全 文 ：第25卷 第4期
2013年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 4
Apr., 2013
文章编号：1004-0374(2013)04-0352-06
去泛素化酶CYLD
魏俊成1,2,3，贺福初1,2,3，王　建1,2,3*
(1 中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京 100005；2 军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
北京蛋白质组研究中心，蛋白质组学国家重点实验室，北京102206；3 蛋白质药物国家工程研究中心，北京 102206)
摘　要：肿瘤抑制因子 CYLD (Cylindromatosis，头帕肿瘤综合征蛋白 )是一种去泛素化酶，cyld基因突变
或者缺失导致圆柱瘤，并与多种肿瘤的发生、发展密切关联。CYLD通过自身去泛素化酶活性移除特定底
物的 K63连接的泛素链，并负调控包括 NF-κB在内的多条信号通路。在生理条件下，通过磷酸化修饰和泛
素化修饰，CYLD的蛋白表达量和活性受到严格的调控。CYLD与多种细胞学功能相关，如细胞运动和迁移、
免疫和炎症反应、破骨细胞的形成等。
关键词：泛素化；去泛素化酶；CYLD；炎症
中图分类号：Q591.2；R362 文献标志码：A

CYLD: a deubiquitinase
WEI Jun-Cheng1,2,3, HE Fu-Chu1,2,3, WANG Jian1,2,3*
(1 Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing
100005, China; 2 State Key Laboratory of Proteomics, Beijing Proteome Research Center, Beijing Institute of Radiation
Medicine, Beijing 102206, China; 3 National Engineering Research Center for Protein Drugs, Beijing 102206, China)
Abstract: The tumor suppressor CYLD (Cylindromatosis) is a deubiquitinase. Mutation or deletion in cyld gene
induces cylindromatosis. This gene also has been associated with several types of carcinoma. It has been shown that
CYLD negatively regulates different signaling pathways including NF-κB and JNK pathway by removing lysine
63-linked polyubiquitin chains from several specific substrates. CYLD is regulated by different mechanisms, such
as phosphorylation and ubiquitination. CYLD participates in various cellular processes, ranging from immune
responses and inflammation to cell cycle control and osteoclastogenesis.
Key words: ubiquitination; deubiquitinase; CYLD; inflammation
收稿日期：2012-09-19； 修回日期：2012-10-15
