全 文 ：第27卷 第4期
2015年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 4
Apr., 2015
文章编号：1004-0374(2015)04-0462-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015060
组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性
及神经退行性疾病中的作用
阮杭泽， 郭　霞， 祁羡杰， 沈万华*
(杭州师范大学浙江省器官发育与再生技术研究重点实验室，杭州 310036)
摘　要：突触可塑性是学习与记忆的分子机制之一。表观遗传调控在突触可塑性过程中起着重要作用。通
过组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰化酶对组蛋白进行修饰是其中一种主要方式。组蛋白乙酰化修饰可以激
活转录、活化相应位点和信号分子，影响突触可塑性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗神经退行性疾病的
过程中，发现可以增强突触可塑性，改善记忆损伤。因此，现就组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性中的作用
机制及其与相关神经退行性疾病发生发展的联系进行综述。
关键词：组蛋白去乙酰化酶；突触可塑性；神经退行性疾病
中图分类号：Q423；R338.2；R322.8　　文献标志码：A
The role of histone deacetylases in synaptic plasticity
and neurodegenerative disorders
RUAN Hang-Ze, GUO Xia, QI Xian-Jie, SHEN Wan-Hua*
(Zhejiang Key Laboratory of Organ Development and Rengeneration,
Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036, China)
Abstract: It is thought that synaptic plasticity is one of the key mechanisms of learning and memory. Epigenetic
mechanisms such as histone modification play a vital role in synaptic plasticity. Histone modification is regulated by
histone deacetylases (HDACs) and histone acetyltransferases (HATs), which are the major pathways in regulation of
gene expression. Histone acetylation can activate gene transcription and change synaptic plasticity. Non-specific
pharmacological inhibition of the histone deacetylase (HDACi) has been used to treat neurodegenerative diseases,
which can enhance synaptic plasticity and improve memory impairment. Thus, this review will discuss the role of
HDACs in the synaptic plasticity and neurodegenerative disorders.
