全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
文章编号：1004-0374(2015)07-0914-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015126
收稿日期：2015-01-02； 修回日期：2015-05-06
基金项目：王宽城基金；教育部人文社科项目(14YJC-
630046)
#共同第一作者
*通信作者：E-mail: hanliyuan@nbu.edu.cn
同型半胱氨酸与心脑血管疾病的研究进展
张爱平1#，汪　燕1#，王长义2，刘艳芬1，范　瑞1，路梦晴1，
陆南佳1，张　璐1，汪凯悦1，张莉娜1，沈其君3，韩丽媛1*
(1 宁波大学医学院预防医学系，宁波 315211；2 深圳市南山区慢性病防治院，
深圳 518054；3 浙江医药高等专科学校基础部，宁波 315100)

摘　要：系统介绍了同型半胱氨酸与脑卒中、冠心病、高血压、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤及血管钙化等
心脑血管疾病的研究进展，并探索补充叶酸降低血浆 Hcy对心脑血管疾病的预防作用。
关键词：同型半胱氨酸；心脑血管疾病；叶酸
中图分类号：R54.1；R743　　文献标志码：A
The research progress of homocysteine with cardiovascular disease
ZHANG Ai-Ping1#, WANG Yan1#, WANG Chang-Yi2, LIU Yan-Fen1, FAN Rui1, LU Meng-Qing1, LU Nan-Jia1,
ZHANG Lu1, WANG Kai-Yue1, ZHANG Li-Na1, SHEN Qi-Jun3, HAN Li-Yuan1*
(1 School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China;
2 Nanshan District Center for Chronic Disease Control, Shenzhen 518054, China;
3 Department of Basic Education, Zhejiang Pharmaceutical College, Ningbo 315100, China)
Abstract: This review introduced the research progress between homocysteine and stroke, coronary heart disease,
hypertension, atherosclerosis, aortic aneurysms and vascular calcification etc. comprehensively, besides, we also
explored the role of folic acid supplementation on the reduction of the plasma Hcy, which can be used to prevent
cardiovascular disease.
Key words: homocysteine; cardiovascular disease; folic acid
国内外大量流行病学研究表明，同型半胱氨酸
(homocysteine, Hcy)与高血压、冠心病、脑卒中、
腹主动脉瘤、血管钙化等疾病密切相关，是心脑血
管疾病的独立危险因素 [1]。调查显示，心脑血管疾
病严重威胁着中老年人的生命安全，且给我们国家
带来了沉重的医疗负担 [2]。
