全 文 ：第26卷 第11期
2014年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 11
Nov., 2014
文章编号：1004-0374(2014)11-1200-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014170
收稿日期：2014-07-05； 修回日期：2014-08-30
基金项目：国家自然科学基金项目(31171023)；山西
省自然科学基金项目(2014011043-1)
*通信作者：E-mail: cezh2002@yahoo.com
乳酸受体GPR81的研究进展
赵乃倩1，荣青峰1，郭　娜1，张　策2*
(1 山西医科大学第二医院老年病科，太原 030001；2 山西医科大学生理学教研室，太原 030001)
摘　要：GPR81是乳酸的特异性受体，具有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制炎性反应，以
及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化等生物学功能。GPR81生物学功能的分子机制包括：
(1)通过 GPR81/Gi/cAMP信号转导通路抑制脂肪分解和调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变
化；(2)通过 GPR81/β-arrestin 2/NF-κB及 GPR81/β-arrestin 2/NLRP3信号通路抑制巨噬细胞炎性反应。
GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量减低和 2型糖尿病密切相关，还可能参与了颞叶
癫痫、中枢性疲乏及缺血性脑血管疾病的发生发展。就乳酸受体 GPR81在脂质代谢、炎性反应及中枢神经
系统中的作用进行综述。
关键词：乳酸受体；GPR81；脂解作用；炎症；神经保护
中图分类号：Q73；R587.1 文献标志码：A
Progress in lactate receptor GPR81
ZHAO Nai-Qian1, RONG Qing-Feng1, GUO Na1, ZHANG Ce2*
(1 Department of Geriatrics, Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;
2 Department of Physiology, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)
Abstract: GPR81 functions as a specific receptor for glycolytic metabolite 2-hydroxy-propionic acid (lactate) and
mediates various physiological roles such as the regulation of adipocyte development and differentiation,
antilipolytic effects, anti-inflammatory effects and the coordinated regulation of brain energy metabolism, cerebral
blood flow, and neuronal function. GPR81 exerts its physiological functions by two different mechanisms, one
by Gi-type G protein-dependent inhibition of adenylyl cyclase to depress lipolysis in adipocytes or to link brain
energy metabolism, cerebral blood flow and neuronal activity in brain tissue, the other by β-arrestin 2-coupled
