全 文 ：衰老及相关疾病与细胞信号转导的关系
任超 张利平
(河北大学生命科学学院, 保定 071002)
摘 要: 概述了衰老及相关病变与细胞信号转导障碍或异常的密切关系。细胞与细胞间或细胞与环境间无
时无刻不在进行着信息联系,信号转导途径的任何一个环节出现问题,都可引起细胞生长失控,进而引起病变。因
而了解细胞衰老机理和信号转导途径,从分子水平上认识、预防和治疗疾病有着深远的意义。
关键词: 衰老 端粒 细胞信号转导 细胞凋亡 小窝
Connection of Senescence and Pertinent Diseases with
Cell Signal Transduction
Ren Chao Zhang Liping
( College of Lif e Sciences , Hebei University, Baoding 071002)
Abstract : This paper reviews the close connection of senescence and pertinent pathological changes with cell signal trans-
ductions which have brought obstacles or abnormity. There always exists information contact between cell and environment or cells
each other. If every tache of signal transduction makes a mistake, it will undoubtly bring cells out of control and then ulteriorly
elicit pathological changes. Therefore it is significant to understand cellular senescence mechanism and the pathways of signal
transduction , foremore to study, prevent and treat diseases at molecular level.
Key words: Senescence Telomere Cell signal transduction Cell apoptosis Caveolae
构成生物体的基本结构和功能单位 细胞经
常发生着衰老和死亡, 同时又不断有新的细胞来代
替,它们受遗传信息和环境变化信息的双重调节控
制。衰老又称老化, 通常指生物发育成熟后, 在正常
情况下随着年龄的增加, 机能减退,内环境稳定性下
降,结构中心组分退行性变化,趋向死亡的不可逆的
现象。细胞与细胞间或细胞与环境间无时无刻不在
进行着信息联系,细胞间通讯在多细胞生物中极为
重要。例如,胚胎细胞的生长、转移、分化及形成特
定的组织等,都要依靠信号在细胞间的传递。在成
体中,细胞信号协调着正常细胞的行为和对创伤、感
染的应答。一旦这些信号途径受阻,便会引发肿瘤、
糖尿病、免疫缺陷、神经疾病和心血管系统的疾病。
各种生物活性物质(包括细胞因子、神经传递基质、
激素等)的生成、释放、受体结合、活化、失活等过程
都要经过一系列信号转导过程。细胞的生存延续与
死亡(或凋亡)都要接受多种细胞因子诱发的信号转
导的严密调控, 均受细胞因子间相互平衡的调节。
人类许多疾病的发生、发展和治疗均与机体信号转
导密切相关, 信号转导的改变是许多老年发病机制
的关键环节,衰老状态下机体信号转导的改变, 直接
或间接地对机体产生多方面的影响。因此加深对信
号转导的认识,有助于从分子水平上认识和治疗疾
病。
1 衰老与信号转导机制
1. 1 衰老的分子机理
1. 1. 1 衰老与细胞内部结构变化 衰老的细胞膜
通透性减弱,膜上酶的含量下降,膜内外物质交换控
制能力减弱,细胞识别能力降低;线粒体和线粒体的
嵴数减少,从而减少其产生的能量,不能满足机体的
收稿日期: 2004-09-03
作者简介:任超( 1971-) ,男,汉,安徽省安庆市人,河北大学 2002级微生物学专业在读硕士研究生
电话: 0312-5074406 E-mail: renchao7110@ yahoo. com. cn
生物技术通报
综述与专论 BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2005年第 1期
能量供应;引起内质网上核糖体丢失或排列紊乱,以
致合成蛋白质减少。细胞核浓缩,核仁减少, 有的染