1　Hcy的代谢
Hcy是通过蛋氨酸去甲基后所形成的一种含硫
氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物。
Hcy主要通过再甲基化和转硫基途径代谢。当体内
蛋氨酸含量增多时，Hcy通过转硫酸基途径，以维
生素 B6作为辅助因子，生成胱硫醚；当体内蛋氨
酸水平降低时，Hcy主要通过蛋氨酸循环途径代谢，
这个过程需要甲基四氢叶酸 (来自叶酸 )和维生素
B12作为辅助因子，并由S-腺苷甲硫氨酸 (s-adenosyl-
methionine, SAM)甲基化形成蛋氨酸 (图 1)。血浆
Hcy主要以 3种形式存在于人体内：(1) 70%~80%
与血浆蛋白结合；(2) 20%~30%自身结合形成 Hcy
二聚体，或与其他硫醇结合形成二硫化物；(3) 1%
以游离硫醇的形式存在于循环血液中 [3]。目前国外
将血浆 Hcy水平超过 15 µmol/L定义为高同型半胱
氨酸血症 (hyperhomocysteinaemia, HHcy)[4]。
张爱平，等：同型半胱氨酸与心脑血管疾病的研究进展第7期 915
2　Hcy与心脑血管疾病的关系
2.1　Hcy与心脑血管疾病的研究进展
2.1.1　Hcy与脑卒中
大量流行病学研究表明，血浆 Hcy水平升高
与脑卒中有密切关系。2011年，美国脑卒中一级预
防指南将 HHcy作为预防脑卒中潜在的可逆危险因
素 [5]。Jeon等 [6]进行了一项包含 825名非心源性缺
血性脑卒中患者的回顾性研究，结果发现，HHcy
与大脑小血管病变和脑动脉大血管病变相关，而
亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylene tetrahydrofolate
reductase, MTHFR) C677T的 TT基因型是 HHcy的
重要影响因素。Ashjazadeh等 [7]进行了一项包括
171名缺血性脑卒中与 86名年龄与性别匹配的健康
正常人的病例对照研究，结果发现，升高的 Hcy水
平是缺血性脑卒中的独立危险因素，尤其是与心源
性脑卒中具有很强的关联。一项纳入了 9个队列研
究，总样本量达 13 284的荟萃分析 (meta analysis)
发现，Hcy与缺血性脑卒中及复发性脑卒中相关，
而与出血性脑卒中无关 [8]。Tu等 [9]发现，超敏 C
反应蛋白与 Hcy是急性缺血性脑卒中短期结局和死
亡率的独立预测因子。Naess等 [10]纳入了 198名年
轻缺血性脑卒中患者，平均随访了 47.8年，结果发
现，即使调整了传统危险因素，C反应蛋白及 Hcy
与罹患缺血性脑卒中之后的死亡率独立相关，且这
种关系至少能持续 12年。Wu 等 [11]根据 Hcy水平
(≤ 15 μmol/L 与 >15 μmol/L)将 125名脑卒中患者
分为两组，随访了 18个月，结果发现急性期 Hcy
与动脉粥样硬化性脑卒中的严重性及预后相关。
Zhong等 [12]调查了 3 695名急性缺血性脑卒中患者，
结果发现，高 Hcy水平与血压是急性缺血性脑卒中
预后的独立危险因素，且 HHcy能够增加高血压患
者的不良预后风险，同时 H型高血压在中国北方人
群中增加了急性缺血性脑卒中的不良预后风险。
Kwon等 [13]开展了一项双盲、随机、多中心临床实
验，结果发现，高 Hcy水平是急性缺血性脑卒中早
期神经功能恶化的一个预测因子。Hao等 [14]采用
配对多元回归的方法对 2 089例脑卒中与 2 089例
对照进行了回顾性分析，研究结果显示，高 Hcy水
平与血脂异常对脑卒中的发病具有协同作用。
Banecka-Majkutewicz等 [15]认为 Hcy是脑卒中
的可改变的危险因素，其致病机制可能涉及动脉粥
样硬化及血栓形成。Kalani等 [16]认为高 Hcy水平