inhibition of NF-κB and NLRP3 to repress inflammation in macrophages. GPR81 dysfunction is closely related to
obesity, dyslipidemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. GPR81 dysfunction may
be also involved in the occurrence and development of temporal lobe epilepsy, central fatigue and ischemic
cerebrovascular disease. This article summarized the roles of lactate receptor GPR81 in lipid metabolism,
inflammation and the central nervous system.
Key words: lactate receptor; GPR81; lipolysis; inflammation; neuro-protection
乳酸是机体葡萄糖分解代谢过程中的中间产
物，是肝糖异生的原料和包括中枢神经系统在内的
多种组织的重要能量来源。近来研究显示，乳酸尚
可作为信号分子对多种生理和病理生理过程进行
调节 [1-4]。细胞膜上存在一类 G蛋白偶联受体 (G
protein-coupled receptors, GPCRs)，因其内源性配体
均为细胞能量代谢过程中生成的羟基羧酸类中间
代谢物，被统称为羟基羧酸 (hydroxy-carboxylic
acid, HCA)受体 [5]。这一受体家族目前主要包括
GPR81 (HCA1)、GPR109A (HCA2) 和 GPR109B
∙ 评述与综述 ∙
赵乃倩，等：乳酸受体GPR81的研究进展第11期 1201
(HCA3)3 个成员，其中 GPR81 是乳酸的受体，
GPR109A是 β羟丁酸的受体，GPR109B是脂肪酸
β氧化中间产物 3-羟基辛酸的受体。GPR81在脂肪
细胞发育和分化、脂肪分解代谢、炎性反应及脑能
量代谢、脑血流量和神经元功能相偶联的调节中均
具有重要作用。GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、
胰岛素抵抗、糖耐量减低和 2型糖尿病密切相关，
还可能参与了颞叶癫痫、中枢性疲乏及缺血性脑血
管疾病的发生发展。因此，回溯 GPR81的研究进
展具有重要意义。
1　GPR81的结构特征和组织分布
1.1　GPR81基因序列的结构特征
GPR81是 Lee等 [6]采用数据挖掘技术，利用
TBLAST算法识别的一种 GPCRs。随后，GPR81
cDNA由定位于人染色体 12q的细菌人工染色体基
因组克隆获得 [6]。编码GPR81、GPR109A和GPR109B
受体的基因位于 12号染色体 12q24.31上，这三者
呈串联排列，GPR81和 GPR109A分居于 GPR109B
的两侧 (图 1)[5]。GPR81基因全长 1 056 bp，为单
外显子基因，在接近 GPR81基因启动子的 -141/-129
bp区域具有保守的 PPAR反应元件 (PPAR response
element, PPRE)，与 PPARγ、维甲酸 X受体 (retinoid
X receptor, RXR)形成的异源二聚体结合后具有基
因转录功能 [7]。
的 [8]。对斑马鱼和人这两种远缘物种 GPR81的氨
基酸序列进行比对发现，GPR81第二胞外环中的
C165-E166-S167-F168基序、散在于胞外域中的 6
个 Cys残基、第二跨膜螺旋的 Arg71残基、第三
跨膜螺旋的 Arg99残基和第六跨膜螺旋的 Arg240
残基在斑马鱼和人之间都是高度保守的 [9]。定点突
变分析及计算机模型设计显示，GPR81的特异性配
体乳酸可直接与 GPR81的 Arg71、Arg99、Glu166
和 Arg240相互作用。第二胞外环中的 C165-E166-
S167-F168基序除了提供与乳酸直接作用的 Glu166
残基外，尚可通过调节 GPR81配体结合袋的刚性
和细胞表面的 GPR81表达水平影响乳酸与 GPR81
的结合。胞外域中的 6个 Cys残基可能通过形成 3