Key words: histone deacetylase; synaptic plasticity; neurodegenerative disorders
大脑的结构和功能可塑性是以神经元的活动
为基础，通过调节基因表达来完成的。目前普遍认
为，大脑的多项功能，如学习记忆与神经可塑性
(neural plasticity)密切相关 [1]。神经可塑性是指神经
细胞间的连接强度具有可调节的特性。突触作为神
经细胞间的连接末梢，一般被用来代表神经可塑性
的基本单位。突触可塑性 (synaptic plasticity)是指
突触效能可以随着神经活动的改变而变化，其表现
形式多种多样，主要有突触结构和功能可塑性。但
是目前，关于突触可塑性的分子机制仍未得到完全
收稿日期：2014-10-29； 修回日期：2014-12-02
基金项目：国家自然科学基金面上项目(31271176)；杭
州市“131”人才计划支持项目
*通信作者：E-mail: bioshen@gmail.com
阐明。同时，表观遗传修饰 (epigenetic modification)
中的组蛋白修饰在学习和记忆形成过程中起的作用
也受到人们越来越多的关注 [2-6]。为了加深对于组
蛋白修饰与突触可塑性之间关系的认识，进一步揭
示组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase, HDACs)
阮杭泽，等：组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性及神经退行性疾病中的作用第4期 463
的作用与神经退行性疾病发生发展的联系，本文就
HDACs在神经突触可塑性与神经退行性疾病中所
起的作用作一综述。
1　HDACs与组蛋白乙酰化修饰
表观遗传学 (epigenetics)是指未发生 DNA 序
列改变的可遗传基因的表达改变 [7]，该过程受到了
DNA 甲基化修饰、染色质重塑、组蛋白修饰、非
编码 RNA调控等多因素的调控。组蛋白修饰作为
其中的重要部分，主要包括了磷酸化 (phosphorylation)、
乙酰化 (acetylation)、甲基化 (methylation)、泛素化
(ubiquitylation)、糖基化 (glycosylation)和生物素化
(biotinylation)等。组蛋白乙酰化是在认知和神经病
理学过程中研究得最多的表观遗传学修饰之一，并
在调控染色质结构和功能过程中起重要作用。核小
体组蛋白中赖氨酸残基的乙酰化水平受组蛋白乙酰
转移酶 (histone acetyltransferases, HATs)和 HDACs
的共同调节 [8]。了解组蛋白去乙酰化酶的相关结构
是明确其功能的前提。
1.1　HDACs的组成
组蛋白是一种高度保守的碱性蛋白，是核小体
的基本成份。在真核生物中核小体是染色质的重要
功能单位，由两个含有 H2A、H2B、H3和 H4的核
心组蛋白四聚体形成的八聚体以及 147 bp左右的缠
绕 DNA组成。核心组蛋白向外部的 N末端突出部
分被称为“组蛋白尾巴”(histone tails)，翻译后的
修饰形式主要是通过对该尾巴进行赖氨酸的乙酰化
和甲基化 [9]。目前已知赖氨酸残基的乙酰化水平受
HATs和 HDACs的共同调节。乙酰化修饰可以中和
组蛋白尾部的正电荷从而减轻其对 DNA的亲和力。
这个过程通常伴随组蛋白排列结构的破坏、染色质
结构的松散，从而使它更容易被转录结合，所以，
乙酰化的过程往往意味着转录激活调控。同时，
核小体组蛋白中一些与 HATs作用的转录因子已经
被鉴定为转录共激活因子，包括了 GCN5、PCAF、
CBP、p300、Tip60和 MOF [8]。与之相比，HDACs
具有高度保守的组蛋白去乙酰化酶功能区域，总共
有 300个氨基酸残基，通常是转录抑制在起作用。
首先去除组蛋白上带负电荷的乙酰基，导致核染色
质形成紧密结构，抑制 DNA的转录过程。因此，
HDACs在转录过程中起负性调节作用，许多
