全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
Vol. 27, No. 5
May, 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)05-0525-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015069
收稿日期：2014-11-06
基金项目：国家杰出青年科学基金项目(31025029)
*通信作者：E-mail: ljh@cau.edu.cn
H5N1亚型禽流感病毒的流行与致病性
孙洪磊，刘金华*
(中国农业大学动物医学院，北京 100094)
摘　要：H5N1禽流感病毒在禽类中广泛流行，对家禽养殖业造成严重经济损失。1997年香港地区首次出
现人感染 H5N1禽流感病例，2003年之后多个国家相继出现 H5N1禽流感病毒感染人事件，目前已有 16
个国家 650人感染发病，患者死亡率高达 60%以上。随着 H5N1禽流感病毒的持续流行与进化，该病毒仍
然对公共卫生具有严重威胁。综述了 H5N1禽流感病毒的进化特点、流行情况以及致病性。
关键词：H5N1亚型禽流感病毒；流行性；传播性；致病性
中图分类号：Q939.4；R373.1 文献标志码：A
Epidemicity and pathogenicity of avain influenza A H5N1 virus
SUN Hong-Lei, LIU Jin-Hua*
(College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100094, China)
Abstract: Highly pathogenic influenza A (H5N1) virus causes a widespread poultry deaths worldwide. The first
human H5N1 infected case was reported in Hong Kong Special Administrative Region of China in 1997. Since
then, the virus re-emerged in 2003 and continues to infect people worldwide. Currently, over 650 human infections
have been reported in more than 16 countries and mortality rate is greater than 60%. These viruses continue pose a
potential pandemic threat in the future because of the continuing global spread and evolution. This review focuses
on the evolution of H5N1 virus, the epidemiological of H5N1 virus in poultry, clinical and virological characteristics
of human H5N1 case.
Key words: H5N1 avian influenza virus; epidemicity; transmission; pathogenicity
禽流感病毒 (avain influenza virus, AIV)为正黏病
毒科单股负链 RNA病毒 [1]。其基因组由 8个分节段
的 RNA组成，每个片段编码 1~2个蛋白质，分别为
PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、NS1
和 NS2，近年来发现流感病毒还可以编码 PB1-F2、
刘金华，长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，山东省重大