对二硫键使 GPR81的膜外 N端和 3个胞外环彼此
靠近形成一个致密结构，进而引起跨膜结构域空间
距离的缩短而构成配体结合袋。胞外域的致密结构
同时构成了空间阻隔，对与 GPR81结合的配体分
子大小进行限制，决定了 GPR81配体为小分子化
合物的特性 (图 2)[9]。
1.3　GPR81的组织分布和亚细胞定位
在人胚胎组织中，GPR81分布由高到低依次为：
肝、心、胎盘、胰腺、脾、大脑、胆囊、肾、脊髓、
脑干、肾上腺和小脑，大肠、肺、小肠、肠腺及中
脑则未见表达，提示 GPR81可能参与了胚胎期相
关组织器官的发育 [10]。在正常人体组织中，GPR81
分布由高到低的顺序为：脂肪组织 (包括白色脂肪
组织和棕色脂肪组织 )、胎盘、脾、前列腺、垂体、
肾、胃、肺、骨骼肌、中枢神经系统、骨、肠、软骨、
心、骨髓、胰腺、胎肝、淋巴细胞和肝，其中脂肪
组织的表达水平远远高于其他组织 [1,6,11]。在小鼠组
织中，GPR81主要表达在内脏、附睾和皮下等白色
脂肪组织和棕色脂肪组织中，卵巢、胚胎、肺、肾
和脾等器官虽有表达，但表达水平并不高 [2,12]。在
人外周血多形核白细胞、小鼠巨噬细胞系 RAW264.7
细胞及小鼠肝 Kupffer细胞中，GPR81亦有表达 [3]。
在小鼠中枢神经系统中，GPR81高表达于小脑浦肯
野神经元及其树突、海马锥体细胞、齿状回门区神
经元、大脑新皮质及一些脑干区域如黑质神经元，
而纹状体神经元仅有微弱表达 [13]。小脑和海马皮质
的双重免疫荧光染色证实，GPR81位于神经元、星
形胶质细胞及毛细血管内皮细胞 [13]。免疫胶体金电
子显微镜显像显示，在大鼠网膜脂肪细胞中，
GPR81沿质膜分布并位于质膜下吞饮小泡中；在小
鼠脑组织中，GPR81沿血管内皮细胞腔内和腔外质
图1　人GPR81基因的染色体定位示意图[5]
1.2　GPR81氨基酸序列的结构特征
GPCRs是一大类与异源三聚体 G蛋白偶联的
细胞表面受体，其立体结构均包含由 α螺旋组成的
7个跨膜结构域，这些结构域将受体分为膜外 N端、
膜内 C端、3个胞外环和 3个胞内环。人 GPR81
基因编码一种由 347个氨基酸组成的蛋白质，与
GPR109A和 GPR109B的氨基酸序列呈现 55%的
同源性，提示这 3种 GPCRs的配体可能有非常类
似的结构。位于 GPR81第 3跨膜螺旋的 Arg99残
基在 GPR81、GPR109A和 GPR109B等 3种受体之
间是高度保守的，推测可能是其配体结合所必需
生命科学 第26卷1202
膜、血管周围星形胶质细胞终足质膜、兴奋性突触
前膜和后膜、突触周围星形胶质细胞突起质膜分布，
并位于突触质膜下吞饮小泡中 [13]。
2　GPR81的配体
Cai等 [4]采用 35S-GTPγS结合分析等药理学和
遗传学方法发现，在稳定表达 GPR81的 CHO-K1
细胞中，乳酸刺激 GTPγS与 CHO-K1细胞膜结合
的半数有效浓度 (half-maximal effective concentration,
EC50)为 1.3 mmol/L，抑制福斯高林 (forskolin)刺激
的 cAMP 生成的 EC50为 2.1 mmol/L；在共表达 G
蛋白 Gqi5和 GPR81的 CHO-K1细胞中，乳酸诱导
细胞内 Ca2+ 释放反应的 EC50为 4.7 mmol/L；乳酸
对 GPR109A和 GPR109B受体无影响，L-乳酸活
化 GPR81的效力为 D-乳酸的 2倍；在所检测的其
他羧酸中，仅丙酸可活化 GPR81，其 EC50为 3.0
mmol/L。由于相对较低的血浓度，丙酸不可能是生
理状态下 GPR81的配体。Liu等 [1]采用色谱纯化等
方法从猪脑提取物中鉴别乳酸为 GPR81的特异性
激动剂，其诱导 GTPγS结合和抑制 cAMP 生成的
EC50分别为 5和 4.2 mmol/L。Ahmed等
[2]进一步
证实乳酸为 GPR81 的特异性激动剂，其刺激
GTPγS结合和诱导细胞内 Ca2+释放反应的 EC50分
别为 1.5和 7.0 mmol/L。通常情况下，血乳酸浓度
波动于 0.5~2 mmol/L之间，不足以使 GPR81完全
活化；但在葡萄糖摄入及剧烈运动等情况下，脂肪
组织局部或全身乳酸浓度可较基础状态升高数倍，
可使 GPR81完全活化。因此，在这些代谢状态下，
乳酸是 GPR81内源性的天然配体。Liu等 [14]对一