基金项目：国家高技术研究发展计划(“863”计划)
(2012AA020201)；国际合作项目(2011DFB30370)；北
京市自然科学基金项目(5122014)；北京市科技新星计
划(2011014)
*通信作者：E-mail: wangjian@nic.bmi.ac.cn
蛋白质的泛素化是生物体内一种普遍而且重
要的蛋白质翻译后的共价修饰，能调节许多细胞生
物学功能，如细胞增殖、细胞分化与细胞凋亡 [1]。
蛋白质的泛素化酶级联系统由 3种蛋白组成：泛素
活化酶 (E1)、泛素结合酶 (E2)和泛素连接酶 (E3)。
在所有泛素化修饰的类型中，通过 48位赖氨酸
(K48)连接和 63位赖氨酸 (K63)连接的泛素修饰研
究得最为透彻。通过 K48连接的泛素修饰的主要
功能是对目的蛋白进行标记，使蛋白酶体能够特异
地识别和降解被修饰的蛋白 [2]。与此不同的是，通
过 K63连接的泛素修饰不会导致蛋白质的降解，
而是赋予底物蛋白新的功能，如蛋白质转运或信号
通路的开启 [3]。与其他的翻译后修饰类似，泛素化
修饰是一个可逆的过程，泛素链能够被去泛素化酶
移除 [2]。
去泛素化酶属于蛋白酶体超家族，据估计，在
人类基因组中有 561个成员。根据其催化亚基结构
的不同，去泛素化酶分为泛素 C末端水解酶家族
(ubiquitin carboxy-terminal hydrolases, UCH)、泛素
特异性蛋白酶家族 (ubiquitin-specific proteases, USP)、
魏俊成，等：去泛素化酶CYLD第4期 353
含 JAB1/PAB1/MPN 结构域的金属蛋白酶家族
(JAB1/PAB1/MPN-domain-containing metallo-enzymes,
JAMM)、MJD结构域蛋白酶家族 (Machado-Joseph
disease protein domain proteases, MJD)和卵巢癌蛋白
酶家族 (ovarian tumour-related proteases, OTU)[4]。CYLD
是 USP家族的成员，其是一种特异性去除 K63连
接泛素链的去泛素化酶。本文主要从CYLD的结构、
分子调控功能、自身活性调控和生理、病理功能等
几个方面进行综述。
1　CYLD分子的结构
人类 cyld基因定位于染色体 16q12.1，编码由
956个氨基酸残基组成的 CYLD蛋白。CYLD包含
两个重要结构域：(1)泛素水解结构域 UCH；(2)细
胞骨架和细胞运动相关的结构域 CAP-Gly。此外，
CYLD还含有两个富含脯氨酸的区域，通过生物信
息学预测，该区域能够与具有 SH3 (Src-homology 3)
结构域的蛋白相互作用 [5]。
1.1　泛素水解酶(UCH)结构域
通过解析 CYLD蛋白晶体结构表明：UCH结
构域是其发挥去泛素化酶活性的必需结构域，能够
负调控核转录因子 κB (NF-κB)信号通路和促分裂
素原活化蛋白激酶 (MAPK)通路 [3]。将 CYLD的
601位的半胱氨酸 (C)突变成丝氨酸 (S)后，它失去
了去泛素化酶的活性 [6]。通过转基因小鼠实验发现，
缺少去泛素催化亚基的 cyld转基因小鼠出生不久即
死亡。免疫组化实验表明，这种小鼠的肺部发育不
够成熟，说明 CYLD的 UCH结构域是小鼠生长发
育必需的调节因子 [7]。
1.2　CAP-Gly结构域
CAP-Gly结构域在进化上保守，能够直接与
微管蛋白相互作用，调节细胞骨架和细胞运动。有
研究表明，CYLD一共有 3个 CAP-Gly结构域。第
一个 CAP-Gly结构域在体内和体外均能与微管蛋白
相互作用，并调控其功能：一方面，CYLD促进微
管的组装并且能使微管更加稳定；另一方面，在细
胞内敲低 cyld后，细胞的迁移速率明显降低 [8]。此
外， 组蛋白去乙酰化酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6)
