全 文 ：第25卷 第3期
2013年3月
Vol. 25, No. 3
Mar., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)03-0315-05
tau蛋白过磷酸化与阿尔茨海默病
宋明洁1，戴雪伶2，姜招峰2*
(1 首都师范大学生命科学学院，北京 100048；2 北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京 100191)
摘　要：阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)是一种神经退行性疾病，为老年痴呆症的主要形式之一。
tau蛋白为一种微管相关蛋白，其过度磷酸化在 AD的发病过程中起着关键作用。现就近几年关于 tau蛋白
过度磷酸化的机制、影响因素及其神经毒性作用的最新研究进展作一综述。
关键词：阿尔茨海默病；tau蛋白过磷酸化；神经原纤维缠结；神经毒性
中图分类号：Q51；R749.1+6 文献标志码：A
tau protein hyperphosphorylation and Alzheimer’s disease
SONG Ming-Jie1, DAI Xue-Ling2, JIANG Zhao-Feng2*
(1 College of Life Science, Capital Normal University, Beijing 100037, China; 2 Beijing Key Laboratory of Bioactive
Substances and Functional Foods, Beijing Union University, Beijing 100191, China)
Abstract: Alzheimers disease (AD) is one kind of neurodegenerative diseases, also the main reason leading to
dementia. tau protein is a microtubule-associated protein, and its hyperphosphorylation plays a key role in the
pathogenesis of AD. In this review, we made a summary of latest research progresses on the neurotoxicity of tau
protein hyperphosphorylation and the relationship between tau protein hyperphosphorylation and AD.
Key words: Alzheimers disease; tau protein hyperphosphorylation; neurofibrilary tangle; neurotoxicity
收稿日期：2012-08-05； 修回日期：2012-09-20
基金项目：国家自然科学基金项目(31071512)；北京
市属高等学校人才强教计划项目(PHR20090514)
*通信作者：E-mail: zhaofeng@buu.edu.cn
AD是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，
其主要病理特征为患者大脑皮层和海马区出现大量
老年斑 (senile plaque, SP)、胞内的神经原纤维缠结
(neurofibrilary tangle, NFT)和神经元大量丢失，其
中 SP及NFT为AD 的两个最为典型的病理学改变。
SP的主要成分为 β-淀粉样蛋白 (amyloid β-peptide,
Aβ)，NFT的主要成分为过度磷酸化的 tau蛋白。
tau蛋白基因位于 17号染色体，由 16个内含子和
17个外显子组成；用间接荧光显微镜的方法观察到
