细胞外，与胞外的
麦芽糖以及寡糖结合生成阿卡波糖或者阿卡波糖的
类似物。另外，在 acb 基因簇中由 acbHFG 基因形
成了一个操纵子，编码 ABC 转入系统(ATP-binding
cassette，ABC importer) ，包括一个溶质结合蛋白
(solute binding protein)AcbH 以及两个跨膜的蛋白
亚基 AcbFG。2004 年，Brunkhorst 等［22］在 E． coli 中
表达并纯化了 AcbH，通过表面等离子体共振技术发
现 AcbH 可以结合阿卡波糖及其类似物，而对麦芽
糊精、麦芽糖和蔗糖则没有结合能力。因此，胞外的
阿卡波糖以及结合了单糖单位的阿卡波糖类似物，
可以与 AcbH 结合，通过 ABC 转入系统进入胞内，
而后在 AcbK激酶的作用下被磷酸化，在 AcbQ的作
用下脱去单糖单位，又生成阿卡波糖。在整个过程
中，对于菌体本身直接结果是获得源源不断的 C 源
物质与能量来源。阿卡波糖在其中充当了“搬运
工”的角色，不断将外界的单糖单位运送至胞内，形
成了所谓的“carbophor”循环。
2. 2 Streptomyces glaucescens GLA． O 中阿卡波糖合
成途径
继游动放线菌之后，Rockser 等［23］在另外一种
阿卡波糖产生菌 Streptomyces glaucescens GLA． O 中
发现阿卡波糖合成基因———gac 基因簇。研究发
现，gac基因簇与 acb 基因簇有很大的相似性(图
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
3) ，如同样存在一个被称为“carbophor”的循环。但
同时也存在着明显的不同之处，如 C7N-环醇的合成
路径与 Actinoplanes sp． SE50 不同。
2. 2. 1 氨基环醇合成步骤的异同 与 Actinoplanes
sp． SE50类似，在 gac 基因簇内 gacVWXYUSRKIQCJ-
MO基因形成了一个操纵子。基因 GacB下游的区域
编码淀粉降解有关的蛋白 GacE1、GacE2、GacZ1、
GacZ2、调节子 GarC1 和 GarC2 以及编码与阿卡波糖
及其类似物重新吸收有关的 gacFGH 基因。gacA 和
gacB分别编码 TDP-葡萄糖合酶(GacA)和 TDP-葡萄
糖-4，6-脱水酶(GacB)。TDP-4-amino-4，6-dideoxy-
glucose在 GacV(与 AcbV同源性 75%)的氨基化作
用下生成。催化环醇合成的初始步骤的 GacC 与 2-
epi-5-epi-valiolone 合酶 AcbC同源性 40%;GacM 与
2-epi-5-epi-valiolone-7 激酶 AcbM 同源性 28%;Ga-
cO在 acb基因簇中没有相关的同源体。
目前，2-epi-5-epi-valiolone-7 激酶 GacM 的作用
底物还没有确定，因为通过对过表达产物 GacM 进
行检测时，没有检测到其有 2-epi-5-epi-valiolone-7
激酶活力。因此人们认为在 gac 途径中环多醇合成
的最开始步骤从 2-epi-5-epi-valiolone 到 1-epi-valiol-
one-7-P与 Actinoplanes sp． SE50 不同，而与 validamy-
cin A的合成遵循相似的合成途径［24］。首先是异构
酶 GacJ 催化 2-epi-5-epi-valiolone 生成 5-epi-valiolo-
ne，然后在 GacM的磷酸化作用下生成 5-epi-valiolo-
ne-5-P，再在脱氢酶 GacO 的作用下生成 1-epi-va-
lienol-7-P。接下来的合成步骤涉及的基因 GacU、S、
R、I与 acb 基因簇编码的蛋白表现出最大的同源
性:GacU /AcbU 43%、GacS /AcbS 59% 和 GacR /
AcbR 72%，合成途径也与 Actinoplanes sp． SE50
基本一致。然后，dTDP-acarviose-7-P 在 GacI 的
作用下与麦芽糖结合生成阿卡波糖。催化这一
过程的融合蛋白 GacI 与来自 Actinoplanes sp．
SE50 的 AcbI(AA 1 － 750，46%)和未知功能的
AcbJ(AA 753 － 1 028，54%)具有较高的同源性。
因此，人们推断 GacI C 端的 280 个氨基酸可能参
与了此阿卡维基转运反应。另外，AcbJ 可能也参
与了这个过程。
图 3 acb基因簇(A)与 gac基因簇(B)［19］
2. 2. 2 gac基因簇编码的转运系统 经过研究发
现在 S． glaucescens GLA． O中，同样存在一个类似于
Actinoplanes sp． SE50 的阿卡波糖代谢系统。例如
基因 gacFGH编码一个麦芽糖及其类似物的转入系
统，基因 gacWXY编码 ATP 依赖的转出系统。由于
GacFGH 相对于阿卡波糖的转运子 AcbFGH 来说与
来自链霉菌的麦芽糖转运子更类似，因此 GacFGH
是一个对阿卡波糖不敏感的麦芽寡糖转入子。就目
前的研究，AcbWXY的底物特异性还没有确定，因此
在 S． glaucescens 中 acarbose-7-P 是胞内的终产物。
另外，Gac 基因簇编码 4 个 α-糖苷酶［19］:GacE1、
GacE2、GacZ1 和 GacZ2。其中 GacZ1 和 GacZ2 属于
长链的 α-淀粉酶;GacE1 由于没有信号肽，属于胞内