动物疾病防控泰山学者，享受国务院政府特殊津贴。担任农业部全国动物防疫
专家委员会禽流感专家组副组长，科技部禽流感科技攻关病原组专家组成员，
卫生部人感染 H7N9禽流感联防联控专家组成员。长期致力于流感病毒的研究，
围绕动物流感病毒遗传演化、致病机理和防控技术等开展系列研究工作，并取
得了重要突破。在 Science、PNAS、Lancet、JVI等国际权威 SCI杂志以第一作
者和 (或 )通讯作者发表 SCI论文 40余篇。
PB1-N40、PA-X、PA-N155、PA-N182、M42 和
NS3等蛋白 [2-4]。流感病毒的结构可分为 3层。最
禽流感专题 第27卷526
外层为双层类脂囊膜，在囊膜表面有许多放射状排
列的纤突，即呈棒状的血凝素 (hemagglutinin, HA)
蛋白和呈蘑菇状的神经氨酸酶 (neuraminidase, NA)
蛋白。HA蛋白的主要功能是结合宿主细胞唾液酸
受体并帮助病毒穿透宿主细胞膜，NA蛋白主要通
过水解病毒和细胞表面的唾液酸残基，促进病毒粒
子的释放以及防止子代病毒粒子聚集。此外，囊膜
上还存在离子通道蛋白M2。中间层是病毒中含量
最大的M1蛋白，主要功能是维持病毒粒子的形态。
病毒内部是由 RNA聚合酶复合体 (PB2、PB1、PA
和NP蛋白 )和病毒 RNA相连形成的 vRNP复合体，
负责病毒 RNA的复制和转录。具有抑制干扰素作
用的非结构蛋白 NS1在感染的细胞中较丰富，但没
有装配到病毒粒子的结构中。PB1-F2蛋白与诱导
细胞凋亡相关。最近发现的 PA-X蛋白与诱导宿主
免疫反应和致病性相关 [2]。
根据 HA和 NA蛋白抗原性差异可将流感病
毒分为各种不同的亚型。迄今为止，共有 18种 HA
(H1~H18)和 11种NA (N1~N11)亚型被鉴定 [5]。H1~H16、
N1~N9亚型的流感病毒均来自野生水禽，H17N10、
H18N11两种病毒分离自蝙蝠。根据 AIV对鸡的致
病性，可将其分为高致病性和低致病性两类。低致
病性禽流感病毒对家禽几乎无致病性或感染后症状
比较温和，但高致病性禽流感病毒 (highly pathogenic
avian influenza viruses, HPAIV) 能造成感染家禽的全
身系统性感染，引起家禽较高的死亡率 [6]。目前
HPAIV仅存在于部分 H5和 H7亚型。
1996年，中国广东的一家鹅场首次爆发 H5N1
HPAI疫情，此后该病毒在东南亚地区家禽中呈地
方流行性，目前 H5N1 AIV已蔓延到全世界范围内
的 60多个国家，每一次爆发都可导致大规模的家
禽死亡或淘汰，给养禽业带来毁灭性的打击；一些
H5N1 AIV甚至能够引起野生水禽的发病死亡 [7-8]。
H5N1 AIV之所以引起人们巨大的恐慌，除了其对
禽类的高致病性外，还因为其能跨种间传播感染人，
且感染者死亡率高达 60%以上。虽然目前尚无直
接证据表明H5N1病毒能够在人际间发生有效传播，
但随着 H5N1 AIV的持续流行与进化，该病毒仍然
对公共卫生具有严重威胁。本文综述了 H5N1 AIV
的基因进化特点、流行情况以及致病性。
1　H5N1亚型禽流感病毒的基因进化
1.1　基因型的进化
流感病毒存在抗原漂移 (antigenic drift)和抗原
转变 (antigenic shift)两种变异机制改变其抗原性，
病毒在流行过程中一直伴随着不断的基因突变和基
因重排。类似于其他亚型禽流感病毒，H5N1
HPAIV自 1996年首次出现后 (A/goose/Guangdong/
1/96)也一直处于不断变异中。1997年，H5N1亚型
AIV在香港鸡群中爆发，并导致 18人感染，其中 6
人死亡。病毒基因分析显示，香港爆发的 H5N1病
毒其 HA基因来源于 A/goose/Guangdong/1/96，其
他基因则来源于其他亚型 AIV[9]。自 1999年开始，
H5N1 HPAIV持续存在于我国南方地区并经历了频
繁的基因重排，产生众多基因型病毒。截至 2001年，
香港和中国大陆地区共分离到 8个基因型的 H5N1
病毒，分别为 A、B、C、D、E、X0、W和 Z基因