核 tau蛋白主要定位于核仁，而胞质 tau蛋白分布
较分散。tau蛋白基因突变和 tau蛋白翻译后异常修
饰与 AD的病理过程密切相关。过度磷酸化的 tau
蛋白聚集形成配对螺旋状细丝 (paired helical filament,
PHF)，进而形成 NFT。Dermaut等 [1]认为 NFT数
量与 AD的痴呆程度呈正相关，而过度磷酸化 tau
蛋白的六种异构体是 NFT的主要成分，因此如何
最大程度抑制 tau过磷酸化被认为是治疗 AD的突
破点，也成为摆在研究者面前的一个重要课题。本
文以 tau蛋白过磷酸化对 AD的作用为主题综述了
关于 tau蛋白研究的最新进展。
1　tau蛋白简介
微管系统是神经细胞骨架的主要成分，在维持
细胞功能上起了重要作用，微管由 α、β微管蛋白
和微管相关蛋白组成。tau蛋白是一种微管相关蛋
白 (microtubule-associated protein, MAP)，可与微管
相结合并保持微管的稳定性。微管蛋白与 tau蛋白
结合后可作为早期微管组装的核心，从而促进其他
微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。tau蛋白
的微管结合能力主要由丝氨酸、苏氨酸磷酸化来调
节。tau蛋白是一种磷蛋白，在正常生理状态下每
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分子 tau蛋白含 2~3个磷酸基，而 AD患者脑中 tau
的含磷量比正常 tau高 3~4倍，tau蛋白正常磷酸化
是其行使正常生物学功能的必需条件，而过度磷酸
化的 tau蛋白常被认为与神经毒性相关。然而，Yeh
等 [2]认为与过度磷酸化的 tau蛋白相比，不能磷酸
化的 tau蛋白对神经细胞的损伤更严重，他们认为
tau蛋白过度磷酸化无神经毒性，甚至有神经保护
作用。
到目前为止，Hanger等 [3]研究认为，tau蛋白
的纤维沉淀即 NFT似乎是引起 AD中神经退行性
变化和额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia, FTD)
的重要物质。然而，de Calignon等 [4]通过细胞内多
光子成像实验发现含有 NFT的神经细胞能长时间
存活，并且胱天蛋白酶 (caspase)的激活先于 NFT
的形成，提出可溶性 tau蛋白而不是纤维样 tau蛋
白是神经退行性变化中重要毒性物质的观点。tau
蛋白过度磷酸化对 AD的作用机制目前还不是很清
楚，产生神经毒性的物质是纤维性还是可溶性磷酸
化 tau蛋白，还是两者在不同的机制中都分别起作
用，有待于进一步的研究与思考。
2　tau蛋白的磷酸化及其抑制作用与去磷酸化
2.1　tau蛋白的磷酸化
在正常的生理状态下，tau蛋白要经历磷酸化、
糖基化、硝基化、乙酰化、泛素化等多种翻译后修
饰作用，其中有关磷酸化的研究最广泛。正常发育
的 tau蛋白在蛋白激酶和蛋白磷酸化酶的共同调节
下处于磷酸化与去磷酸化的动态平衡状态 (图 1)，
这种状态有利于维持其正常的生理功能，而 AD患
者中非正常 tau蛋白则打乱了这种平衡，表现为过
度磷酸化。目前认为三种最为重要的 tau蛋白磷酸
化激酶分别是糖原合成酶激酶 3β (glycogen synthase
kinase 3β, GSK 3β)、周期蛋白依赖性激酶 5 (cyclin-
dependent kinase 5, CDK5)和 cAMP依赖的蛋白激
酶 (cyclin AMP-dependent protein kinase, PKA)。 相
同细胞的三种磷酸化激酶之间存在相互作用 [5]，预
先被 PKA磷酸化的 tau蛋白被 GSK 3β/CDK5磷酸
化的效率更高，甚至能在试管中产生类似 NFT的
结构。现在研究较多的为 GSK 3β和 CDK5，它们
可与微管和磷酸化的 tau蛋白在细胞质中被一同纯
化出来。虽然两种酶都参与了 tau蛋白的过度磷酸