HDACs则被认为是转录辅阻遏物。HDACs和组蛋
白类似，在从酵母到人类的蛋白质序列中都是高度
保守的。
1.2　HDACs的分布
哺乳动物组织细胞中的 HDACs共有 18种 [10]：
根据大小不同、亚细胞定位及组织表达模式的差异、
是否与酵母 HDACs具有同源性等被划分为 4种类
型 [11]，即 I类 (HDAC1、2、3和 8)、II类 (HDAC4、
5、6、7、9 和 10)、III类 [沉默信息调节因子 2 相
关酶 1~7 (silent mating type information regulation 2 homolog
1~7, SIRT1~7)]和 IV类 (HDAC11)。而 II类可以进
一步分为：II类 a - HDAC4、 5、7、9 或 II类 b -HDAC6、
10。该类蛋白中 HDAC6 在细胞质中分布，HDAC9
则定位在细胞核中，而其他成员在这两处皆有分
布 [12]。只有 HDAC11属于 IV类 HDACs，目前对其
功能知之甚少。III类 HDACs 主要由 SIRT1~7组成，
虽然具有 HDACs活性，但却以 NAD+作为酶活性
的调节因子，亚细胞分布也有所不同。对于 HDACs
在哺乳动物大脑中的分布，目前已有一定了解，如
在小鼠和大鼠的中枢神经系统中，HDACs主要是集
中分布在神经元，在胶质细胞中也有分布，但在星
形胶质细胞中没有发现表达 [13]。
近年来，基因敲除和条件性基因敲除技术为了
解不同类别的 HDACs在个体发育过程中的作用提
供了有效的方法。HDAC1敲除的小鼠具有明显的
生长缺陷，并且存活不会超过胚胎期 10.5 d [14]。
HDAC2敲除的小鼠在出生后短时间内就会因一些
心血管缺陷而死亡 [15-16]。此外，在胚胎中大脑特异
性敲除 HDAC1，小鼠会在出生后 7 d 内死亡。
HDAC3敲除的小鼠在胚胎 15 d 内死亡，其原因是
原肠胚形成受阻 [17]。虽然 HDAC8 敲除的小鼠能够
存活，但会导致头面部发育缺陷 [18]。II类 HDACs
的敲除同样会得到类似的结果。尽管 HDAC5敲除
的小鼠能存活，但成年的个体会有心血管功能缺失 [11]。
同时敲除 HDAC5 和 HDAC9的小鼠个体会因为心
脏发育停滞而死亡 [19]。HDAC6敲除的小鼠观察不
到明显表型，但明显的特征是微管蛋白的超乙酰
化 [20]。HDAC4敲除的小鼠会在出生后 1周内死亡，
主要是由于过多畸形的骨骼形成 [21]。而 HDAC7敲
除的小鼠胚胎致死是因为血管内皮细胞不完整而血
管破裂 [22]。因此，推测 HDACs在正常个体发育过
程中是必不可少的，并且 HDACs敲除的小鼠大脑
的发育也受到影响。这说明了在胚胎期或出生后的
个体中，不同类的 HDACs存在着一定的功能相似
性。由此我们可以得知，不同类别的 HDACs具有
的组织表达特异性与神经系统发育过程中的功能差
异存在相关性。
生命科学 第27卷464
1.3　HDACis的类别
目前，已经合成了多种不同结构的 HDACis，
它们多数包含一个脂链并与 S-N-乙酰化赖氨酸残
基的侧链存在竞争性抑制作用。HDACis大致可以
分为以下 6类 [12]：(1)短链脂肪酸：苯基丁酸、丙
戊酸 (VPA)和 AN-9；(2)异羟肟酸类：异羟肟酸、
辛二酰苯胺异羟肟酸 (SAHA)、曲古抑菌素A (TSA)、
M-羧基肉桂酸双羟酰胺 (CBHA)、LBH-589、LAQ-
824和 PCI-24781；(3) 环四肽类：缩肽 (FR901228)、
apicidin、异羟肟、含酸肽 (CHAPS)和 trapoxin；(4)
苯甲酰胺类：MS-275和 CI-994；(5)酮类：三氟甲
基酮；(6)其他化合物：MGCD-0103和烟酰胺。其中，
使用广泛的 TSA、SAHA可以有效抑制 I和 II类
HDAC [23]。但在 11种 HDAC蛋白中，目前尚不明
确具体哪一类 HDAC可以作为最合适的药物靶点。