型 [10]。2002~2003年，又出现 3个主要的基因型 (Y、
Z+、V)。2004年，Z基因型和W基因型病毒重排
产生了一种新的 G基因型病毒。虽然出现了众多基
因型的病毒，但仅有少数基因型的病毒 (B、Z、Z+、
V、G、W和 X0) 能够流行超过 2年以上。
自 2002年开始，Z基因型开始成为中国家禽
中的优势毒株。但 2005年以后，以 Fujian-like为
代表的 V基因型取代了 Z基因型，成为我国家禽
中的优势基因型病毒，随后传入香港、老挝、马来
西亚和泰国，引起家禽疫情爆发 [11]。2005年从越
南家禽中分离到 G基因型的 H5N1病毒，因其与同
年中国广西省监测到的一株病毒同源性较高，所以
很可能是由中国传入的 [11]。在印度尼西亚和柬埔寨
只流行 Z基因型的 H5N1病毒，但近年的分子流行
病学调查结果显示 Z基因型病毒也开始出现基因重
排现象 [12]。除 2006年分离到一株 V基因型的病毒
外，泰国出现的 H5N1病毒均为 Z或 Z+基因型 [13]。
2003年，老挝分离到 Z基因型的 H5N1病毒，2007
年出现了 V基因型的病毒，基因分析显示与 2006
年泰国出现的 V基因型病毒是同一来源 [14]。
1.2　HA基因的进化
由于用基因型对病毒进行定义相对复杂，不便
于来自全球不同实验室的流感监测数据进行统一比
对，世界卫生组织 (WHO)、联合国粮农组织 (FAO)
和世界动物卫生组织 (OIE)联合制定了一个基于
HA基因核苷酸序列对 H5N1亚型禽流感病毒统一
命名的准则 [15]，将 H5亚型 AIV分为 10个 Clade，
分别为 Clade 0~9，而部分 Clade又可分为不同的
subclade，如 Clade 2又分为 2.1、2.2、2.3、2.4和 2.5，
2.1可再被分为 2.1.1、2.1.2、2.1.3，2.3可再被分为
2.3.1、2.3.2、2.3.3和 2.3.4等。
孙洪磊，等：H5N1亚型禽流感病毒的流行与致病性第5期 527
Clade 0的毒株是早期香港和中国大陆流行的
主要毒株，现在已较少见。Clade 1的毒株主要流
行于泰国、越南、马来西亚、老挝和柬埔寨，既能
感染禽又能感染人。Clade 2.1的毒株是印度尼西亚
地区主要流行的毒株，该分支病毒对人的致病性明
显强于其他分支病毒；Clade 2.2的毒株首次于 2005
年在青海湖发病的野生候鸟中发现 [7-8]，目前主要
流行于埃及等中东国家；Clade 2.3的毒株主要分布
于中国、越南、泰国、老挝和马来西亚等东南亚地区，
其中流行于我国的病毒即属于 2.3.4分支；2.3.2分
支病毒近年来流行性非常广泛，除了引起家禽发病，
还能感染候鸟 [16]，且随着候鸟的迁徙，在蒙古、日
本、韩国、中国以及东南亚地区广泛流行；Clade 2.4
病毒主要来源于我国的云南及广西地区；Clade 2.5
病毒则以韩国、日本以及我国的汕头地区分离株为
主。Clade 7分离株是我国北方鸡群中主要流行的分
离株，2006年山西发生的 HPAI疫情即由该分支的
毒株感染造成 [17]。其他分支的病毒流行的地域范围
较小，主要分布于越南和我国的广西及香港等地区。
2　H5N1亚型禽流感病毒在禽类中的流行情况
2.1　H5N1亚型禽流感病毒在野鸟中的流行情况
所有亚型的A型流感病毒 (除H17N10、H18N11)
均可在水禽中分离到，通常 A型流感病毒在自然宿
主中不会引起发病表现。自 1996年首次发现 H5N1
HPAIV直到 2005年， H5N1 AIV主要发生于家禽和
少数与患病家禽接触的非迁徙鸟。然而，2005年以
后，发生了多起迁徙候鸟感染高致病性 H5N1 AIV
发病死亡的事件。
2005年 5月初，中国西部地区的青海湖国家
自然保护区 (迁徙候鸟的繁殖场地 )的迁徙候鸟大
规模发病、死亡事件引起了人们极大的关注。本研
究室首次从发病斑头雁中分离到了 Clade 2.2 分支
H5N1 AIV [7]，这次事件的发生改变了人们长期以
来认为水禽只带毒不发病的观念。此次疫情持续近