组小分子有机羟基羧酸进行了筛选，发现 3,5-二羟
基苯甲酸 (3,5-dihydroxybenzoic acid, 3,5-DHBA)是
GPR81选择性的激动剂，其刺激 GTPγS结合和抑
制 cAMP 生成的 EC50分别约为 150和 100 μmol/L，
表明其活化 GPR81 的效力显著高于 L- 乳酸。
Sakurai等 [15]采用高通量筛选技术筛选出 4类新的
GPR81化学激动剂，并从其中的氨基噻唑类衍生物
中鉴别出一个前导化合物，其抑制 cAMP 生成的
EC50约为 50 nmol/L，表明这一化合物活化 GPR81
的效力得到了显著提高。这一化合物不仅可抑制分
化成熟的 3T3-L1脂肪细胞的脂解作用，腹腔注射
尚可抑制小鼠的脂解作用。
3　GPR81的生物学功能及其分子机制
3.1　调节脂肪细胞发育和分化
在 3T3-L1前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的
过程中，GPR81 mRNA和蛋白表达水平逐渐升高，
PPARγ及其靶基因 Fabp4蛋白表达水平逐渐升高，
且 PPARγ蛋白表达升高的起始时间要早于 Fabp4，
而 Fabp4 蛋 白 表 达 升 高 的 起 始 时 间 要 早 于
GPR81[1,7,12]。PPARγ的重要功能之一是调节脂肪细
胞分化和脂肪形成，Fabp4是脂肪细胞分化的标记，
因此，GPR81可能介导了 PPARγ对脂肪细胞发育
图2　人GPR81的氨基酸序列[9]
赵乃倩，等：乳酸受体GPR81的研究进展第11期 1203
和分化的调节作用。
3.2　抑制脂肪分解
Ge等 [12]的研究显示，利用嵌合体 G蛋白将
Gi偶联受体引发的信号转导转换为 Gq介导的信号
转导，GPR81可增加 HEK293细胞中的磷酸肌醇
蓄积；半胱氨酰白三烯 2受体 (cysteinyl leukotriene
2 receptor, CysLT2R)配体白三烯 D4 (leukotriene D4,
LTD4) 作用于由 CysLT2R 胞外域和 GPR81 胞内
域构成的嵌合体受体，可通过活化 Gi 信号转导
通路引起细胞内 Ca2+释放反应；在表达 CysLT2R/
GPR81嵌合体受体的原代小鼠脂肪细胞中，LTD4
可抑制脂肪细胞的脂解作用。在稳定表达 GPR81
的 CHO-K1细胞中，百日咳毒素 (pertussis toxin,
PTX)可抑制乳酸刺激的 GTPγS与 CHO-K1细胞膜
的结合 [4]；在共表达 GPR81和 β2肾上腺素能受体
的 CHO-K1细胞中，PTX可阻断乳酸引起的细胞内
cAMP水平的减少 [2]；在小鼠附睾脂肪组织中，
PTX可阻断乳酸抑制脂肪分解的作用 [4]。与 Gi偶
联的 GPCRs活化后可抑制腺苷酸环化酶的活性，
进而减少 cAMP生成 [1]。在脂肪细胞中，cAMP是
一种重要的第二信使，通过激活 PKA活化包括激
素敏感脂肪酶在内的脂解酶类，从而诱导脂肪分
解 [16]。在分化成熟的 3T3-L1脂肪细胞、大鼠原代
脂肪细胞、人原代脂肪细胞及小鼠中，乳酸可通过
活化 GPR81抑制脂肪分解 [1-2]。这些研究提示，
GPR81通过 Gi/cAMP信号通路发挥其抗脂解作用。
Ahmed等 [2]研究了剧烈运动期间 GPR81抑制脂肪
分解的作用，发现当在一定的运动强度下血乳酸水
平达到足以活化 GPR81的程度时，野生型小鼠和
GPR81基因缺陷小鼠的血游离脂肪酸和甘油水平并
无显著差异，提示 GPR81在剧烈运动脂肪分解代
谢的调节中并无关键作用。他们进一步研究了胰岛
素诱导葡萄糖利用过程中 GPR81和脂肪组织脂解
作用的关系，发现野生型小鼠和 GPR81基因缺陷
小鼠在摄入葡萄糖后，血糖、血胰岛素、血乳酸及
脂肪组织乳酸水平并无明显差异，但 GPR81基因
缺陷小鼠的血游离脂肪酸、血甘油及脂肪组织游离
脂肪酸水平显著升高 [2]；在胰岛素和葡萄糖共同作
用下，GPR81基因缺陷小鼠脂肪组织游离脂肪酸及
甘油水平显著升高，细胞内 cAMP生成显著增加，
提示胰岛素依赖的葡萄糖利用使得脂肪细胞释放乳
酸增加，脂肪组织局部浓度升高的乳酸以自分泌和
旁分泌的方式通过其 GPR81受体抑制脂肪细胞内
cAMP生成，从而介导了餐后胰岛素诱导的抗脂解
作用 (图 3)。与野生型小鼠相比，长期普通饲料喂