化，但哪种酶是导致 tau蛋白过度磷酸化的关键酶
呢？ Huang等 [6]研究发现，给小鼠注射 Aβ25-35能
使 tau蛋白磷酸化水平上升和 GSK 3β表达量明显
增加；而 Qing等 [7]研究发现，给 AD转基因小鼠
注射组蛋白去乙酰化酶抑制剂可使 tau蛋白磷酸
化水平下降，同时非活性的 GSK 3β增多，并改善
了 AD小鼠的学习和认知能力。他们的研究结果表
明，GSK 3β在诱导 tau蛋白磷酸化中起关键作用，
因此如何抑制 GSK 3β的活性成为近几年研究的热
点。Gong等 [8]通过酶联免疫吸附实验筛选抑制
GSK 3β活性的物质时发现，类黄酮桑色素能够有
效抑制 GSK 3β的活性，进而阻止 tau蛋白过度磷
酸化。实验还发现，桑色素能减弱 Aβ诱导 tau蛋
白过度磷酸化，保护神经细胞免受 Aβ的神经毒性
作用。这一实验表明，桑色素作为一种新的抑制
GSK 3β活性的化合物，可能成为潜在的治疗 AD
的有效药物。
人们很早就意识到开发高效的 tau蛋白激酶抑
制剂可有效快速治疗 AD，但正常的成年鼠和培养
的细胞中可供研究用的与 AD相关的磷酸化片段很
少，此设想也因没有合适的实验材料被搁置。然而，
近期 Bretteville等 [9]研究发现超低温可在体内和体
外环境下诱导 tau蛋白的过度磷酸化，加入 tau蛋
白激酶抑制剂后，tau蛋白的磷酸化程度降低，并
利用这一原理检测了 tau蛋白抑制剂的活性，为 tau
蛋白抑制剂的研究提供线索。体内催化 tau蛋白磷
酸化的蛋白激酶主要是丝氨酸 /苏氨酸激酶，而大
量研究表明，AD患者 tau蛋白中至少有 21个异常
丝氨酸 /苏氨酸磷酸化位点。虽然已经鉴定出这些
位点在 AD中存在过度磷酸化，但各个位点的磷酸
化是单独还是联合对 AD发生起作用？对此，Alonso
等 [10]认为，大部分位点单独磷酸化对 tau蛋白的生
物活性影响很小，但 Thr212位点例外，其单独磷
酸化就能诱导 tau蛋白的聚集，而 Thr212、Thr231
和 Ser262三个位点共同磷酸化可激活 85%的转染
性细胞和 30%野生型细胞中 caspase-3的活性，进
而引起神经细胞的凋亡，caspase-3的激活似乎是
tau蛋白过度磷酸化的上游事件 [11]，然而具体机制图1 Tau蛋白磷酸化与去磷酸化过程示意图
宋明洁，等：tau蛋白过磷酸化与阿尔茨海默病第3期 317
有待进一步研究。
影响 tau蛋白过磷酸化的因素一直是人们研究
的热点之一，Jin等 [12]认为从阿尔茨海默病患者皮
层中分离出的可溶性 β淀粉样蛋白二聚体可直接诱
导 tau蛋白过度磷酸化和神经细胞退行性变化。
Whittington等 [13]的研究表明，临床经常用的麻醉
药异丙酚在正常体温环境下在体外或体内都能增加
tau蛋白的磷酸化水平，然而其如何影响过度磷酸
化的 tau蛋白聚集成 NFT有待进一步的研究。目前
还有一些学者从基因水平研究 AD，发现一些基因
的突变可造成个体大脑结构和大小的差异，并影响
个体患 AD的概率 [14-15]。
2.2　tau蛋白磷酸化的抑制
AD 患者脑内过度磷酸化的 tau 蛋白分为两种，
即过度磷酸化易溶型 tau蛋白 (ADP-tau)和聚集成
PHF的 tau蛋白 (PHF-tau)。在 PHF-tau中存在 45个
磷酸化位点，主要是苏氨酸和丝氨酸残基的磷酸
化，除少数分布在 tau蛋白微管结合区 (microtubule
binding domain, MBD)外，大多集中分布在脯氨酸
丰富区 (proline-rich domain, PRD)和 C末端区。在
正常人脑内大部分位点处于非磷酸化状态，而在
AD患者脑内则持续保持磷酸化状态。此外，蛋白
磷酸化激酶和磷酸酯酶之间也存在一定的关系。
Metcalfe等 [16]的研究表明，抑制蛋白酶体的活性会
使早期积累的洗涤剂可溶的泛素化蛋白促进半胱氨
酸激酶的活性，并导致神经细胞的凋亡，因此他们