会使转移酶活性发生改变，进而导致基因的高甲基
化与基因沉默，这个过程也影响了基因的组蛋白修
图1　Hcy代谢通路
生命科学 第27卷916
饰与长链非编码 RNA，提示 Hcy诱导的表观遗传
学变化及其可能机制在脑卒中的发病机制中发挥了
重要作用，针对这方面的研究相对比较少，但却非
常具有应用前景。
2.2　Hcy与冠心病
关于 Hcy与冠心病的关系的研究，得出的结
论不尽相同。Akhabue等 [17]认为 Hcy是冠心病新
的危险因素。一项纳入了 12 项队列研究 ( 样本
量达 23 623)的荟萃分析发现，Hcy水平每升高 5
μmol/L，冠心病死亡率的合并 RR值为 1.52 (1.26~
1.84)，心血管疾病死亡率的合并 RR值为 1.32 (1.08~
1.61)，全死因死亡率的 RR值为 1.27 (1.03~1.55)。
上述数据说明，升高的 Hcy水平是心血管疾病死亡
率及全死因死亡率的独立危险因子，其作用在老年
人中更明显 [18]。Waśkiewicz等 [19]调查了 7 165名
波兰人 (20~74岁 )，平均随访了 5.4年，在调整性别、
年龄、吸烟、高血压、BMI、总胆固醇、葡萄糖及
超敏 C反应蛋白后，发现 Hcy的浓度与全死因死
亡率及心血管疾病死亡率独立相关。Gopinath等 [20]
在 3 010名年龄大于 55岁的老年人中发现，血清
Hcy水平与叶酸水平是冠心病和全死因死亡率的独
立预测因子，提示老年人应该采取健康的生活方式，
以避免因为升高的 Hcy水平而引起不良心血管事
件。一项平均随访了 3.2年，包含 3 522名老年人
的双盲、随机、安慰剂对照实验发现，高 Hcy水平
是致死性和非致死性冠心病的高危险因素 [21]。
Esteghamati 等 [22]调查了 5 893名社区居民，平均
随访了 8.5年，探讨 Hcy水平是否能够作为冠心病
的预测因子，结果发现，Hcy与收缩压相关，且
Hcy与代谢综合征的相互作用是冠心病的危险因
素。Catena 等 [23]在 512例原发性高血压患者中发现，
升高的 Hcy与代谢综合征相关，Logistic回归显示
Hcy与心脑血管疾病独立相关。Gariglio等 [24]在
Framingham冠心病风险评分中发现 Hcy水平与冠
心病的严重程度相关，而其相关性与MTHFR的基
因型无关。Mehlig等 [25]发现，HHcy是冠心病的危
险因素，但是仅限于那些携带MTHFR C677T C等
位基因的人。Naureen等 [26]发现血浆 Hcy水平对冠
心病具有很高的预测价值，对那些患动脉粥样硬化
的患者来说 (无其他传统危险因素 )，日常监测 Hcy
水平是非常必要的。一项包含了 23项病例对照研
究的荟萃分析发现蛋氨酸合成酶 A2756G基因多态
与欧洲人群冠心病的发病风险相关 [27]。Ma等 [28]报
道升高的血浆 Hcy水平是急性心肌梗死患者 30天
心血管事件的独立预测因子。Li等 [29]发现，Hcy
在内皮祖细胞中能够诱导内质网应激介导的蛋白
酶 -3的活化，这种作用在冠心病患者中更加明显，
提示内皮祖细胞中增强的内质网应激介导蛋白酶 -3
的活化可能参与 HHcy相关的血管病理学。
Wang等 [30]在中国原发性高血压人群中开展了
一项以社区为基础的横断面研究，纳入了 5 935例
原发性高血压患者，结果发现血浆 Hcy水平与缺血
性脑卒中的发病相关，而与冠心病的发病无关。
Clarke等 [31]收集了 19个未发表的数据集 (包括 48 175
例冠心病患者和 67 961例正常人 )，结果发现，终
身适度的 Hcy水平对冠心病没有影响或影响很小。
Lin等 [32]进行的一项包括 1 248例中年人的横断面
研究发现，超敏 C反应蛋白与 Hcy都不是动脉粥