养的 GPR81基因缺陷小鼠即具有胰岛素抗脂解作
用的减低，在长期高脂饲料喂养下胰岛素抗脂解作
用更为减低，体重增加也明显低于野生型小鼠 [2]，
进一步从活体水平上证实了 GPR81抑制脂肪分解
的作用。
PI-3-K：磷脂酰肌醇-3激酶；PDE3B：磷酸二酯酶3B。
图3　餐后GPR81介导的胰岛素抗脂解作用机制
示意图(改编自[17])
3.3　抑制炎性反应
在内毒素诱导的肝脏和胰腺损伤中，由
NLRP3炎性体所介导的炎性级联反应具有至关重
要的作用 [3,18]。信号 1和信号 2两条通路参与了
NLRP3炎性体的活化过程。信号 1为 TLR4在细菌
脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)等配体作用下，募
集 MyD88，通过一系列级联反应，活化核因子
NF-κB诱导 Pro-IL-1β等细胞因子原和 NLRP3炎性
体组分的表达。信号 2为 TLR4在 LPS等配体作用
下，募集 TRIF，通过一系列级联反应，激活 NLRP3
炎性体诱导 Pro-caspase1生成 caspase1，caspase1进
而将 Pro-IL-1β转化为其活性形式 IL-1β，并最终导
致肝脏和胰腺损伤。LPS在活化巨噬细胞 TLR4信
号通路的同时可显著增强其需氧糖酵解活性，引起
乳酸生成增加。Hoque等 [3]对乳酸及其受体 GPR81
对炎性反应的影响进行了研究，发现在小鼠腹膜巨
噬细胞、RAW264.7细胞及人外周血单核细胞中，
乳酸可抑制 TLR4介导的 NF-κB活化，进而抑制
生命科学 第26卷1204
Pro-IL-1β、Nlrp3及 Casp1基因表达；在小鼠腹膜
巨噬细胞及人外周血单个核细胞中，乳酸可抑制
TLR4介导的 NLRP3依赖的 Casp1活化和 IL-1β生
成；在小鼠 RAW264.7细胞中，GPR81与 β-arrestin2
相结合而存在，以 GPR81 siRNA下调 GPR81表达
或以 β-arrestin2 siRNA下调 β-arrestin2表达均可致
乳酸的上述抑制作用减弱，而 GPR81/Gi/cAMP信
号通路则对乳酸的抗炎作用无影响；在 NF-κB GFP
报告基因转基因小鼠的肝、脾和胰腺巨噬细胞中，
乳酸可抑制 LPS及半乳糖胺或 LPS及蛙皮素诱导
的 NF-κB活化；在给予 LPS及半乳糖胺诱发肝炎
的小鼠中，乳酸可抑制肝 Pro-IL-1β、Nlrp3及 Casp1
基因表达、血清丙氨酸氨基转氨酶释放、肝细胞凋
亡和肝出血，以 GPR81 siRNA下调 GPR81表达可
减弱乳酸的抗肝损伤作用；在给予 LPS及蛙皮素诱
发胰腺炎的小鼠中，乳酸可抑制胰腺组织损伤、血
清淀粉酶释放及胰蛋白酶、Casp1和髓过氧化酶的
活性，以 GPR81 siRNA下调 GPR81表达可减弱乳
酸的抗胰损伤作用。ω-3脂肪酸可活化 GPR81相关
蛋 白 GPR120， 使 β-arrestin2 易 位 至 细 胞 膜 与
GPR120结合，GPR120和 β-arrestin2复合物经过受
体胞吞作用进入细胞，与 TAK1结合蛋白 1 (TAK1
binding protein 1, TAB1)结合，从而阻断 NF-κB的
活化 [19]。GPR120和 β-arrestin2的复合物也可直接
与 NLRP3炎性体结合，从而抑制 NLRP3炎性体的
活化 [20]。因此，乳酸可能通过 GPR81/β-arrestin 2/
NF-κB及 GPR81/β-arrestin 2/NLRP3信号通路抑制
巨噬细胞炎性反应 (图 4)。
图4　GPR81抑制巨噬细胞炎性反应分子机制整合模型
3.4　调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协
同变化
在小鼠脑组织中，兴奋性突触前后膜处及其质
膜下吞饮小泡中 GPR81表达水平最高，血管内皮
细胞质膜次之，星形胶质细胞终足质膜更为减低，
而突触周围星形胶质细胞突起质膜仅有微量表
达 [13]。在大鼠海马切片中，腺苷酸环化酶激活剂福
斯高林可刺激 cAMP 生成，生理浓度范围的乳酸和
3,5-DHBA可浓度依赖地抑制福斯高林刺激的
cAMP 生成，两者的浓度 -效应曲线均与已知相应
的 Gi偶联受体 GPR81活化后的特征一致，证实脑