HDACis也已经作为一类抗癌药物进行开发研究。
但是 I/II期临床试验表明，HDAC的非选择性抑制
将会导致多种副作用的产生。由此，在临床上对于
HDACis的正确使用，关键是要从 HDAC蛋白家
族成员中找到专一性药物靶点，减少非选择性副
反应。
2　HDACs在突触可塑性中的功能
在哺乳动物中枢神经系统中，学习记忆的形成
机制与突触的结构和功能的经验依赖性变化密切相
关 [24]。突触是大脑神经元网络的功能单位。突触可
塑性的研究主要集中于海马突触的长时程增强
(long-term potentiation, LTP) [1]，其机制涉及了 NMDA
受体的活化、钙离子内流、蛋白激酶 C (PKC)活化
等一系列过程。突触可塑性产生的原因及表现形式
主要分为两大类：突触结构可塑性和功能可塑性。
神经系统做出的适应性反应伴随记忆的形成和储
存，突触可塑性也随之发生了变化，最终改变了相
关基因的表达。组蛋白乙酰化修饰是一种重要的调
节基因表达的表观遗传学修饰。近年来，随着分子
生物学、神经生物学及行为科学等各学科和研究手
段发展，已经对组蛋白乙酰化修饰在突触可塑性中
起的作用进行了深入的研究。
2.1　HDACs 的神经保护或毒害作用
HDACs能够调节神经元的存活。HDACs活性
的下调有助于减缓神经退行性疾病发生过程中的细
胞凋亡。HDACs是一个连接环境刺激因素和表观
遗传调控的桥梁。有报道称，注射 HDACis可以提
高实验动物的海马依赖记忆功能，并且增强海马神
经元的突触可塑性 [25]，其作用机制可能是通过调控
环磷腺苷效应元件结合蛋白 (CAMP-response element
binding protein, CREB)来调控关键基因的表达。
SAHA也是一种 HDACis [23]，在临床上被用来治疗皮
肤 T细胞淋巴瘤 (cutaneous T cell lymphoma, CTCL)。
同时，体外大鼠海马脑片记录的相关实验证实了
SAHA暴露会选择性地增强兴奋性突触后区域的功
能。此外，在体的神经退行性疾病的动物模型中已
经明确了非选择性 HDACis的神经保护作用。
有意思的是，各类 HDACs对神经元的影响是
双方面的，如 HDAC1对神经的保护和毒性作用都
有报道。利用 CK-p25小鼠模型已经发现，抑制
HDAC1的活性可能与 p25/Cdk5过度活化引起的神
经元细胞周期异常和双链 DNA断裂相关 [26]。这也
说明了 HDAC1的活性抑制会在体内产生神经毒性，
而 HDAC1的正常表达有助于维持神经元的稳态。
在这之后也发现了 HDAC1是调控神经元存活和死
亡的分子开关 [27]。HDAC1与 HDAC3相互作用后
能产生神经毒性。HDAC3敲除后却能抑制 HDAC1
的神经毒性，反之亦然。该项研究也进一步说明
HDAC1与HDRP (histone deacetylase 4/5 related protein)
相互结合产生的神经保护作用主要是通过抑制
HDAC1-HDAC3的相互作用，减缓了这两种蛋白的
神经毒性。HDAC3是转化生长因子 TGF-β诱导基
因表达的调节因子，参与了胞外信号调节激酶
(ERK)和三磷酸肌醇 -激酶 (PI3K / Akt)信号的激
活 [28]。HDAC3对神经元具有选择性毒性 [29]。这种
选择性毒性可能是 GSK3β (glycogen synthase kinase
3β)依赖性的。研究提示，IGF-1 (insulin-like grow
factor)–Akt 信号通路的激活会减缓 HDAC3产生的
神经毒性以及抑制 GSK3β酶活性，从而能够防止
神经退行性疾病发病过程中产生的相关细胞凋亡。
大脑中的 HDAC4蛋白受到外界刺激信号后能
在细胞质和细胞核之间穿梭。其表达也具有区域可
变性：一些神经元的细胞核中以及相关树突的突触
后致密区都有发现表达 [30]。进一步分析表明，
HDAC4通过干扰细胞周期调控，保护神经元。在
小脑颗粒神经元中表达的 HDAC4能够保护它们免
受低血钾诱导的细胞凋亡，也能够保护氧化应激诱
