全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
Vol. 27, No. 5
May, 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)05-0569-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015076
收稿日期：2014-12-29； 修回日期：2015-01-07
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目(81201030)
*通信作者：E-mail: mygeng@simm.ac.cn
MicroRNA在阿尔兹海默病中的作用研究
何　祥1,2，王　涛3，杜晓光1，肖世富3，耿美玉1*
(1 中国科学院上海药物研究所，上海 201203；2 南昌大学药学院， 南昌 330006；
3 上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030)
摘　要：阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一类复杂的神经退行性疾病，也是一类最常见的老年期
痴呆。越来越多的研究表明，小 RNA(microRNA, miRNA) 在 AD 的发生、发展中起着重要的作用。MiRNA
是一类单链、长度约 22 nt 的非编码小分子，通过靶向 mRNA 的非翻译区 (untranslated regions, UTR) 来降
解 mRNA 或抑制其翻译，在神经系统的生长发育、分化及功能执行中扮演着重要角色。现对 miRNA 在阿
尔兹海默病发病机制中的作用予以综述，重点介绍 miRNA 与 APP、BACE1、tau、炎症以及神经元凋亡之
间的联系。
关键词：阿尔兹海默病；小 RNA ；发病机制
中图分类号：Q522 ；R363 ；R749.1+6 文献标志码：A
The role of microRNA in Alzheimers disease
HE Xiang1,2, WANG Tao3, DU Xiao-Guang1, XIAO Shi-Fu3, GENG Mei-Yu1*
(1 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China;
2 College of Pharmacy, Nanchang University, Nanchang 330006, China;
3 Shanghai Mental Health Center, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China)
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder and also the most common dementia
among the elderly. Accumulating data indicate that microRNAs (miRNAs) are involved in the development of AD.
MiRNAs (~22 nt) are non-coding single strand RNA molecules and interact with complementary mRNA sequences
in the UTR of genes to result in either translational repression or degradation of the targets. MiRNAs are important
in neural development and function. Here, we review current findings regarding the potential contribution of
miRNA in the pathogenesis of AD.The relationship between miRNA and APP, BACE1, tau, inflammation and
neruo apoptosis are focused on.
Key words: Alzheimer’s disease; microRNA; pathogenesis
阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 是一类
复杂的神经退行性疾病，是最常见的老年期痴呆，
临床表现主要为进行性不可逆智能丧失，包括记忆
功能、语言功能和执行功能。AD 患者脑内关键性
的病理特点是老年斑 (senile plaques, SP) 和神经纤