组织 GPR81具有抑制 cAMP 生成的生理功能 [13]。
高浓度谷氨酸在引起大鼠大脑皮层兴奋性毒性损害
的同时可增加细胞外液乳酸浓度和减低其葡萄糖浓
度，加入乳酸后除可缩小神经元兴奋性毒性损害的
范围外，尚可防止细胞外液葡萄糖浓度的减低 [21]。
谷氨酸可显著增加大鼠小脑皮层攀缘纤维突触后活
性，并显著增加相应部位葡萄糖和氧的消耗、血流
量及细胞外液乳酸浓度 [22]。低氧状态下，大鼠脑组
织乳酸浓度增加，可通过诱导脑血管舒张引起脑血
流量增加 [23]。β1肾上腺素受体阻断剂可抑制儿茶酚
胺刺激的 cAMP 合成，在脑卒中及机械性脑损伤中
赵乃倩，等：乳酸受体GPR81的研究进展第11期 1205
具有神经保护作用，与乳酸的神经保护作用相类
似 [24]。因此，乳酸可能通过 GPR81/Gi/cAMP信号
转导通路调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能
的协同变化。
4　GPR81基因表达的影响因素
在 3T3-L1前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的
过程中，GPR81 mRNA和蛋白表达水平逐渐升高，
提示脂肪细胞发育、分化过程可影响 GPR81基因
表达 [1,7,12]。 Jeninga等 [7]的研究发现，噻唑烷二
酮类药物罗格列酮可增加人和小鼠成熟脂肪细胞
及小鼠附睾脂肪垫 GPR81 mRNA表达，以 PPARγ
siRNA下调 3T3-L1脂肪细胞的 PPARγ蛋白表达，
基础状态和罗格列酮诱导的 GPR81蛋白表达显著
减少；PPARγ/RXR异源二聚体可与 GPR81基因上
游区的 PPRE结合，进而激活 GPR81基因转录；
以 GPR81 siRNA下调 3T3-L1脂肪细胞的 GPR81
蛋白表达，罗格列酮引起的细胞培养液甘油浓度减
少明显减低，罗格列酮诱导的抗脂解作用显著降低，
证实噻唑烷二酮类药物可增强 GPR81基因表达，
且 GPR81介导了这类药物的部分抗脂解作用。
Feingold等 [25]的研究发现，LPS可通过激活 TLR4
抑制小鼠脂肪组织 GPR81 mRNA表达，可引起真
菌性炎性反应的酵母聚糖和可引起无菌性炎性反
应的松节油都可抑制小鼠脂肪组织 GPR81 mRNA
表达。肥胖 2型糖尿病 ob/ob小鼠及高脂肥胖
C57BL/6小鼠脂肪组织 GPR81 mRNA表达显著减
低，提示无论是基因缺陷还是环境因素所致肥胖均
可抑制脂肪组织 GPR81基因表达 [25-26]。
5　GPR81与临床疾病的相关性
普通饲料喂养的 GPR81基因缺陷小鼠即具有
胰岛素抗脂解作用的减低，在高脂饲料喂养下胰岛
素抗脂解作用更为减低，体重增加明显低于野生型
小鼠，但糖耐量及胰岛素耐量并无显著差异 [2]。在
胰岛素和葡萄糖共同作用下，GPR81基因缺陷小鼠
脂肪组织脂解作用显著增强，表明 GPR81介导了
餐后胰岛素诱导的抗脂解作用 [2]。这些研究提示，
GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、
糖耐量减低和 2型糖尿病的发生发展密切相关。
颞叶癫痫是成人最常见的药物难治性癫痫
之一， 其中 40%~65%的患者共存海马硬化的病理
改变。正常情况下，转运乳酸的单羧酸运载体 1
(monocarboxylate transporters 1, MCT1)主要分布于
血脑屏障的内皮细胞，MCT2主要分布于神经元和
星形胶质细胞，构成对乳酸在脑组织和血循环之间
转运进行调控的生理性屏障。位于星形胶质细胞终
足的MCT2使得其与血管内皮细胞之间的乳酸浓度
升高，进而通过血脑屏障内皮细胞MCT1的转运进
入血液循环 [27]。在颞叶癫痫患者硬化的海马结构内，
血脑屏障内皮细胞的MCT1及星形胶质细胞终足的
MCT2表达均显著减少，星形胶质细胞面对神经元
的质膜处MCT2表达显著增加，使得神经元和星形
胶质细胞之间的乳酸浓度显著升高。α2肾上腺素受
体激动剂可减少 cAMP生成，将其显微注射入海马
区域可抑制癫痫发作，而海马正是 GPR81高表达
的区域，GPR81活化后也可减少 cAMP生成 [27]，
表明 GPR81功能异常可能与颞叶癫痫的发作密切
相关。此外，脑组织乳酸浓度持续升高是中枢性疲
乏的特征，这种状态下的脑表现与去甲肾上腺素上