色体上遗传基因关闭,致使复制、转录、翻译蛋白质
功能减退, 核功能衰退, 细胞分裂逐渐停止, 必然造
成细胞衰老。
1. 1. 2 衰老与核遗传基因 衰老是遗传基因控制
程序化的过程, 不同种属生物之所以有不同的寿命,
是因为它们的出生、发育、成熟、衰老和死亡都是由
遗传基因决定的。许多研究表明: 体外培养细胞的
传代发现每种细胞分裂的次数有一定限度。小鼠成
纤维细胞仅传 14~ 28 代; 龟成纤维细胞可传 90~
125代;成年人成纤维细胞可传 14~ 20代; 老年人则
更少。
1. 1. 3 衰老与端粒缩短 端粒( telomere)是线性染
色体自然末端的特殊结构,由 DNA和蛋白质组成的
高度重复顺序。端粒功能的缺失会造成严重的遗传
不稳定性,影响染色体的完整性和传代的连续性,并
能导致细胞生活力和更新能力的丧失。如果缺失,
染色体不稳定, 容易发生重复、易位、倒位、双着丝
粒、环状或其它结构畸变。各种生物端区序列不尽
相同, 但真核生物端区 DNA 序列具有高度保守性。
在半保留复制时, 复制方向从 5 3先合成多个片
段(冈崎片段) , 每个片段需要一段 RNA 引物, 当除
去RNA引物后, DNA 添补空缺, 并延长连接形成一
条长链。如果经过多次复制, 端区不能添补空缺而
缺损,那么染色体端区长度将逐渐缩短,导致染色体
稳定性下降。
染色体复制过程,会导致端区缩短,而端聚酶则
能延长端区, 达到一个平衡。若无端聚酶活性或活
性减弱,染色体将逐代缩短, 最终导致细胞衰老而死
亡。
正常的细胞在经历了有限次的分裂后, 总要停
止分裂进入衰亡, 而这种衰亡是一个由遗传因素编
程的过程。首先, 细胞进入由细胞周期调控基因
p53/ p21和 p16/ RB两条可能途径控制的 M1期( mor-
tality stage 1) , 又称衰老期( Senescence) [ 1]。这一过程
的起始有可能是缩短到临界长度的端粒激活了 DNA
损伤的反馈机制, 此时的端粒通常还存在数千碱基
对的重复序列; 也可能是由亚端粒区域的基因或者
是与端粒相关的转录因子的起始有关[ 2]。在 M1期,
细胞被阻于 G0或G1期, 不再进入 DNA复制的 S 期。
然而, 一旦 p53的功能被改变或抑制, 如用 SV40的
大T 抗原或 E6/ E7 乳头瘤病毒蛋白 ( papillomaviral
protein)处理,细胞会持续分裂并使端粒继续缩短,直
至进入第二个阶段M2期 ( mortality stage 2) , 又称危
机期( Crisis) [ 3]。在M2期, 端粒的长度已大大缩短,
不再行使保护染色体末端的功能, 于是染色体的融
合和断裂会频频发生, 细胞逐渐走向凋亡( apopto-
sis)。现已证明, M1和M2期都是受端粒的缩短控制
的[ 4, 5]。
患有早衰症的病人体中, 往往会发现细胞的端
粒异常。郝-吉二氏病 ( Hutchison-Gilford progeria )是
一种儿童从两岁开始加速衰老的明显的早衰综合
症。对患者的成纤维细胞进行体外培养后发现, 其
端粒长度明显短于同龄的对照细胞, 并且更早地进
入M1期, 与细胞复制力的降低相一致[ 6, 7]。
随着对衰老基因及端粒长度的研究, 对衰老的
分子机制有了更加深入的认识, 提出了衰老的复合
途径假说( Multiple pathway of senescence) , 认为衰老
是一种由多基因调控, 受多个环境因素影响的复杂
的遗传现象,目前已知细胞衰老基因可分为两种:一
是细胞增殖调控基因,如 p53、p16、RB 等; 二是端粒
酶调控相关基因[ 8] , 这两类基因都存在表达转录后
的磷酸化信号转导通路。p53为抑癌基因,在细胞增
殖调控、细胞衰老及凋亡中发挥负调节作用, 最近发
现一种抑癌基因 ING1, 能够编码核酸蛋白 p33ING1,
后者是 p53信号转导通路中的一个成分, 在衰老机
制中与 p53共同发挥负调节作用[ 9]。尽管端粒与转
录和细胞周期之间的信号转导通路尚未确定, 但已
知端粒蛋白激酶和脂蛋白激酶活性在维持染色体的
稳定性中发挥重要作用, 足以说明在端粒与细胞周
期之间存在信号转导通路[ 10] ,如果转导通路发生障
碍或紊乱,将会影响衰老的进程。
1. 2 信号转导机理
信号转导( signal transduct ion)是指由细胞外信号
转为细胞内信使的过程, 可以通过细胞表面受体与
配体分子的高度亲和力, 进行特异结合,从而诱导受
体蛋白构象变化, 使细胞外信号顺利通过细胞质膜
进入细胞内。朱玉贤等认为, 一般情况下, 受体分子