导的 HT22神经母细胞瘤细胞死亡，这可能是通过
抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 -1 (cyclin-dependent
kinase-1, CDK1)的活性来影响正常的细胞周期来完
成的 [31]。小鼠无论是在正常还是在病理条件下，
HDAC4都能够调节视网膜神经节细胞的存活 [32]。
阮杭泽，等：组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性及神经退行性疾病中的作用第4期 465
在视网膜正常发育过程中，下调 HDAC4的表达导
致了视杆细胞和双极中间神经元的凋亡。在小鼠视
网膜退化的模型中，HDAC4 的过表达能够延长
感光受体的存在时间。这种存活效应是由 HDAC4
在胞质内的活性和缺氧诱导因子 α (hypoxia-inducible
factor 1α, HIF1α)介导的。此外，II类 HDACs中的
HDAC6也具有神经保护作用。细胞质中的 HDAC6
能够对胞体内细胞毒性蛋白聚集体形成做出保护性
反应 [33]。而在中枢神经系统中，HDAC6是在神经
元氧化应激损伤过程中的下游信号通路起作用 [34]。
针对 HDAC6 靶点，使用选择性 HDACis或者小
RNA干扰都能够增强神经元保护和促进轴突再生。
HDAC7也能防止神经元的凋亡，其机制涉及 c-jun
表达的抑制 [35]。
2.2　HDACs 对认知和记忆功能方面的影响
学习和记忆是脑的高级功能之一。记忆是一个
对所获取的信息进行保存的过程，而对于这种记忆
进行读取的复杂的神经组织活动过程就是学习。长
期记忆的形成往往涉及不同的信号转导通路的激
活，在细胞水平上表现为相关基因的表达调控 [36]。
已有研究证实，组蛋白修饰是调节相关基因转录和
神经元结构长时程变化的重要环节 [37]。但目前对于
单个 HDAC在学习和记忆过程中的具体机制并不
是十分清楚。在海马 CA1区中，组蛋白相关的异
染色质在长期记忆形成的过程中发生结构变化 [38]。
研究人员运用了学习的两种模式：情境恐惧制约和
潜在抑制，并在 1 h和 24 h后检测 H3和 H4 乙酰
化水平。在情境恐惧制约 1 h后，海马 CA1 区的
H3乙酰化水平显著增加。而潜在抑制之后，只有
H4乙酰化水平发生了明显的变化。该研究结果提
示，组蛋白乙酰化和记忆形成有相关性：首先，记
忆形成过程是通过组蛋白乙酰化使得染色质结构变
化；其次，不同的学习方式可能是由大脑中不同的
表观遗传学修饰引起的。
之前报道已表明 HDAC1具有神经保护作用，
随后的研究进一步发现 HDAC1 并没有影响记忆的
形成 [5]。但有研究通过在成年小鼠海马中过表达
HDAC1后，发现这种变化可以导致小鼠恐惧记忆
消失，但其他探索和抑郁样行为、空间相关的长期
记忆以及工作记忆功能并没有受到影响。该研究也
最终说明上述行为学变化是组蛋白 H3K9去乙酰化
及相关靶基因的三甲基化介导的 [39]。这也表明
HDAC1参与了记忆衰减过程，其对于恐惧记忆的
影响也提示 HDAC1可能参与了焦虑症的发生。而
HDAC2则是记忆形成过程中的内源性因子，对记
忆的形成和突触可塑性具有负调控作用 [5]。在神经
元中过表达 HDAC2，树突棘的密度和突触数目都
有所减少，同时突触可塑性和记忆形成有明显降低，
小鼠的学习能力也有所退化，这些过程可以被
HDACis作用后反转。而在 HDAC2敲除的小鼠中
发现，突触数目明显增加且易于记忆的形成。之后，
Peleg等 [40]发现老龄小鼠的认知功能下降与海马
H4K12乙酰化水平的下降有关，HDAC2在 H4K12
修饰中起主要功能。因此，这也就提示 HDAC2对
学习和记忆有负调控作用。同时，亦有研究显示
HDAC3和 HDAC2也有类似的对长时程记忆形成
的负控调节作用 [4]。通过在海马 CA1区的 HDAC3
敲除实验或使用专一性 HDAC3的抑制剂，都能显
著提升小鼠的长时程记忆能力。