调 cAMP生成伴有的脑表现相反；乳酸在缺血性脑
损伤中具有神经保护作用，与可抑制 cAMP 生成的
β肾上腺素受体阻断剂的神经保护作用相似，提示
乳酸可能通过活化 GPR81抑制 cAMP生成，进而
影响神经元功能 [28]。因此，GPR81功能异常可能
与中枢性疲乏及缺血性脑血管疾病的发生发展密切
相关。
6　结论和展望
综上所述，GPR81是乳酸的特异性受体，具
有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制
炎性反应，以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经
元功能的协同变化等生物学功能。GPR81功能异常
与肥胖、血脂异常、2型糖尿病、中枢性疲乏及缺
血性脑血管疾病等临床疾病密切相关。另有最新研
究显示，胰腺癌肿瘤细胞高表达 GPR81，提示
GPR81在胰腺癌肿瘤细胞的生长和转移中具有重要
作用 [29]。有关 GPR81的研究同时揭示了一些尚未
解决的问题，如脑组织的 GPR81表达呈现特定的
规律性，且可活化 Gi信号通路抑制 cAMP 生成，
结合脑组织乳酸分布的特点、神经保护作用及血管
舒张作用，推测 GPR81可能调节脑能量代谢、脑
血流量和神经元功能的协同变化，但这一推论并无
直接证据。口服降糖药物二甲双胍在临床上应用广
泛，其降糖作用主要是增加周围组织葡萄糖的无氧
酵解，是可致乳酸水平增加的另一常见情形。对于
那些长期服用二甲双胍的患者，GPR81表达出现了
怎样的变化，GPR81又在其降糖作用中发挥了怎样
生命科学 第26卷1206
的作用等等，这些问题有待深入研究。因此，GPR81
是阐明相关疾病发病机制，改进其防治策略的又一
个新的靶点。
[参　考　文　献]
[1] Liu C, Wu J, Zhu J, et al. Lactate inhibits lipolysis in fat
cells through activation of an orphan G-protein-coupled
receptor, GPR81. J Biol Chem, 2009, 284(5): 2811-22
[2] Ahmed K, Tunaru S, Tang C, et al. An autocrine lactate
loop mediates insulin-dependent inhibition of lipolysis
through GPR81. Cell Metab, 2010, 11(4): 311-9
[3] Hoque R, Farooq A, Ghani A, et al. Lactate reduces liver
and pancreat ic injury in tol l - l ike receptor- and
inflammasome-mediated inflammation via GPR81-
mediated suppression of innate immunity. Gastroenterology,
2014, 146(7): 1763-74
[4] Cai TQ, Ren N, Jin L, et al. Role of GPR81 in lactate-
mediated reduction of adipose lipolysis. Biochem Biophys
Res Commun, 2008, 377(3): 987-91
[5] Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, et al.
International union of basic and clinical pharmacology.
LXXXII: nomenclature and classification of hydroxy-
carboxylic acid receptors (GPR81, GPR109A, and
GPR109B). Pharmacol Rev, 2011, 63(2): 269-90
[6] Lee DK, Nguyen T, Lynch KR, et al. Discovery and
mapping of ten novel G protein-coupled receptor genes.