活化细胞功能的途径有两条[ 11] : 一是受体本身或蛋
132005年第 1期 任超等:衰老及相关疾病与细胞信号转导的关系
白质具有内源酪氨酸激酶的活性, 细胞内信号通过
酪氨酸激酶传递;二是配体与细胞表面的受体结合,
改变受体的构象, 使受体与位于细胞质膜内侧的 G
蛋白三聚体结合, 通过 G蛋白介导的效应系统激活
细胞内有关的酶系统[ 12, 13] ,从而传递信号。
2 相关衰老疾病与信号转导
2. 1 老年性痴呆( Alzheimer disease, AD)
已有证据显示, 神经组织糖代谢紊乱、氧化应
激、前 糖终产 物 ( Advanced glycation endproducts,
AGEs)的形成,以及它们之间的恶性循环是 AD发病
的重要因素, AGEs 相关蛋白是生物老化的普遍现
象,然而, 它并不仅仅是一个衰老的标志, 更重要的
在于它对组织和细胞产生不利的生物学效应, AGEs
可以激活细胞内的信号转导通路, 导致细胞素和自
由基产物的上调,氧化应激多途径的介入, 引起细胞
损伤[ 14]。AD的组织病理和生化的特征性标志是 -
淀粉样肽(A ) ,研究证明:A 与细胞内信号转导有
直接关系,在大鼠脑老化研究中发现,老龄大鼠神经
组织中蛋白激酶 C( PKC)的作用十分重要,许多长效
和短效的功能如离子通道改变、受体脱敏、神经介质
释放、突触效率等均有PKC的参与,并且发现镶嵌蛋
白( Anchoring proteins)可以介导 PKC 的亚细胞定位,
活化的激酶 C受体( RACK1)也参与 PKC介导的老年
大鼠脑组织信号转导过程[ 15]。
2. 2 细胞凋亡信号转导与心血管疾病
细胞凋亡( apoptosis)是指细胞在自身基因调控
下,启动其内部机制, 主要是内源性 DNA 内切酶的
激活而发生的一种主动性死亡的过程, 细胞凋亡亢
进或受抑在一些疾病发生、发展中居重要地位。由
细胞凋亡异常所致的疾病称凋亡失调性疾病( disease
desregulated apoptosis, DDA)。DDA 和细胞凋亡信号
转导有密切关系。研究表明, 众多的调控基因正逐
渐地被组装成一条条信号转导通道, 并以瀑布式反
应相继被激活, 导致细胞凋亡。现就 Fas/ FasL( Fas
配体) 和 TNF/ TNFR1( TNF 受体)系统加以说明(图
1)。
图 1 Fas/ FasL 和TNF/ TNFR 1信号转导系统[ 16]
许多细胞凋亡的诱导因素,如糖皮质激素、生长
因子的缺乏、肿瘤坏死因子( tumor necrotiging factor
TNF)病毒感染、活性氧等, 主要通过 Fas/ FasL 和
TNF/ TNFR1这一共同途径进行细胞凋亡信号转
14 生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2005年第 1期
导[ 17~ 19] . TNF 受体家族诱导凋亡的信号转导途径主
要是: FasL(又称死亡配体) 与 Fas 结合导致 Fas 胞
内的死亡区形成三聚体的活化形式,随后引起与之
结合的 Fas 死亡区结合蛋白 ( Fas-associating protein
with death domain, FADD)构象发生改变, FADD再与
FLICE(天冬酰胺特异酶切的半胱胺酸蛋白酶家族,
即Caspases蛋白酶家族的第 8个成员 Caspases-8 的
前体)结合后导致后者的活化并裂解, 其裂解产物
p10和 p20亚基形成异聚体后即成为有活性的半胱
氨酸蛋白酶,从而启动 Caspases(人的家族已发现有
10个成员, 分别命名为 Caspases1~ 10)相关蛋白酶
级联反应,最终导致细胞凋亡[ 16]。
2. 3 肿瘤
肿瘤与衰老一直有密切的关系, 癌本身就是上
皮的衰老退化, 肿瘤的发生主要是由于失去了正常
基因调控而导致的基因型质变, 在原癌基因与抑癌
基因的相互调控机制中有信号转导的参与[ 20]。端
粒酶与肿瘤的关系目前已经证实,端粒酶存在失活
与再活化机制, 它是一系列信号转导的过程[ 21]老年
机体肿瘤发生时其信号转导过程较年轻组更具有复
杂性[ 22]。
2. 4 免疫功能紊乱
免疫功能紊乱是机体衰老的特征之一, 由于
CD95的过度表达, 导致老年人产生自发性细胞凋
亡,其发生率高于年轻人。CD95为 Fas 抗原, 通过
Fas信号转导通路诱导凋亡,维持 T 细胞的稳定, 调
控免疫系统[ 23]
2. 5 小窝( caveolae)病变引发的疾病
小窝( caveolae)是细胞质膜向内凹陷所形成的