而在 II类 HDACs中，目前对于 HDAC4的了解
比较多，目前已知 HDAC4是一个在学习和记忆过程
中重要的正向调控因子。近期研究发现，大脑条件
性敲除 HDAC4的小鼠，其协调运动及学习能力丧失，
且易焦虑，海马区突触可塑性降低。但 HDAC5敲除
的小鼠并没有发生上述类似症状。由此也可以推测
HDAC4和记忆功能密切相关 [3]，其促进学习和记忆
的作用是通过调控突触传递和大脑信息整合来完成
调节过程 [2]。但学习和记忆毕竟是复杂高级的神经活
动过程，脑内不可能存在单一的学习记忆机制。
HDAC 与学习记忆之间也不可能只是简单的互连关
系，其中的具体调节机制尚待进一步深入研究。
2.3　HDACs调节神经元发育及行为可塑性
大脑内神经元通过大量的突触结构传递信息，
大量研究也已经证实了神经元发育异常会影响大脑
的正常功能。Kim等 [41]指出，使用广谱的 HDAC
抑制剂可以诱导胚胎皮层神经元前体细胞向神经元
的分化，同时，也能提高海马神经元前体细胞的存
活能力。与此一致的是，注射 HDAC1和 HDAC3
的抑制剂会促进脑室下区的神经前体细胞的分化，
减少少突胶质细胞的数目，增加神经元的数量 [42]。
在胚胎发育过程中的特定时期干扰 HDAC的正常
表达，可以影响神经元前体细胞的分化趋向。
HDAC1和 2敲除的小鼠在出生后第 7天，海马就
会出现严重发育异常、大脑皮质神经元结构破坏。
这是由于神经细胞前体向神经元分化终止和过多的
神经元死亡导致的，这些研究结果表明，HDACs
在大脑发育过程中起到决定神经元命运的作用。此
外，Graff 等 [43]也发现了大脑发生退行性病变时产
生命科学 第27卷466
生的认知能力下降现象可能是由 HDAC2修饰抑制
相关基因转录引起的。他们通过对 CK-p25小鼠研
究，发现了 HDAC2的表达量在神经元退行性变化
过程中上调，从而抑制了下游介导突触可塑性和记
忆形成的基因表达；进一步运用 RNAi 技术抑制
HDAC2的表达能够提高小鼠的学习能力。也有报
道称在早期突触发育过程中，抑制 HDAC1和
HDAC2能够促进兴奋性突触的形成和其数目的增
加，这提示了 HDAC1和 HDAC2是一个能够控制
突触成熟和大脑神经元发育的开关 [44]。
目前已知人和动物的衰老都伴随着大脑认知功
能的退化，但是认知和行为功能退化的突触传递分
子机制还不清楚。之前的研究已经发现 HDAC2调
控大脑记忆的形成，近期的报道也指出了老龄化大
鼠海马中的 HDAC2表达上调，HAT表达受到抑制，
最终会导致树突棘数目的减少 [45]。而这一过程可以
使用脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic
factor, BDNF)激活 trkB 受体或者使用 HDACis来
提高 BDNF表达水平使老年大鼠恢复突触可塑性。
BDNF前体蛋白和 BDNF蛋白一样，也参与了视神
经节细胞的可塑性 [46]。当然，有 HDAC在体内的
正常修饰过程也是 BDNF能够改变突触可塑性的前
体条件 [47]。基于这些结果可以推测组蛋白的乙酰化
修饰对突触可塑性的调节也有可能是通过下游的信
号分子起作用的，如 BDNF–trkB 信号，其下游的
信号分子可能会成为治疗衰老或大脑认知功能下降
的潜在药物靶点。此外，HDAC8与神经母细胞瘤
的发生密切相关 [48]。HDAC5可能通过调控靶基因
TLX的表达从而影响神经干细胞的增殖和分化 [49]。
但迄今为止仍有一些 HDACs在大脑中的功能和机
制尚未明确，有待更进一步的研究。
3　HDACs与神经退行性疾病的联系
随着人口的老龄化，迟发性神经退行性疾病，
如阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)、亨廷顿
病 (Huntingtons disease, HD)、帕金森病 (Parkinsons
disease, PD)已经成为严重的社会问题。这类疾病的