2个月，超过 6 000只迁徙候鸟死亡，导致全球斑
头雁数目减少约 10%，表明该病毒对易感野生禽类
具有严重危害。陈化兰研究团队发现 2005年 8月
以后从蒙古国、俄罗斯以及中国内蒙古和辽宁省分
离到的 H5N1 AIV与从青海湖分离到的病毒在基因
上密切相关，说明 H5N1 AIV可以通过候鸟迁徙从
而传播到其他地区 [8]。
最近的一次野鸟爆发 H5N1 HPAI疫情是在
2009年 5月，疫情导致青海省海南藏族自治州共和
县更尕海的 121只野鸟死亡。研究发现该病原并非
为几年前的 Clade 2.2 分支病毒，而是东南亚及我
国家禽中广泛存在的 Clade 2.3.2 分支病毒 [16]。
近年来， H5N1 HPAI疫情频繁在野鸟内爆发需
要引起足够的重视，一方面 H5N1 HPAI疫情的爆
发对野生鸟类尤其是珍惜鸟类的生存构成威胁；另
一方面，感染 H5N1 AIV的野鸟在迁徙过程中很容
易将病毒传播到世界各地。因此，有必要加强对野
鸟 H5N1 AIV的监测力度。
2.2　H5N1亚型禽流感病毒在家禽中的流行情况
1996年我国发生的 H5N1亚型禽流感得到了
及时控制，但从 1999年起，H5N1 AIV又在我国南
方的家鸭等水禽中持续流行。2000年后，H5N1
AIV发生了频繁的基因重排，产生了许多不同的基
因型病毒 [18]。2004年上半年，我国 16个省份的家
禽 (鸡 、鸭、鹅 )爆发了高致病性 H5N1 禽流感疫情。
2006年，Smith等 [10]通过对中国南方活禽市场的
监测，发现 Fujian-like，即 Clade 2.3.4分支的病毒
逐渐在中国南方成为优势毒株，并传播到中国香港、
老挝、马来西亚和泰国。2005~2006年，我国发生
了多起 H5N1 HPAI疫情。此后，由于实行强制免
疫和扑杀的政策对 H5N1 AIV进行防控，2007~2009
年，我国家禽发生了数量有限的几起 H5N1 HPAI
疫情。截至 2014年 6月，我国共报道发生了 127
起 H5N1 HPAI疫情。
2003年末，H5N1 AIV传播到东南亚国家。
2004年，越南爆发了第一起 H5N1 HPAI疫情，由
于政府采取了免疫措施，在接下来的两年没有发生
H5N1 HPAI疫情，直到 2007年 6月，H5N1 HPAI
疫情再次爆发。通过对 2005~2007年分离毒株的进
化分析表明，在北越 Clade 2.3.4分支病毒已经取代
了 Clade 1分支病毒，在南越仍可以检测到 Clade 1
分支的病毒，且这两个分支的病毒已经发生了基因
重排 [19]。2004年 1月，泰国第一次报道了家禽发
生 H5N1 HPAI疫情，随后泰国的数个省份发生了
多起 H5N1 HPAI疫情。2004年 1月，柬埔寨第一
次爆发 H5N1 HPAI疫情，并在同年再次发生了 14
起高致病性 H5N1 AI疫情 [20]。老挝、印度尼西亚、
韩国、日本、马来西亚、缅甸六国在 2003年之后
相继爆发了 H5N1 HPAI疫情。
非洲首次报道 H5N1 HPAIV疫情是在 2006年
早期 [21]。2006年 1月中旬，尼日利亚的卡杜纳州
爆发了非洲首次 H5N1 HPAI疫情，在不到一个月
的时间内， H5N1 AIV传播到了埃及、尼日尔、喀
禽流感专题 第27卷528
麦隆。2006年 4月至 2007年 12月，苏丹、布基纳
法索、吉布提、科特迪瓦、加纳、多哥、贝宁等国
也相继发现了 H5N1 AIV。通过对分离病毒的基因
进化分析表明，所有流行于非洲的 H5N1 AIV均属
于 Clade 2.2。
在欧洲，H5N1 AIV主要在野鸟体内发现，除
俄罗斯、罗马尼亚和乌克兰等国，家禽爆发 H5N1
HPAI疫情相对较少。
随着候鸟迁徙以及人类活动，H5N1 AIV已散
播到东亚、东南亚、欧洲、非洲的 60多个国家和
地区，并在许多国家和地区的家禽中呈现地方流行，
给养禽业的健康发展以及人类公共卫生安全均造成
了巨大挑战。
3　人感染H5N1禽流感病毒情况
1997年，香港发生的 H5N1 AIV直接感染人
事件，引起了全世界的震惊和关注。2003年末，