能直接调控微管蛋白的乙酰化修饰，CYLD能与
HDAC6相互作用，抑制其去乙酰化酶活性，间接
调控微管蛋白的组装 [9]。
除了调节微管的组装和稳定性，在空间上
CAP-Gly结构域能形成 β折叠结构，能识别并结合
富含脯氨酸的蛋白，例如 IκB激酶 (IκB kinase, IKK)
的调节亚基 IκB激酶 γ (IKKγ)就是通过其富含脯氨
酸的结构区域与 CYLD的 CAP-Gly结构域发生相
互作用 [5]。
2　去泛素化酶CYLD调控重要信号通路的激活
2.1　CYLD对NF-κB信号通路的调节
转录因子 NF-κB信号通路是调节先天免疫、
继发免疫和炎症反应的最重要的通路。它调节多种
细胞生物学功能，如细胞增殖、分化和凋亡 [10]。泛
素化修饰是调控 NF-κB信号通路活性的主要分子
机制之一 [1]。当受到肿瘤坏死因子或脂多糖等胞外
信号刺激时，细胞表面受体的胞内区空间构象发生
改变，募集细胞内的分子，如肿瘤坏死因子受体相
关蛋白 (TNF receptor associated factor, TRAF)家族。
TRAF家族的 TRAF2、TRAF5、TRAF6能对包括
自身在内的多种分子进行泛素化修饰，如转化生长
因子活化激酶 (TGF activated kinase, TAK)家族，活
化的 TAK能够磷酸化 IKK复合体的催化亚基，同
时 TRAF蛋白能够直接对 IKK复合体的调控亚基
IKKγ进行 K63位泛素化修饰，进而激活 IKK复合
体的催化亚基 IKKα和 IKKβ，活化的 IKK催化亚
基使抑制蛋白 κB (IκB)磷酸化，被修饰的 IκB能够
进一步被 K48的泛素化修饰降解，NF-κB不能被阻
滞到胞质中，而穿过细胞的核膜调控多种基因的转
录 [10](图 1)。
最早有人通过以 IKK激酶的调控亚基 IKKγ
为诱饵，进行酵母双杂交筛选，得到 CYLD蛋白，
为 CYLD对 NF-κB信号通路起调控作用提供了线
索 [3]。为了进一步研究 CYLD的功能，Kovalenko
等 [3]又以 CYLD分子为诱饵，筛选到了 TRAF家
族的 TRAF2分子。进一步通过泛素化实验发现，
过表达 CYLD抑制了 NEMO、TRAF2、TRAF6分
子的泛素化，从而抑制NF-κB信号通路的活性 [3] (图
1)。同年，Regamey 等 [11] 又证明 CYLD 能够与
TRIP (TRAF interact protein)相互作用负调控由肿瘤
坏死因子 (TNF)活化的 NF-κB信号通路。随后又
有研究小组发现 CYLD与 RIP1相互作用，通过对
RIP1去泛素化抑制 NF-κB信号通路调控的活性，
进而抑制精子细胞的凋亡 [12]。在 T细胞中，CYLD
能够抑制 TAK1蛋白的泛素化和自我激活。CYLD
缺失的 T细胞中，TAK1激酶被过度激活，导致
NF-κB信号通路过度活化，进而使 T细胞的功能发
生紊乱 [13]。此外，在紫外线或佛波酯 (TPA)的刺激
下，CYLD会定位于核膜附近，与 B淋巴细胞瘤蛋
生命科学 第25卷354
白 3 (Bcl3)相互作用抑制其泛素化与入核，由于
Bcl3入核后与 NF-κB家族的转录因子 p50和 p52
相互作用促进 NF-κB信号通路的活化，CYLD与
Bcl3的相互作用抑制 NF-κB信号通路 [14]。总之，
CYLD能与多个 NF-κB信号通路的分子相互作用，
从多个层次终止其活化。
CYLD除了通过直接的相互作用识别其去泛素
化底物外，还可以通过接头蛋白做“桥梁”来识别
底物，如 p62是一种接头分子，体外过表达 p62促
进 CYLD与 TRAF6的结合，增加 CYLD对 TRAF6
分子的去泛素化作用 [15]。此外，体外泛素化的实验
表明，CYLD自身不能切割已经连接到底物 NEMO
或者 TRAF6上的泛素链，但是能够切割游离的泛
素链 [16]。提示在体内，CYLD可能一方面借助其他
接头分子识别底物，另一方面切割游离的泛素链，