囊状结构,直径约 50~ 100nm。Caveolae 是一种特化
的细胞质膜结构, 主要由脂类和蛋白质组成。脂类
成分主要包括胆固醇、鞘糖脂 ( glycosphingolipids,
GSLS)、鞘磷脂 ( sphingomyelin, SPH ) , 这三者构成
caveolae的脂质核心。若 caveolae 中的胆固醇含量大
量降低,则内陷的 caveolae 数目将减少。这种特化
质膜结构于40余年前首先发现于上皮细胞和内皮
细胞膜。人们一直认为, caveolae的功能主要是参与
跨膜的物质转运, 近年的研究发现, caveolae 亦是细
胞信号分子富集和信号转导的枢纽,其主要的结构
蛋白 小窝蛋白 ( caveolin)对许多关键信号分子
的活性状态起直接调控作用[ 24]。目前认为, caveolae
在信号转导中发挥枢纽作用,多条信号转导途径的
信号分子均集中于此, 而 caveolin对其中多种关键性
信号分子的活性状态起直接调控作用, 尤其是负性
调控作用, 从而参与细胞分化、增殖、肿瘤发生、炎
症、肌病、心肌肥厚、衰老等多种病理、生理过程。但
是, caveolae在信号转导中发挥作用的具体机制, 不
同信号导途径在 caveolae 中如何相互影响, caveolae
和 cavelin参与各种病理、生理过程的具体机制尚待
深入研究。
3 展望
细胞信号转导的研究与生命科学中的许多重要
问题密切相关,它已成为了解错综复杂的生命现象
不可缺少的内容, 并且成为生命科学多领域、多层次
的纽带。深入探讨有关细胞信号如何协调进行精细
调控来决定细胞存活或死亡,将为阐明老年病症及
癌症的发生和防治以及许多与防止细胞损伤的相关
疾病的治疗提供新思路、新线索。研究信号转导途
径对于人们认识一些疾病的发病机制, 了解细胞信
号转导异常与衰老相关疾病的关系, 设计和开发能
阻断或激活某些信号转导途径的新型小分子治疗药
物更具有重要的理论意义和应用价值。
参 考 文 献
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(下转第19页)
152005年第 1期 任超等:衰老及相关疾病与细胞信号转导的关系
APOB结合能够为脂转运到新生 APOB 而不是在膜
之间无用的转运提供一种机制。过剩的脂化可导致
MTP 上关联的中级脂蛋白颗粒的形成。在一些点上
MTP 被释放则要导致原始脂蛋白颗粒的形成。众所
周知APOB-MTP结合的抑制则导致 APOB的分泌降
低。但是否降低分泌对于蛋白子降解是不重要的或
次要的,现在仍然是不明确的。
5. 3 膜上的关联区
膜关联可能是与脂肪滴的形成和稳定化有关联
的, MTP 关联的脂肪滴能够通过传递向药丸一样的
脂肪而与脂蛋白组装有关联。另外脂肪-MTP 的关
联对原始脂蛋白颗粒的生源论来说是十分重要的。
已经表明MTP-脂肪关联能与 APOB高度亲和。与脂
肪关联的 MTP 结合到 APOB上对于新生APOB的包
围有直接作用。这就可以使原始颗粒通过单一步骤
而避免连续添加脂肪分子过程来形成。这过程被认
为是提高能够获得的脂肪中最主要的过程。对膜上
与MTP 关联的区域的抑制可能降低在 ER内膜上脂
肪滴的形成和减弱原始颗粒的增大。
6 结语
综上所述, MTP 是一种多功能蛋白, 它在脂蛋
白组装过程中是必须的。因此通过阐述一些有关
MTP 的最新研究报道, 其目的是能更好地认识和研
究其功能。现在其已经知道的功能主要在脂蛋白的
组装和分泌中起作用;也许除此以外, MTP 还有其他
的生理功能。例如: MTP 可能作为辅助因子诱发蛋
白质的某些折叠,同样 MTP 也可能在脂肪分泌或流
动中起作用而不是与 APOB有关系。[ 12]
在现在的畜牧业中尤其是在家禽生产中 (以鹅
为尤)脂肪肝(肥肝)生产尤为重要, 可以显著提高其
经济效益同时其产品也是世界上著名的食品之一,
但近来研究表明国外品种的肥肝比起中国品种的肥
肝在色泽、成分含量、大小重量等许多指标上都有显
著性差异。而在肥肝形成过程中MTP蛋白是生脂以
及脂肪沉积中的一个重要影响蛋白, 因此对 MTP 的
生理、生化功能的研究,将有助于了解禽类在品种之
间在分之机制上的遗传差异, 从而进一步地指导畜
牧业中的品种改良及个体筛选, 以便提高经济效益。
同时在医学上,人类脂肪肝病变以及无 脂蛋白血
症都与肝中脂肪沉积有关, 同时对 MTP 的研究将有
助于探讨人类上一些重要疾病的形成机制,从而可
以有针对性地进行药物开发和疾病治疗来造福人
类。
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