研究小组认为这种蛋白的形成是半胱氨酸激酶激活
和 NFTs形成的关键早期事件。
蛋白质的 O位 N-乙酰葡萄糖胺 (O-GlcNAc)
糖基化修饰是新近发现的一种重要蛋白质翻译后修
饰，广泛存在于细胞核与细胞浆蛋白。然而，其性
质与经典的膜蛋白和分泌蛋白的糖基化修饰不同，
与蛋白质磷酸化修饰更相似。近年来的研究表明，
O-GlcNAc修饰在某些情况下可以影响 tau蛋白的
磷酸化作用，Yuzwa等 [17]利用化学合成的一种抑
制剂 Thiamet-G阻断生物体内唯一水解蛋白质
O-GlcNAc修饰的糖苷酶——O-连接的 N-乙酰葡
糖胺水解酶 (O-GlcNAcase, OGA)，发现 O-GlcNAc
水平增高可抑制 tau蛋白过度磷酸化，进而防止 tau
聚集，并最终减缓神经性退化。除了有机修饰作用
可影响 tau蛋白的过度磷酸化外，一些无机金属离
子也有此作用 [18]，微量的锂离子可以阻止 GSK-3β
的磷酸化作用，进而抑制 tau蛋白的过度磷酸化作
用，这些都为临床治疗 AD提供了新思路。
2.3　tau蛋白的去磷酸化
蛋白激酶催化 tau蛋白磷酸化，而蛋白磷酸化
酶催化 tau蛋白的去磷酸化，因此，原则上蛋白激
酶过度激活或磷酸化酶活性降低都可以导致 tau蛋
白过度磷酸化。Zhou等 [19]研究发现，在 AD患者
的脑中蛋白激酶活性没有明显变化，而蛋白磷酸化
酶活性明显降低，因此，如何保持甚至提高蛋白磷
酸化酶的活性也是治疗 AD的切入点之一。磷酸丝
氨酰 /磷酸苏氨酰蛋白磷酸酶主要被分为以下四种
类型 [20]：蛋白磷酸酶 (protein phosphatase, PP) 22A、
PP22B、PP22C和 PP21。目前研究认为，脑中调节
tau磷酸化的主要蛋白磷酸酶是 PP2A，其占总 tau
磷酸酶活性的 70%左右。最近研究表明，PP2A失
活或活性降低是引起 tau蛋白过度磷酸化的主要原
因。Sun等 [21]认为神经元细胞分泌的锌离子可阻止
PP2A的活性，从而使 tau蛋白去磷酸化能力降低促
进 tau蛋白的过度磷酸化。
2.4　tau蛋白过度磷酸化的神经毒性作用及其防治
tau蛋白过度磷酸化假说认为，tau蛋白过度磷
酸化在 AD发病机制的早期起重要作用。tau蛋白
的过度磷酸化加快了 tau蛋白在大脑和脑脊液中的
积累并进一步形成 NFT[22]，期间患者出现记忆和认
知功能降低等症状。最近，Sohrabi等 [23]研究认为，
在出现认知能力下降之前，患者往往出现嗅觉分辨
能力的降低，Carroll等 [24]则认为长期的压力可以
加速神经性退化的进程。过度磷酸化的 tau蛋白不
仅可与 tau、MAP1、MAP2等微管蛋白竞争性地结
合微管从而使微管解聚，微管系统瓦解，影响轴浆
的运输功能，而且使自身与微管蛋白的结合能力下
降。从微管上脱落下来的 tau蛋白互相聚集形成具
有神经毒性的纤维状物质 NFTs，而 NFTs不需要改
变微管完整性就可对快速轴突运输产生重大影响。
LaPointe等 [25]研究表明，在微管形态学完整的前
提下，NFT减弱顺向轴浆运输能力，但逆向运输不
受影响。总之，NFTs可能通过复杂的机制导致神
经元变性并最终引起痴呆的发生。因此，若要阻止
tau蛋白的神经毒性作用，除了阻止 tau蛋白过度磷
酸化外，还可从抑制 tau蛋白聚集成 NFTs及加快
tau蛋白在细胞内的降解两方面入手。
2.5　抑制tau蛋白的聚集
tau蛋白从微管上脱落下来后可以相互聚集形
成具有神经毒性的寡聚体及纤维状物并最终形成
NFTs，因此，减少 tau蛋白集合可增加 tau蛋白单
体的浓度，减少有神经毒性的 tau蛋白寡聚体形成，
生命科学 第25卷318
并改善 tau蛋白的神经毒性作用，对 AD治疗具有
积极意义。然而，目前以 tau蛋白为靶位点治疗阿
尔茨海默病的研究尚处在初级阶段，绝大多数药物
小分子还处在理论设计阶段，有待进一步临床验证。
tau蛋白抑制剂目前主要朝以下两个方向发展。
(1)间接抑制剂。此类药物主要针对与 tau蛋白磷酸