H5N1亚型 AIV开始影响到亚洲东部地区和东南亚
地区 [18]，自 2003年 12月，越南、泰国、印度尼西
亚和中国等亚洲国家相继出现 H5N1 AIV感染人的
病例。截至 2014年 7月 27日，H5N1流感病毒已
在亚洲、欧洲、非洲和美洲的 16个国家造成了 667
例感染，其中 393例死亡。
目前为止共有 4个 Clades，包括 Clade 0、1、
2和 7的 H5N1病毒曾感染过人类。2003~2005年，
东南亚地区感染人类的主要是 Clade 1分支的病毒。
2004~2005年，Clade 2 分支的 H5N1 AIV在亚洲、
欧洲、中东以及非洲的家禽及野生禽类中广泛流行。
目前，Clade 2.1分支病毒在印度尼西亚感染人类发
病，Clade 2.2 分支的病毒在非洲及中东地区引起人
类发病，Clade 2.3分支的病毒在中国及周边的东南
亚国家流行，是引起人类感染发病的主要病毒。
4　H5N1病毒的传播
人类感染 H5N1 AIV的主要传染源为携带病毒
的禽类，大部分人类感染者都曾与病禽或携带病毒
的家禽发生过直接或间接的接触，且其中相当一部
分人曾出入过活禽交易市场。H5N1 AIV感染禽类
后表现出系统性复制，禽类的分泌物、排泄物以及
多种组织器官中均带有病毒。通过直接与病禽的接
触 (包括宰杀、拔毛和加工被感染禽类 )，H5N1
AIV可以经由人的呼吸道、消化道、皮肤黏膜损伤
处以及眼结膜直接传播到人，其中以呼吸道传播为
主 [22]。也有报道称H5N1 AIV可以通过污染的环境，
如污染的水，间接地传播给人，但传播效率很低 [23]。
目前认为人类对 H5N1 AIV还不易感，食用或加工
健康禽类产品还没有高感染风险。
H5N1 AIV能否形成大流行的前提取决于其能
否通过气溶胶的形式在人际间传播。目前还没有
H5N1 AIV在人群之间可以通过气溶胶的方式有效
传播的报道。尽管有聚集性发病的报道 [24]，但这些
聚集性发病的病例 90%以上都有血缘关系，这可
能与感染患者之间无防护措施的密切接触有关，也
暗示H5N1 AIV易感人群可能存在某些基因特异性。
此外，还有 H5N1 AIV发生垂直传播的个例报道 [25]，
病毒可经由胎盘从孕妇垂直传播感染胎儿，但垂直
传播在临床上发生的概率很小。
5　H5N1禽流感病毒的致病机制
人感染 H5N1病毒后引起的肺脏急性损伤导致
的呼吸窘迫综合征是导致患者高死亡率的主要原
因。H5N1病毒对人高致病性的机制可能有如下几
方面：(1)病毒肺外全身系统性感染；(2)大量病毒
长时间复制导致细胞损伤；(3) H5N1病毒易感染Ⅱ
型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞；(4)宿主过强的
免疫反应。这些症状的出现既有病毒的因素也有宿
主因素。
5.1　病毒因素
流感病毒的组织嗜性差异是引起不同致病表型
的重要因素。季节性流感病毒主要亲嗜气管、支气
管的纤毛上皮细胞，这种结合方式导致季节性流感
的一系列症状 (鼻炎、咽喉炎、气管炎等 )[26]。相
比之下，H5N1 AIV感染人类的主要靶细胞包括Ⅱ
型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞以及支气管的非纤
毛上皮细胞 [27]。病毒对Ⅱ型肺泡上皮细胞的感染导
致肺泡表面活性物质分泌量减少，并降低肺泡上皮
细胞的再生修复功能，而对肺泡巨噬细胞的感染则
导致肺脏先天性免疫反应降低并引起过强的炎症反
应。此外，病毒在肺外组织的大量复制也是导致病
情加重的原因之一，大多数死亡病例能够在血液、
脑脊液以及其他肺外脏器中检测到病毒 [28]。
通过反向遗传操作技术，人们对流感病毒致病
性的分子基础了解得更加深入。HA裂解为 HA1和
HA2是流感病毒具备感染性的前提条件，HA多碱
性氨基酸裂解位点不仅是病毒在禽类多系统感染的
分子基础，也与病毒对哺乳动物的毒力相关。研究
证明，裂解位点 P6位氨基酸突变为丝氨酸时，
H5N1病毒对哺乳动物的致病性增强 [29]。受体结合
孙洪磊，等：H5N1亚型禽流感病毒的流行与致病性第5期 529