的 α-葡萄糖苷酶;GacE2 属于短链的分泌型的的 α-
葡萄糖苷酶。由于在 gac 基因簇并没有发现阿卡维
基转移酶(ATase)AcbD的同源体。因此，人们推断可
能是胞外酶 GacE1、GacE2 或 GacZ2 其中之一执行此
功能，从而形成类似于 acb 基因的“carbophor”循环
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2011 年第 8 期 冯志华等:阿卡波糖的生物合成途径研究进展
(图 4)。
总的来说，阿卡波糖在两种微生物体内的合成基
本遵循大致相同的路径，形成了很多相同的中间产
物。在整个合成途径中执行基本相同功能的酶虽然
来源不同，但是都保持了很高的同源性。在两种微生
物之中，阿卡波糖的代谢、转运也遵循相同的途径，并
执行着相似的生理功能，即使得原本在环境竞争中处
于劣势的微生物通过自身的调节作用得以生存。
图 4 Acb途径与 Gac途径中阿卡波糖的合成步骤以及“carbophor cycle”的形成［23］
2. 3 “carbophor”循环的生理意义
在阿卡波糖产生菌中，虽然其自身合成的物质
可以抑制 α-淀粉酶和 α-葡萄糖苷酶的作用，但是这
对于微生物本身来说没有任何坏处。由于阿卡波糖
产生菌与环境中的微生物相比生长缓慢，通过释放
阿卡波糖可以抑制环境中的淀粉或者寡糖的分解，
而细胞自身合成的 α-淀粉酶 AcbE 和 AcbZ 却对阿
卡波糖不敏感，因此并不会被阿卡波糖自身所抑制，
从而可以弥补自身生长缓慢的缺点，使其可以与环
境中的快速生长的竞争者竞争。Hemker 等［18］发
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
现，在阿卡维基转移酶 AcbD 的作用下，阿卡波糖的
存在可以实现 C源的持续利用，即“carbophor”循环
的功能。由 acb基因簇编码的胞外蛋白 AcbE、AcbZ
和 AcbD可以将淀粉降解为单糖，然后通过转糖基
反应与阿卡波糖结合，生成长链的阿卡波糖类似物，
或者在阿卡维基转移酶 AcbD 的作用下将 acarviose
残基转移给麦芽糖或者其他寡糖，形成了包括阿卡
波糖在内的成分复杂的终产物。长链的阿卡波糖同
系物在依赖结合蛋白 ABC 的转运子 AcbFGH-MsiK
(multiple sugar import)复合物的作用下进入细胞，
在激酶 AcbK的作用下重新被磷酸化，然后在麦芽
糖转葡糖基酶(amylomaltase)AcbQ的作用下脱去糖
基，多余的糖基被释放出来重新进入代谢途径中，而
阿卡波又被释放到细胞外开始另外一个循环。这种
机制的存在使得阿卡波糖产生菌可以源源不断地从
环境中捕获生长必须的营养物质———葡萄糖，这种
机制不仅存在于阿卡波糖的产生菌种内，还普遍存
在于阿卡波糖结构类似物 trestatins 或 validamycin
的生产菌株内［5］。这一循环得以进行，是因为整个
循环过程中涉及的阿卡波糖的合成、细胞外的淀粉
降解酶类、胞内的麦芽糖降解酶类、阿卡波糖转运系
统以及阿卡波糖 C-7 激酶等基因全部存在于 acb 基
因簇中。
目前除了阿卡波糖广泛应用于糖尿病临床治疗
以外，基于阿卡波糖的衍生物也引起人们的兴趣，即
利用酶对阿卡波糖的碳侧链两端进行修饰，以得到
对碳水化合物水解酶抑制能力更强的阿卡波糖衍生
物［25］。Yoon等［26］通过 CGTase作用于阿卡波糖，将
麦芽六糖、麦芽八糖、麦芽十糖结合在 Valienamine
的 C4-OH位置上，得到的阿卡波糖衍生物对 α-淀粉
酶抑制能力比阿卡波糖高出 1 － 3 个数量级。另外，
通过对还原端麦芽糖进行修饰也可以得到一系列阿
卡波糖的衍生物。比如通过转糖基反应移除一分子
D-葡萄糖以后，得到的 acarviosine-葡萄糖对来自酵
母的 α-葡萄糖苷酶的抑制作用相对于阿卡波糖提
高了 430 倍。而将阿卡波糖分子内的麦芽糖分子用
异麦芽糖取代以后得到的衍生物对猪胰淀粉酶
(porcine pancreatic α-amylase，PPA)的抑制能力是
阿卡波糖的 15. 2 倍［27］。并且 Lee 等［28］发现，如果
将麦芽糖用纤维二糖和乳糖取代，得到的衍生物还
会对 β-葡萄糖苷酶和 β-半乳糖苷酶产生抑制作用，
而阿卡波糖对其无抑制作用。这些研究结果表明，
通过生物合成—酶学修饰的方法对阿卡波糖进行改
造，可以得到更加有效的糖代谢类疾病治疗药物。
对 Actinoplanes sp． SE50 和 S． glaucescens GLA．
O的阿卡波糖合成途径进行深入的了解，有助于针
对性地对菌株进行改造，以提升其产能。但由于这
些菌株在合成阿卡波糖的同时，还会形成一系列的
阿卡波糖的同系物，如组分 A、组分 C 等，而药典对
这些杂质的含量有着严格的限制，因此如果能够从
基因层面详细阐明其合成机理，应用于生产之中，将
会在很大程度提高阿卡波糖的纯度，降低其生产成
本。目前，关于组分 C 的形成机制有着较为清楚的
了解，但对于主要杂质组分 A 的形成机制尚不清
楚，仍然是微生物发酵法生产阿卡波糖的一大难点，
因此仍需加大研究力度，以其能够大幅降低阿卡波
糖临床用药的生产成本，满足日益增长的糖尿病患
者用药需求。
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(责任编辑 狄艳红)
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