样硬化与冠状动脉狭窄的强有力的预测因子。
Igland等 [33]在挪威西部进行了一项以人群为基础的
队列研究，纳入了 15 515例成年人，平均随访了
14年，结果发现 Hcy只在老年人群中与冠心病的
死亡相关。
2.3　Hcy与高血压
2010年，中国高血压防治指南第一次明确将
Hcy作为高血压的危险因素 [34]。目前将高血压伴
Hcy≥ 10 μmol/L定义为 H型高血压 [35]。
Lu等 [36]研究发现，血浆 Hcy水平与血压，尤
其是收缩压的水平间存在显著的正相关关系。Yücel
等 [37]动态监测 37例血压正常、30例隐匿性高血压
及 27例高血压患者的血压，并分析其与 Hcy水平
之间的关系，相比于隐匿性高血压患者，高血压患
者具有更高的 Hcy水平 (P=0.02)，且 Hcy水平与平
均收缩压之间存在弱相关 (r=0.335， P=0.043)，但
Hcy水平不会影响隐匿性高血压患者的血压水平。
Sabio等 [38]在女性系统性红斑狼疮患者中发现，
Hcy与收缩压及高血压独立相关，升高的 Hcy水平
能够增加高血压患病风险。Heifetz和 Birk[39]发现，
控制血脂之后，MTHFR C677T能够显著影响收缩
压，每一个 C与 T的置换与平均 3.4 mmHg的收缩
压相关。
Wen等 [40]发现 MTHFR C677T基因多态能够
使 Hcy水平升高，进而与高血压的患病风险呈正相
关。Catena等 [41]检测了 486例原发性高血压患者
的 Hcy水平，结果发现，升高的血浆 Hcy水平在
高血压患者中与颈动脉粥样硬化的发展相关。
Scazzone等 [42]检测了 116例高血压患者和 81名健
康正常人的 Hcy、维生素 B12及叶酸水平，发现升
张爱平，等：同型半胱氨酸与心脑血管疾病的研究进展第7期 917
高的 Hcy水平及低叶酸水平与高血压显著相关。
Kaur等 [43]发现在老年心急梗死患者中，吸烟、饮
酒及升高的 Hcy水平是高血压的危险因素，而在年
轻人中，上述危险因素是急性心肌梗死的危险因素。
Keskek等 [44]在高血压患者中发现 Hcy与肾阻力指
数相关。Baszczuk等 [45]调查了 42例原发性高血压
患者与 20例健康正常对照，发现 H型高血压患者
更容易发生动脉粥样硬化。Zhang等 [46]在一项包括
了 545例高血压患者和 500例血压正常者的病例对
照研究中发现，血浆 Hcy水平是高血压的危险因素。
Liu等 [47]发现 H型高血压会使冠状动脉内皮
功能受损，而 HHcy诱导的胰岛素抵抗也可能参与
其中。一项系统性的荟萃分析发现，相比于妊娠期
无并发症的妇女，妊娠期有高血压病史的妇女具有
更高的 Hcy水平，提示妊娠期患高血压能够导致持
久的内皮功能改变 [48]。Talikoti等 [49]在印度人中发
现，Hcy、胰岛素抵抗及超敏 C反应蛋白水平在高
血压发病机理中发挥了作用，且上述指标在高血压
前期患者中是升高的。Wang等 [50]采用队列研究，
对 1 499人进行了平均 4.8年随访，结果发现，Hcy
与代谢综合征可能同时存在，但是不能作为代谢综
合征的预测指标，而 Hcy可能是高血压的危险因素。
Wang等 [51]将血压正常的人按照Hcy水平分成四组，
检测这四组人群的血压值变化，随访 2年之后在男
性中发现高血压的发病率与升高的 Hcy水平之间产
生了一种近似 U型的曲线关系，同时还发现低 Hcy
水平也可能是高血压的危险因素。
陈利红 [52]采用病例对照研究对 50例原发性高
血压患者及 50例健康正常对照进行了 24 h动态血
压监测，发现高血压伴高 Hcy组血压变异性高于高
血压不伴高 Hcy组，提示高 Hcy可能加重血压变
异程度。赫连曼等 [53]将原发性高血压患者按照 Hcy