调控靶蛋白的泛素化 [16]。
2.2　CYLD对TGF-β信号通路的调节
除了调节NF-κB通路外，CYLD还负调控 TGF-β
信号通路。最近，得到了 cyld基因敲除的小鼠，
cyld敲除小鼠并非胚胎致死 [17]。对 cyld敲除小鼠的
T细胞分析发现，其调节性 T细胞 (Treg)数目明显
多于野生型小鼠 [18]。TGF-β刺激后，cyld敲除型的
Treg细胞中活化蛋白 -1(AP-1)活性明显高于野生型
的 Treg细胞活性。进一步研究发现，CYLD直接
去泛素化 K63位泛素修饰的 Smad7[18]。除了去泛素
化 Smad7，CYLD还能去泛素化并抑制蛋白激酶 B
图1 CYLD通过去泛素化底物负调控NF-κB信号通路
魏俊成，等：去泛素化酶CYLD第4期 355
(Akt)的活性，促进 Smad3的降解，进而抑制 TGF-β
信号通路 [19]。
3　CYLD表达和活性的调控
翻译后修饰是细胞控制蛋白质的表达量和活性
的重要方式之一，尤其对于参与信号转导的分子，
磷酸化、泛素化修饰是调节其活性的普遍方式。但
是，去泛素化酶的翻译后修饰调控机制研究较少 [2]。
由于去泛素化酶功能的多样性和重要性，翻译后修
饰能调控其蛋白表达量和酶活性。
有研究表明，CYLD受到磷酸化和泛素化修饰。
磷酸化是调控 CYLD活性的重要方式。在外界的刺
激，如肿瘤坏死因子 (TNFα)或脂多糖 (LPS)的作
用下，CYLD被磷酸化修饰。通过点突变的实验表
明，CYLD的 418~444区域内的丝氨酸是受到磷酸
化修饰的主要位点 [20]。将此区域的丝氨酸突变成丙
氨酸后，CYLD不能被磷酸化，使 CYLD的活性明
显增强；将此区域的丝氨酸突变成谷氨酸产生持续
磷酸化的 CYLD，使 CYLD的活性持续处于抑制
状态 [20]。以上研究表明，磷酸化是负调控 CYLD
活性的重要方式。由于受磷酸化的序列位于 CYLD
与 TRAF2发生相互作用的区域，可能导致磷酸化
的 CYLD不能与底物结合，失去了对特异底物的作
用；另外，CYLD的磷酸化可能使其失去去泛素化
酶活性，不能负调控 NF-κB信号通路 [20]。
IKK激酶复合体的催化亚基 IKKα和 IKKβ磷
酸化 CYLD分子，表明 CYLD与 IKK激酶复合体
互相调节彼此的活性 [20]。在外界刺激时，CYLD被
IKK激酶复合体调控亚基 NEMO募集到 IKK复合
体上，一方面 CYLD移除 NEMO分子的泛素链，
另一方面 IKK复合体的催化亚基磷酸化失活
CYLD，这样避免了 NF-κB信号通路被过度抑制。
此外，IKK激酶的另一个成员 IKKε也能磷酸化
CYLD，进而抑制 NIH3T3细胞的生长 [21]。
除了磷酸化，泛素化修饰也能调节 CYLD的
功能。用蛋白酶体抑制剂MG132处理HEK293细胞，
导致细胞中积累大量的 CYLD蛋白 [22]。细胞周期
进程中，在 G1期 CYLD的表达量很低；细胞到达
S期后，CYLD蛋白开始积累；当细胞退出有丝分
裂期后，细胞内 CYLD的量又明显降低，提示其可
能被泛素化修饰后降解 [23]。近期研究表明，人类乳
头状瘤病毒 (HPV)编码的 E6蛋白是 CYLD的泛素
连接酶，导致 CYLD的泛素化降解 [24]。在低氧条
件下，CYLD泛素化降解的程度明显增强。
4　CYLD的生理和病理功能
4.1　CYLD调控免疫和炎症反应
NF-κB信号通路与免疫和炎症反应直接相关，
去泛素化酶 CYLD负调控 NF-κB的活性，在先天
免疫和继发免疫反应中都有重要的功能 (图 2)。首
先，在先天免疫反应中，CYLD发挥重要作用。不
可分型流感嗜血杆菌 (NTHi)是一种典型的感染呼
图2 CYLD的生理和病理功能
生命科学 第25卷356
吸系统的革兰氏阴性菌，CYLD通过抑制 TRAF6
和 TRAF7的泛素化，显著地抑制由 NTHi引起的
NF-κB信号通路的激活 [25]。此外 CYLD还能够与
视黄酸诱导基因 (RIG-I)相互作用，抑制 RIG-I的