Gene, 2001, 275(1): 83-91
[7] Jeninga EH, Bugge A, Nielsen R, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor γ regulates expression of
the anti-lipolytic G-protein-coupled receptor 81 (GPR81/
Gpr81). J Biol Chem, 2009, 284(39): 26385-93
[8] Blad CC, Ahmed K, IJzerman AP, et al. Biological and
pharmacological roles of HCA receptors. Adv Pharmacol,
2011, 62: 219-50
[9] Kuei C, Yu J, Zhu J, et al. Study of GPR81, the lactate
receptor, from distant species identifies residues and
motifs critical for GPR81 functions. Mol Pharmacol, 2011,
80(5): 848-58
[10] 吴芳明, 黄火高, 胡明, 等. 人孤儿受体GPR81分子克
隆、组织分布及表达工程细胞株的建立. 生物工程学
报, 2006, 22(3): 408-12
[11] Wise A, Foord SM, Fraser NJ, et al . Molecular
identification of high and low affinity receptors for
nicotinic acid. J Biol Chem, 2003, 278(11): 9869-74
[12] Ge H, Weiszmann J, Reagan JD, et al. Elucidation of
signaling and function activities of an orphan GPCR,
GPR81. J Lipid Res, 2008, 49(4): 797-803
[13] Lauritzen KH, Morland C, Puchades M, et al. Lactate
receptor sites link neurotransmission, neurovascular
coupling, and brain energy metabolism. Cereb Cortex,
2014, 24(10): 2784-95
[14] Liu C, Kuei C, Zhu J, et al. 3,5-Dihydroxybenzoic acid, a
specific agonist for hydroxycarboxylic acid 1, inhibits
lipolysis in adipocytes. J Pharmacol Exp Ther, 2012,
341(3): 794-801
[15] Sakurai T, Davenport R, Stafford S, et al. Identification of
a novel GPR81-selective agonist that suppresses lipolysis
in mice without cutaneous flushing. Eur J Pharmacol,
2014, 727:1-7
[16] Duncan RE, Ahmadian M, Jaworski K, et al. Regulation
of lipolysis in adipocytes. Annu Rev Nutr, 2007, 27: 79-
101
[17] Ahmed K. Biological roles and therapeutic potential
of hydroxy-carboxylic acid receptors. Front Endocrinol:
Lausanne, 2011, 2: 51
[18] Tsutsui H, Imamura M, Fujimoto J, et al. The TLR4/TRIF-
mediated activation of NLRP3 inflammasome underlies
endotoxin-induced liver injury in mice. Gastroenterol Res
Pract, 2010, 2010: 641865
[19] Oh DY, Talukdar S, Bae EJ, et al. GPR120 is an Ω-3 fatty
acid receptor mediating potent anti-inflammatory and
insulin-sensitizing effects. Cell, 2010, 142(5): 687-98
[20] Yan Y, Jiang W, Spinetti T, et al. Ω-3 fatty acids prevent
inflammation and metabolic disorder through inhibition of
NLRP3 inflammasome activation. Immunity, 2013, 38(6):
1154-163
[21] Ros J, Pecinska N, Alessandri B, et al. Lactate reduces
glutamate-induced neurotoxicity in rat cortex. J Neurosci
Res, 2001, 66(5): 790-4
[22] Caesar K, Hashemi P, Douhou A, et al. Glutamate
receptor-dependent increments in lactate, glucose and
oxygen metabolism evoked in rat cerebellum in vivo. J
Physiol, 2008, 586(5): 1337-49
[23] Gordon GR, Choi HB, Rungta RL, et al. Brain metabolism
dictates the polarity of astrocyte control over arterioles.
Nature, 2008, 456(7223): 745-9
[24] Goyagi T, Nishikawa T, Tobe Y. Neuroprotective effects
and suppression of ischemia-induced glutamate elevation
by β1-adrenoreceptor antagonists administered before
transient focal ischemia in rats. J Neurosurg Anesthesiol,
2011, 23(2): 131-7
[25] Feingold KR, Moser A, Shigenaga JK, et al. Inflammation
inhibits GPR81 expression in adipose tissue. Inflamm Res,
2011, 60(10): 991-5
[26] Wanders D, Graff EC, Judd RL. Effects of high fat diet on
GPR109A and GPR81 gene expression. Biochem Biophys
Res Commun, 2012, 425(2): 278-83
[27] Lauritzen F, Eid T, Bergersen LH. Monocarboxylate
transporters in temporal lobe epilepsy: roles of lactate and
ketogenic diet. Brain Struct Funct, 2013, [Epub ahead of
print]
[28] Bergersen LH, Gjedde A. Is lactate a volume transmitter
of metabolic states of the brain? Front Neuroenergetics,
2012, 4: 5
[29] Roland CL, Arumugam T, Deng D, et al. Cell surface
lactate receptor GPR81 is crucial for cancer cell survival.
Cancer Res, 2014, 74(18): 5301-10