水平进行分组 (Hcy < 15 μmol/L，15 μmol/L≤ Hcy <
20 μmol/L，Hcy ≥ 20 μmol/L)，结果发现，随着
Hcy水平的升高，3组患者的 24 h血压变异 (收缩
压与舒张压 )皆升高。张琛涛 [54]发现，高血压与血
浆 Hcy对心血管疾病的危险性具有协同作用。郑卫
峰 [55]发现，Hcy与 H型高血压和老年女性冠心病
冠状动脉斑块的易损性有关。
2.4　Hcy与动脉粥样硬化
研究证实，Hcy水平升高与动脉粥样硬化相关，
HHcy能够在体外和体内直接损伤内皮细胞。Hcy
引发血管损伤的可能机制包括内皮损伤、DNA功
能紊乱、平滑肌细胞增殖、氧化应激增加、谷胱甘
肽过氧化物酶的活性降低以及炎症增加 [56]。
Mirhosseini等 [57]开展了一项针对 136名绝经
期妇女的横断面研究 [平均年龄 (54.9±4)岁 ]，结
果发现，绝经期妇女 Hcy水平升高，且 Hcy水平
是动脉粥样硬化和心血管疾病的重要危险因素。
Gecene 等 [58]在一项年龄匹配的病例对照研究中发
现，MTHFR C677T基因与 Hcy水平相关，其 TT
基因型可能是动脉粥样硬化患者心血管疾病的潜在
预后因子。Zhang等 [59]研究显示，升高的 Hcy水
平能够诱导人端粒酶反转录酶基因 (hTERT) DNA
脱甲基化，并且与 hTERT的表达下调密切相关，
其表达下调会导致动脉粥样硬化患者白细胞端粒长
度 (LTL)缩短。上述发现可能为解释 Hcy相关的动
脉粥样硬化的表观遗传学机制提供新的见解。樊淑
珍等 [60]发现，Hcy是心脑血管疾病患者独立的危
险因子，降低 Hcy可以预防和减少动脉粥样硬化的
发生。买尼沙 ·买买提等 [61]发现血尿酸及 Hcy浓
度与颈动脉粥样硬化的程度呈正相关。
2.5　Hcy与主动脉瘤
Lindqvist等 [62]通过测定年龄、性病及吸烟状
况匹配的 119例腹主动脉瘤患者与 36例对照的
Hcy水平，结果发现，Hcy水平不是腹主动脉瘤的
生物标志物。Takagi等 [63]进行了一项包括 1 643例
腹主动脉瘤患者及 5 460例正常对照组的荟萃分析，
发现病例组循环 Hcy的水平明显高于对照组，且伴
有 HHcy的患者患腹主动脉瘤的风险是不伴有 HHcy
的患者的 3.1倍 (1.59~5.92，P = 0.0008)。Cao等 [64]
在中国东北地区进行了一项年龄与性别匹配的病例
对照研究，结果发现，血清中叶酸缺乏及 HHcy是
腹主动脉瘤的危险因素，MTHFR基因的 TT基因
型可能是腹主动脉瘤的关键遗传危险因素。Cao等 [65]
通过一项纳入了 7项研究 (样本量为 6 445)的荟萃
分析发现，Hcy显著增加了腹主动脉瘤的发病风险，
其 OR 值及 95% 的可信区间为 3.29 (1.66~6.51)。
Wong等 [66]在澳大利亚开展了一项包括 4 248例年
龄 70~88岁的社区男性居民的横断面研究，按照
Hcy的水平进行分组 (<15 μmol/L与≥ 15 μmol/L)，
结果发现，升高的 Hcy与腹主动脉瘤相关，而且
Hcy与腹主动脉瘤直径之间存在正相的剂量 -反应
关系。Liu等 [67]通过动物实验发现，HHcy可能部
分通过激活外膜成纤维细胞 NADPH氧化酶 4而促
进腹主动脉瘤的形成。Narayanan等 [68]认为甲基化
在基质重塑和 Hcy代谢的基因表达调控方面发挥一
定作用，可能是连接 HHcy与主动脉瘤的一个桥梁。
生命科学 第27卷918
2.6　Hcy与血管钙化
Yang等 [69]发现 Hcy在诱导动脉粥样硬化的过
程中与血管的低甲基化状态密切相关，且该过程部
分被凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 -1 (LOX-1)的