维缠结 (neurofibrillary tangle, NFT) 的形成以及以胆
碱能神经元为主的中枢神经细胞的大量变性和凋
亡。老年斑的主要组成成分 β淀粉样蛋白 (β-amyloid
peptide, Aβ) 是由淀粉样前体蛋白 APP 经过 β 分泌
酶 (BACE1) 和 γ 分泌酶剪切而来。神经纤维缠结则
主要是由于 tau 过度磷酸化导致。目前 AD 的发病
机制尚不明确，有多种假说，包括胆碱能损伤、自
由基损伤、兴奋性氨基酸毒性、钙平衡失调等。随
着分子生物学和基因组学相关技术的进步，microRNAs
与 AD 发病机制之间的联系受到极大的关注。
MicroRNA (miRNA) 是真核生物中一类长约
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22 nt、参与调控基因表达的非编码小分子。其中，
lin4 和 let7 是最早被确认的可以调控细胞发育时序
的小RNA。通过与靶mRNA的非翻译区 (untranslated
regions, UTR) 碱基互补配对结合，miRNA 可以通
过切割降解或者翻译抑制来阻止靶基因发挥生理
功能 [1]。一个 miRNA 可以与一个或多个靶基因的
UTR 结合，而且一个靶基因也可以受多个 miRNA
调控，这说明 miRNA 调控的多元性和复杂性。
MiRNA 在物种间具有高度的组织特异性、时序性
和保守性 [2]。脑组织中的 miRNA 含量丰富，并且
有些是脑组织所特有，对神经系统的发育以及突触
可塑性的形成起着重要的作用 [3-4]。目前通过分子
克隆和生物信息学预测已发现超过 2 000 种 miRNA，
约占人类基因 3%。MiRNA 在脑组织的不同部位表
现出相应的特异性，如 miR-124 主要表达于神经前
体细胞中，占脑组织 miRNA 总量的 25%~48%，是
成年哺乳动物脑组织中表达最为丰富的 miRNA[5]，
而 miR-9a 主要表达于神经元和胶质细胞中。但
miR-124 和 miR-9a 两者均对感觉神经元的发育成熟
及功能具有调控作用 [6-7]。另外，有些 miRNA 如
miR-23、miR-26 和 miR-29 等仅在星形胶质细胞中
或少突胶质细胞中高表达 [8]。脑组织中 miRNA 的
表达受到精细的调控，并且有一定的时序性。研究
发现，miR-125b、miR-181a 在胚胎发育初期低表达，
随着发育进程的进行表达量逐渐增加，而在出生后
又会逐渐减少 [9]。
MiRNA 不仅存在于脑组织中，亦可稳定存在
于脑脊液以及血浆、血清中 [10-11]，但可否作为 AD
及轻度认知功能损害 (mild cognitive impairment,
MCI) 的特异性生物标志物仍有待研究。随着对
miRNA 研究的深入，miRNA 与神经退行性疾病的
相关性被逐步揭示，miR-134 影响树突棘的形成 [12]，
miR-124、miR-132 与轴突的生长有关 [13-14]，而轴
突生长不良及突触结构的丧失均为 AD 发生的早期
事件。MiRNA 的总体性缺失可能与衰老相关，增
加了阿尔茨海默病的发病几率，还可能通过一些特
异性的分子机制参与疾病的发生。迄今为止，有关
miRNA 在 AD 发生发展中的调节与功能研究大多
集中在 APP、BACE1 以及 tau 上 [15]。但除此之外，
越来越多的研究表明，miRNA 也可能通过调控
bcl2、RTN4 蛋白表达和 TGF 转导通路等方式来影
响 AD 的发生发展。Lukiw 等 [16] 还发现 AD 患者脑
内 miR-146a 表达增加与其体内炎症及应激反应有
关。最近还有证据表明，miRNA 和转录因子之间
的关系很密切，它们可以协同发挥作用。MiRNA
对 AD 发病机制的影响主要涉及以下 6 方面。
1　MiRNA与APP
“β- 淀粉样蛋白”级联假说是 AD 发病机制的
重要假说。Aβ 是 β- 淀粉样蛋白前体蛋白 (amyloid
precursor protein, APP) 经 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶剪
切而产生的。APP 是由位于 21 号染色体上的 APP
基因编码。APP 基因的错义突变存在于家族性常染
色体显性遗传的早发性 AD 患者中，这种突变可以
导致分泌到细胞外液中的 Aβ1-40 和 Aβ1-42 增多，而
Aβ1-42 是大脑中最主要的沉积形式，形成的蛋白斑
块主要分布在大脑皮质及海马等与学习记忆密切相
关的脑区，具有很强的神经元毒性作用，被认为是
致阿尔兹海默病病理变化 ( 淀粉样肽级联理论假
说 ) 的关键因素。由 APP 的增加引起 Aβ 水平的增
多导致突触功能失调、神经元变性，并最终导致认
知功能下降 [17]。目前，引起 APP 大量经 β- 分泌酶
途径生成 Aβ 的原因仍然未明，但不少研究认为