泛素化，抑制干扰素的表达 [26]。其次，在继发免疫
反应中，cyld敲除小鼠的胸腺发育畸形，而且脾脏
的 CD4+和 CD8+阳性的 T细胞明显减少 [17]。导致
此表型的原因：一方面是由于在 cyld缺陷的 T细胞
中，淋巴细胞蛋白特异性酪氨酸激酶 (LCK)被持
续地泛素化修饰从而降解 [17]；另一方面，TAK蛋
白的 K63连接的泛素链不能被切断，使 TAK的磷
酸激酶活性过度激活 [13]。除了调控 T细胞分化，
CYLD还调节 B细胞的发育和活化 [27]。cyld敲除小
鼠的 B细胞中，NF-κB信号通路过度活化，导致肠
黏膜淋巴结肿大。cyld的第 7和第 8个外显子对调
控 B细胞的功能非常重要，缺失这两个外显子的淋
巴器官中，B细胞的数量显著上升 [28]。
4.2　CYLD调控细胞周期
细胞周期分为：合成前期 (G1期 )、合成期 (S
期 )、合成后期 (G2期 )和分裂期 (M期 )。在黑色
素瘤细胞中，过表达 CYLD后发现，其细胞增殖的
速率明显下降。对其细胞周期分析发现，CYLD能
够使细胞 G1-S期的转换延迟
[23]。此外，在 HeLa
细胞中敲低 cyld使细胞分裂期明显推迟 [23]。进一
步研究发现，CYLD与调控细胞周期的 PLK1激酶
相互作用，去泛素化 PLK1，调控 PLK1控制的中
心体的成熟和纺锤体的组装，使 CYLD定位于中心
体，阻滞细胞的胞质分裂 [23]。
4.3　CYLD调控破骨细胞和骨形成
在骨的代谢和重塑过程中，成骨细胞和破骨细
胞的活性处于动态平衡。成骨细胞促进骨的合成，
破骨细胞促进骨的分解 [29]。破骨细胞的生长发育受
到多条信号通路的调节，如 NF-κB信号通路和 JNK
通路 [30]。这些通路的活化由破骨细胞表面的 TNF
家族受体和 NF-κB受体活化因子 (RANK)受体介
导。当 RANK受体与 RANK结合后，募集泛素连
接酶 TRAF6到受体上，激活破骨细胞中 NF-κB信
号通路和 JNK通路 [30]。cyld基因敲除小鼠骨发育
不全，在体外培养 cyld野生型和敲除型的破骨细胞
前体，发现敲除型的破骨细胞前体对 RANK刺激
更加敏感，产生了更多更大的破骨细胞 [15]。进一步
研究发现，接头分子 p62募集 CYLD到 TRAF6上，
抑制了 TRAF6的泛素化，进而抑制了 NF-κB信号
通路和 JNK通路的活化 [15]。
4.4　CYLD调控肿瘤的发生
最初，在一般为良性的罕见肿瘤——圆柱瘤
中 CYLD被发现，提示 CYLD与癌症的发生发展
直接相关，后续的报道也证实了这种假设 [31]。与正
常的角质层细胞和上皮细胞比较，肿瘤组织的基底
层细胞 CYLD的 mRNA和蛋白质水平较低 [31] (图
2)。转录抑制因子 Snail在癌变组织中能够结合到
CYLD的启动子区，抑制 CYLD的蛋白表达 [32]。
另外，CYLD还与结肠癌相关。通过硫酸葡聚糖钠
(DSS)诱导后，cyld敲除小鼠结肠癌的发病率明显
高于野生型小鼠，还发现 cyld敲除小鼠的 MAPK
通路和 NF-κB信号通路被过度活化，导致结肠发生
严重的炎症 [33]。
5　展望
近年来，去泛素化酶 CYLD的研究进展报道
很多，对其调控信号通路的机制已经有了较为深入
的认识，但其底物识别的特异性和作用的分子机制
仍未完全阐明。一方面， 发现的 CYLD的底物数目
较少，其底物的特异性和分子结构特征不清楚。另
一方面，在部分肿瘤，如黑色素瘤中 [34]，CYLD表
达量持续下调，其表达调控及与肿瘤发生、发展的
关联关系的病理机制需要进行深入分析。此外，
CYLD自身的磷酸化和泛素化修饰对其功能和活性
的影响仍需要深入研究。充分理解去泛素化酶
CYLD的生理功能和病理作用机制，将为治疗慢性
炎症疾病和肿瘤提供新的治疗策略和潜在的作用
靶标。
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