化有关的酶，包括分裂原活化蛋白激酶 -1 (MAPK1)、
GSK3和 CDK5等。此类药物虽然能够从不同程度
抑制 tau的磷酸化，进而抑制 NFTs的形成并有效
阻止 AD的发病进程，但在这些间接抑制剂的研究
中涉及到的各种激酶往往跟细胞内很多其他生理进
程相关，因此，要求药物在抑制 tau 蛋白磷酸化的
同时不能对各个激酶的其他生理学功能产生太大影
响，这就使得药物分子在设计的过程中面临严峻挑
战。(2)直接抑制剂。此类药物为研究人员从 tau蛋
白自身的结构和功能出发，寻找能够直接和 tau蛋
白相互作用并抑制其异常聚集的药物小分子。这类
小分子药物通常都具有特定的结构，能够从不同程
度抑制 tau蛋白聚集，甚至有些能让聚集初期的 tau
蛋白解聚而恢复其生物学功能。国内外研究小组现
已发现并筛选出多种类似的小分子药物，根据它们
含有的杂原子不同可分为：N杂型抑制剂，O杂型
抑制剂，S、N杂型抑制剂，O、N杂型抑制剂和 S、
O、N杂型抑制剂等多种抑制剂。值得注意的是，S、
N杂型抑制剂亚甲蓝 (methylene blue, MB)[26]不仅可
阻止 tau蛋白之间的相互作用，进而抑制其聚合成
寡聚体，减少 tau蛋白引起的神经毒性，而且还可
以降低脑内 Aβ水平，被认为是目前较有前景的新
型 AD治疗药物，但其安全性及有效性尚需进一步
证实。
目前，有关 tau聚集抑制剂的动物实验尚鲜见
报道。所以，尽管许多抑制剂在理论上能够抑制
tau蛋白的聚合，但是其在动物体内能否阻止 tau蛋
白的沉积，究竟需要多少浓度的小分子才能最有效
抑制 tau蛋白的病变，尚有待验证。此外，它们虽
然能够减少病变 tau蛋白，但能否改进人脑的认知
功能却仍未知。
2.6　增加tau蛋白细胞内降解
体内过度磷酸化、不正确折叠及聚合状态的
tau蛋白的降解途径主要有两条：泛素蛋白酶体系
统 (ubiquitin proteasome system, UPS)和自噬溶酶体
通路 (autophagy lysosomal pathway)，因此上调任意
一种途径都可加快不正常 tau蛋白的降解 [27]。Luo
等 [28] 研究表明，分子伴侣热休克蛋白 90 (HSP90)
具有上调 UPS的作用。HSP90与 tau蛋白结合可稳
定其结构并避免其被蛋白酶体降解，因此，HSP90
抑制物可抑制 HSP90对 tau蛋白的保护作用，加快
tau蛋白的降解。较大 tau寡聚体主要通过自噬溶酶
体通路来清除 [29]。Hung等 [30]研究认为恰当地刺激
自噬溶酶体通路可表现出神经保护作用。上调该通
路不仅有利于清除异常聚集的 tau蛋白，还可降低
脑内 Aβ水平。雷帕霉素 (rapamycin)等化合物具有
上调自噬溶酶体通路的作用，这已在体外培养的神
经母细胞及果蝇模型实验中得到证实。然而在另一
些实验中，不恰当地刺激该通路却表现出神经毒性
作用 [31]，这可能是由于实验条件不同或缺乏特异的
中枢神经系统自噬溶酶体通路的刺激物所致。毋庸
质疑，以该通路作为 AD治疗的靶点具有较好的研
究前景。
3　小结
自阿尔茨海默病被发现一百多年以来，关于
AD致病机制的研究一直受到人们的重视。目前研
究重点主要集中于 Aβ，认为它可能是 AD发生发
展中的重要因素。然而，诸多证据表明，AD与 tau
蛋白过度磷酸化的相关性似乎较 Aβ更大，这一发
现为研究 AD提供了新思路，并为更好地了解 AD
发生的分子机制提供了新线索。目前以 tau蛋白异
常磷酸化为切入点的抗 AD药物研究多处于早期阶
段，仍未阐明 tau蛋白激酶和磷酸化酶在 AD脑中
的相互作用，也未明确 tau蛋白过磷酸化与 Aβ的
关系以及 AD患者中 tau蛋白的神经毒性形式。随
着人们对 AD机制研究的不断深入，相信在不远的
将来以 tau蛋白为靶标的阿尔茨海默病药物研发将
会出现新突破。
[参　考　文　献]
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