APP 的表达受到 miRNA 的调控。近几年研究发现
miR-200b、miR-429、miR-20a 家族 ( 包括 miR-20a、
miR-106b、miR-17-5p)、miR-16 和 miR-101 等可以
下调 APP 蛋白的表达 [18-20]。在 AD 患者脑组织中可
以发现这些 miRNA 的表达明显减少。MiR-200b 和
miR-429 在 APP/PS1 转基因小鼠的海马中表达明显
低于对照组小鼠，当原代神经元和 SH-SY5Y 细胞
中转染 miR-200b 以及 miR-429 的模拟物和抑制剂，
可以发现 APP 的表达明显受到影响，更加确切地
证实它们之间的相关性 [18]。AD 患者的血清中检测
到 miR-200b 含量低于正常人，预示了 miR-200b 成
为生物标志物的可能性。有意思的是，在神经和非
神经细胞中，过表达 miR-20a 和 miR-17-5p/106b 同
样可以减少内源性 APP 蛋白的表达 [19]。另外，在
发育中的小鼠大脑以及原代神经元中，miR-20a、
miR-17-5p、miR-106b 和 APP 蛋白质水平呈负相关。
SAMP8 和 SAMR1 转基因小鼠中 APP 的 mRNA 水
平相当，但是，前者 APP 蛋白表达比后者高，基
于生物信息学和生物学实验证实 miR-16 在前者中
偏低 [20]。在海马神经元中，抑制内源性 miR-101 可
以增加 APP 的表达，通过慢病毒介导的过表达
miR-101 可以减少 APP 和 Aβ 的表达 [21]。在临床样
本中发现 miR-101 在大脑皮层中表达偏低，这也为
miR-101 作为 AD 的生物标志物或治疗靶点提供了
一定的证据。
何　祥，等：MicroRNA在阿尔兹海默病中的作用研究第5期 571
2　MiRNA与BACE1
BACE1(β-site amyloid precursor protein-cleaving
enzyme 1) 是跨膜天冬氨酸蛋白酶，也是 APP 到
Aβ 这一生物过程的限速酶，BACE1 蛋白表达增加
将直接促进 Aβ 生成。Wang 等 [22] 对于不同阶段
AD 患者脑组织的 RNA 进行分析，发现在 AD 疾病
进程中 miR-107 表达减少，同时 BACE1 表达增加，
这与相应的病理改变具有相关性。该研究认为 miR-
107 可通过与靶基因 BACE1 的 UTR 区结合调控
BACE1 的翻译，进而影响 BACE1 蛋白的生成。在
散发性 AD 临床样本中发现 BACE1 mRNA 并没有
明显改变，通过回归分析发现是 miR-29a/b-1 影响
BACE1 蛋白表达 [23]。另外，在 AD 小鼠模型中检
测到 miR-298 和 miR-328 表达减少的同时，BACE1
mRNA 水平没变化；研究人员通过荧光素酶报告基
因检测实验在神经细胞中证实，这两种 miRNA 可
以结合 BACE1 的 UTR，而且 miR-328 的这种调节
作用要强于 miR-298[24]。Long 等 [25] 发现，在部分
AD 患者中存在 miR-339-5p 调节异常，BACE1 mRNA
的 UTR 有 2 个 miR-339-5p 结合位点，当细胞中
miR-339-5p 被抑制后，BACE1 蛋白表达显著上调。
有意思的是，有研究者通过生物信息软件预测 BACE1
是 miR-124 的靶基因，并在细胞水平上证明 miR-
124 可以抑制 BACE1 蛋白表达从而缓解细胞的死
亡 [26]。该发现具有很重要的临床指导意义，因为
miR-124 是神经元中最丰富的 miRNA 之一，并且
在 AD 患者大脑中发现 miR-124 有明显的降低 [27-28]。
3　MiRNA与tau
tau 蛋白是神经元中含量非常丰富的一种微管
相关蛋白，在微管的形成、稳定和运动中发挥着重
要生物功能。具有正常生物功能的 tau 蛋白分子含
有 2~3 个磷酸基团。而在 AD 患者中，tau 蛋白会
异常过度磷酸化，磷酸基团达 5~9 个，并从微管中
解离出来，在神经元胞体和树突中聚集形成神经纤
维缠结 [29]，这也是 AD 患者重要的病理特点。在
M17D 细胞中已经证实 miR-34a 直接与 tau 的 UTR
区结合，从而抑制内源性的 tau 的蛋白质和 mRNA
水平，抑制miR-34家族后，tau蛋白表达明显上调 [30]。
除了可以直接影响 tau 蛋白总量变化，miRNA 还可
以通过影响磷酸酶来促进 tau 蛋白的磷酸化。典型
的例子是 miR-125b，它通过抑制磷酸酶 DUSP6 和
PPP1CA 的表达，使得 ERK1/2、CDK5/P35 等激酶
磷酸化 tau 的水平得以累积，同时在 AD 患者中确
认了 miR-125b 的高表达情况，相应的磷酸酶 DUSP6
和 PPP1CA表达低于对照组 [31]。这些实验结果提示，