区氨基酸变异也与病毒毒力有关，S227N变异协同
158位去糖基化能够降低 H5N1病毒对小鼠的致病
力及全身散播能力 [30]。PB2基因是禽流感病毒跨种
间传播感染哺乳动物最重要的分子基础。一般情况
下，禽流感病毒 PB2 627位氨基酸为谷氨酸 (E)，
而人源禽流感病毒为赖氨酸 (K)，研究表明，PB2
E627K能够增强病毒在哺乳动物细胞中以及小鼠体
内的复制能力 [31]。PB2蛋白 D701N突变也能增强
H5N1病毒对哺乳动物的毒力和传播能力 [32]，这可
能与该位点突变能够增强 PB2蛋白与哺乳动物细胞
中 importin-α (核输入蛋白 )的结合能力有关 [33]。
5.2　宿主因素
宿主在感染 H5N1流感病毒后很快产生先天性
和特异性免疫抵抗病毒感染，然而过度或者失调的
免疫应答可能对宿主起到免疫损伤的副作用。通过
对人感染 H5N1病例分析发现，患者血浆中巨噬细
胞趋化蛋白、中性粒细胞趋化蛋白以及炎性细胞因
子水平 (IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α等 )均出现明
显升高，且死亡患者血浆中的炎性细胞因子水平明
显高于生存患者 [28]。为了揭示这种宿主过强的免疫
反应是由病毒过量复制引起的还是 H5N1病毒本身
具有诱导宿主过强免疫反应的能力，人们利用体外
培养的细胞系进行了相关研究。鉴于Ⅱ型肺泡上皮
细胞和肺泡巨噬细胞是 H5N1病毒感染的主要靶细
胞 [25]，这两种细胞是体外研究 H5N1病毒致病机制
的主要细胞模型。研究发现，相比于季节性流感病毒，
H5N1病毒感染巨噬细胞引起的 TNF-α、IFN-α、
IL-1 β，以及 CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCXL10
等趋化因子的表达量更高 [34]；在肺泡上皮细胞上，
H5N1病毒引起更高水平的 CXCL10、IL-6、IL-8、
CCL2、CCL5及 IFN-β表达量 [35]。而 H5N1病毒与
普通季节性流感病毒的复制性并没有显著差异，这
说明刺激产生高细胞因子不是由病毒复制引起的，
病毒本身的特性可能是诱导高细胞因子的主要原
因。同时还发现，并不是所有 H5N1病毒都能刺激
巨噬细胞产生高细胞因子，不同分支的 H5N1病毒
诱导巨噬细胞产生细胞因子的能力存在差异 [36]。多
种细胞因子的高表达对于抗病毒有一定作用，但过
量的细胞因子产生导致肺泡毛细血管通透性升高，
大量浆液渗出；过量免疫细胞向肺脏聚集，导致肺
脏实变；引起外周血淋巴细胞下降，骨髓造血细胞
减少等，不利于机体快速建立获得性免疫反应；而
且过强的炎症反应可能介导了重症患者的全身炎症
反应综合征、呼吸窘迫综合征以及多器官功能衰竭。
6　结语
H5N1 HPAIV在全世界的广泛流行，严重影响
了家禽养殖业的健康发展，造成了巨大的经济损失，
而且 H5N1 AIV的持续流行对人类公共卫生安全带
来严重威胁。一方面，人类感染 H5N1 AIV往往发
展为重度的病毒性肺炎或呼吸窘迫综合征，致死率
较高；另一方面，H5N1 AIV具有形成大流行流感
的潜力。目前人类普遍缺乏针对 H5亚型 AIV的抗
体，一旦 H5N1 AIV获得人际间有效传播的能力，
将给人类带来巨大的灾难。最近研究表明，在实验
条件下 H5N1病毒能够通过点突变或者基因重排获
得在雪貂间飞沫传播的能力 [37-38]。H5N1 AIV持续
的流行以及对哺乳动物的感染为其获得哺乳动物适
应性突变提供了条件。更值得注意的是，近年来
H5N1 AIV与其他亚新流感病毒发生基因重排的频
率明显加快，已出现 H5N2、H5N5、H5N8等多种
亚型 HPAIV[39-41]，频繁的基因重排增加了出现适应
人类的 H5亚型 HPAIV的几率。因此，应进一步加
强 H5亚型 AIV的监测力度，开展致病机制的相关
研究，开发有效疫苗及防治药物，减少其对人类的
危害。
[参　考　文　献]
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