DNA甲基化介导。Arapoglou等 [70]发现 Hcy通过
多种机制在血管钙化中起着重要作用。Hcy在粥样
斑中的存在及能够促进骨原细胞分化的能力，部分
解释了 Hcy与动脉粥样硬化的关系。陈宇等 [71]首
次在人体外血管钙化模型的基础上探讨了 Hcy对血
管钙化的影响，发现 Hcy具有促进血管钙化的作用。
杨英等 [72]通过大鼠钙化模型发现，HHcy可以促进
血管的钙化，其对血管钙化的促进作用可能与脂质
过氧化反应增强有关。
3　叶酸干预与Hcy及心脑血管疾病的关系
Yang等 [73]开展了一项包括 26项随机临床对
照实验。样本量达 58 804的研究，结果发现，补充
叶酸对预防脑卒中有一定益处；但对预防心血管疾
病、冠心病及全死因死亡率没有益处。一项包含了
19项随机临床对照实验，样本量达 47 291的荟萃
分析发现，补充维生素 B对预防脑卒中有显著的保
护作用，但是没有发现对预防心血管疾病、心肌梗
死、冠心病、心血管死亡及全死因死亡率的风险有
显著保护作用 [74]。Eilat-Adar和 Goldbourt[75]进行的
一项系统性综述发现，通过补充叶酸和 B族维生素
来降低 Hcy不能改善冠心病的患病风险，提示需要
做更多的研究，以确定男女之间降低冠心病患病风
险的不同营养需要。一项包含了 14项随机临床对
照实验，样本量达 39 420的荟萃分析发现，补充叶
酸能够降低 Hcy的水平，且在没有进行叶酸强化的
地区补充叶酸对脑卒中具有适度的预防作用 [76]。
Towfighi等 [77]发现，老年人在罹患脑卒中之后，相
比于年轻人，更有可能从 B族维生素治疗中受益，
提示有必要在老年脑卒中患者中开展降低 Hcy水平
的临床实验，以减少心脑血管事件的发生。
降低叶酸或 B族维生素并没有有效降低心血
管事件的发病率，一种可能的解释是，它们没有逆
转由 HHcy引发的表观遗传学变化，即使 Hcy水平
降低，HHcy由于表观遗传学的改变而具有“Hcy
记忆效应”，能够继续促进心血管疾病的发展；另
外一种可能的解释是，长期暴露于高 Hcy水平，能
够对靶器官和基因产生长期的有害影响，因此，低
估了针对心血管疾病患者的降低 Hcy治疗措施所带
来的益处 [78]。
4　目前存在的主要问题
(1) Hcy与心脑血管疾病的研究大多数集中在
国外，国内研究依然较少。与美国相比，我国未进
行叶酸食品强化，人群具有叶酸含量相对偏低和
Hcy相对偏高的特征，故揭示的关系及其关联强度
与国外相比可能存在差异。(2) Hcy与冠心病的关
系仍然存在一定争议，大多数研究表明 Hcy是冠心
病的危险因素，也有部分研究报道 Hcy与冠心病的
发生没有关联。(3)在高血压患者中，Hcy对心脑
血管疾病的作用可能比正常人群更加强烈，但在大
样本高血压患者中开展 Hcy与心脑血管疾病关系的
前瞻性研究依然不多。(4)在高血压人群中补充叶
酸对心脑血管疾病预防作用的研究依然少见。
5　讨论与结语
我国是高血压和脑卒中的高发国家之一，高血
压与高同型半胱氨酸血症显著增加了心脑血管疾病
致病风险。Ｈ型高血压是心脑血管疾病的重要危险
因素，控制血压与降 HHcy的联合治疗原则是防治
心脑血管疾病的重要措施，而目前我国已经开展依
那普利叶酸片控制 H型高血压，但对于高血压控制
及其心脑血管疾病的远程临床效果有待于进一步大
规模研究来验证。中国作为发展中国家，与西方国
家相比，未进行叶酸食品强化，人群叶酸水平相对
较低，故在中国人群中研究 Hcy与心脑血管疾病的
关系，并探索补充叶酸降低血浆 Hcy对心脑血管疾
病的预防作用，显得十分必要。
[参　考　文　献]
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