miRNA 可以基于抑制 tau 表达或者减少其磷酸化而
有望成为治疗靶点。
4　MiRNA与炎症
免疫系统和炎症信号通路对于脑部微环境稳态
和神经系统的保护非常重要。一旦免疫系统和炎症
信号通路失常，会产生额外的自由基和促炎症因子，
随后引发炎症级联反应，促进 AD 的发生发展。近
年来大量的研究表明，在 AD 患者中，miRNA 影
响免疫细胞的分化以及相应免疫反应。MiR-146 是
第一个确定在免疫系统中发挥调节作用的 miRNA
分子，在鼠和人大脑中含量丰富。在 AD 患者中
miR-146 呈过表达情况，它与调节免疫和炎症信号
相关靶基因相结合，如 IRAK1 和 TRAF6。炎症相
关基因过表达可以促进 AD 的发展，最近有研究
证据进一步支持这一观点。IL-1 在早期 AD 中过表
达，并且 IL-1 可以调节 miR-146 的表达 [32]。另外，
miR-101 与炎症因子 COX-2 密切相关，AD 中 miR-
101 的下调可以引起 COX-2 表达量的上升，从而促
进炎症反应 [33]。需要说明的一点是，炎症相关信号
通路的激活是促进还是减缓AD的进展仍然不明晰，
需要进一步研究。
5　MiRNA与神经元凋亡
神经元长期处于应激条件下会发生凋亡，如氧
化应激和内质网应激。尽管凋亡在 AD 中的角色还
不是很清楚，但毫无疑问的是，在 AD 脑组织中可
以检测到一些高表达的促凋亡蛋白。以 bcl2 为例，
bcl2 基因为原癌基因，其编码的 bcl2 蛋白，根据其
功能不同可分为两类，一类可抑制凋亡，另一类则
促进凋亡。目前有研究表明，bcl2 基因受 miRNA
的调控，miRNA34a 可以直接抑制 bcl2 的翻译，进
而影响 caspase-9 和 caspase-3 的表达 [34]。以往的一
些研究表明，bcl2、caspase-9 和 caspase-3 都参与了
AD 的发病过程，因此推断 bcl2 是 miR-34a 很重要
的一个功能靶点，miR-34a 通过对 bcl2 基因表达的
调控参与了 AD 的发病机制。因此，miR-34a 可以
作为 AD 脑组织中促凋亡的生物标志物。
6　其他
RTN (reticulon) 是一类结合在鞘磷脂上的膜蛋
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白，广泛表达于神经元、少突胶质细胞等细胞中，
具有强效的轴突生长抑制作用，并在血管重塑及细
胞凋亡中发挥作用。RTN 与 AD 的关系密切，其中
RTN4B 及 RTN3 可与 BACE1 结合，阻止 BACE1
对 APP 的水解作用，抑制 Aβ 肽的生成 [35]。RTN4
也可以作为轴突抑制因子直接抑制神经元的出芽，
促进 AD 的发展 [36]。最近几年研究表明，miRNA
可调控 RTN 蛋白的表达从而参与 AD 的发病过程。
miR-153 可调控 RTN4 蛋白的表达，并且确证其调
控是通过结合 RTN4 的 UTR 中第 839~845 碱基处
的相应作用位点来实现的。
近年来，越来越多的研究表明，TGF-β 信号通
路异常在 AD 的发病过程中发挥重要作用。TGF-β
信号通路在调节细胞的增殖、分化、凋亡等过程中
发挥重要作用，其信号转导异常与神经系统的发育、
分化及退行性疾病密切相关。王海林等 [37] 在实验
中发现 miR-106b 与 TGFBR2 蛋白的表达呈负相关，
TGFBR2 的 UTR 序列中包含 miR-106a 的结合位点，
并且发现 TGFBR2 在各个阶段的 AD 模型小鼠脑组
织中表达均下降，由此推断，miR-106a 可能通过调
控 TGFBR2 蛋白的表达影响 TGF-β 信号通路，从
而参与 AD 的发生发展。
7　结语
虽然近几年对于 miRNA 在 AD 发病机制中的
作用研究已取得一定的进展，但仍存在很大的局限。
毫无疑问的是，由于 miRNA 不仅存在于脑组织中，
也存在血液和脑脊液中，所以更深入地了解 miRNA
在 AD 发生发展中的作用，对其在临床中的应用非
常有价值，尤其是早期诊断治疗。目前已有多篇文
献报道 AD 患者脑组织内 miRNA 表达有明显改变，
然而，不同研究小组有不同的发现，结果缺乏一致
性，在实际应用方面亦面临巨大的挑战。首先，一
种 miRNA 可在多大程度上调控哪些蛋白质表达的
科学问题仍有待探讨；其次，细胞内 miRNA 自身
的表达调控以及反馈控制机制尚不明了；再次，如
何克服血脑屏障，从而抑制或提高脑内 miRNA 的
表达有待新的技术支持。但随着 miRNA 相关研究
技术的进步以及 miRNA 在神经系统发育、正常功
能及疾病状态中功能研究的深入，AD 的发病机制
将进一步得到揭示，miRNA 也非常有希望作为 AD
的临床诊断和治疗工具。
[参　考　文　献]
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