发病机制复杂，最近研究发现表观遗传调控在其发
生、发展过程中起作用 [43,50-51]。组蛋白修饰作用也
不容忽视。一些类别的 HDAC有希望成为神经退
行性疾病治疗的药物靶点 [52]。而 HDACis可以在退
行性病变的动物模型中改善个体的突触可塑性与学
习记忆能力 [5,23]
3.1　阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)
AD是一种与年龄相关的的中枢神经系统退行
性疾病，其临床表现为进行性的智力减退、持续性
认知下降、失语、性格及行为改变等。疾病发生过
程中伴随明显的病理学改变：如明显的大脑皮层萎
缩、脑沟回变浅、脑室增大、β淀粉样肽 (β-amyloid
peptide, Aβ) 沉积、tau 蛋白过度磷酸化、细胞内神
经纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs)、记忆性
神经元数目明显减少以及老年斑 (senile plaque, SP)
的形成 [53]。研究发现，大鼠学习和记忆巩固的过程
中，体内 HAT活性和组蛋白乙酰化程度都会发生
相应变化 [38]。进一步使用 CK-p25小鼠来模拟 AD
患者的表型 [54]。该模型出现了淀粉样蛋白沉积和
tau病变，并严重影响了大脑的学习和记忆功能 [55]。
腹腔注射 HDACis 后，已有重度 AD表型的 CK-
p25小鼠能够恢复学习行为和巩固记忆的能力 [56]。
另有研究称，在 AD表型的 APP/PS1小鼠中发现海
马的 H4的乙酰化水平在场景恐惧训练后下降。
TSA给药不仅恢复了 H4乙酰化水平，而且也促进
了 CA3-CA1的 LTP的形成 [57]。
这说明了 HDAC抑制剂确实具有神经保护作
用，但是为了明确相关类别的 HDAC是否能够成为
AD治疗的潜在药物靶点，就需要进一步了解各个
HDAC在 AD发生过程中所起的作用。Graff等 [43]
研究发现，AD患者死后的脑组织中 HDAC2水平也
是升高的，siRNA 介导的 HDAC2 表达抑制能够提高
CK-p25小鼠的记忆功能和突触可塑性。而 HDAC3
敲除后，AD小鼠记忆巩固能力得到了加强 [4]。此外，
利用单个 HDAC敲除小鼠和 AD表型小鼠杂交的方
法对 HDAC家族 II类蛋白中的 HDAC5和 HDAC6
的作用进行了研究。当 HDAC5敲除的小鼠和 APP/
PS1 杂交后，子代中 HDAC5敲除的 AD个体在相
应的行为学实验中表现出认知能力严重受损，但在
AD发病过程中淀粉样蛋白的表达并没受其影响 [6]，
这提示了 HDAC5具有巩固记忆作用，HDAC5敲
除无法改变 AD模型中的认知功能下降，而 HDAC6
敲除的小鼠虽然认知功能正常，但是通过相同方法
发现敲除 HDAC6能够恢复 AD小鼠的 α微管蛋白
乙酰化水平及其联想和空间记忆功能，并且反转了
β淀粉样肽沉积诱导的线粒体转运功能缺失的情
况 [58]。之前的报道也发现了 HDAC6与 tau蛋白相
互作用并调节其磷酸化水平；tau蛋白是微管相关
蛋白，与 AD发病过程中形成的神经纤维缠结相关。
由此也可以说明，HDAC6也有可能是调控 AD中
阮杭泽，等：组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性及神经退行性疾病中的作用第4期 467
tau蛋白过度磷酸化的位点 [59]，这些研究提示
HDAC6在治疗 AD认知能力下降过程中是一个合
适的药物靶点，同时，也要考虑到不能使用一些对
于 HDAC5具有抑制作用的药物。而对于 HDAC家
族中其他成员在 AD发生过程中的变化和作用有待
今后进一步研究。
3.2　亨廷顿病(Huntingtons disease, HD)
HD是一种常染色体显性遗传的神经系统退行
性疾病 [59]，临床上以运动、认知和精神障碍为主要
表现。患者大脑中有多聚谷氨酰胺的聚集、神经功
能障碍和渐行性神经细胞死亡，这些改变主要发生
在大脑皮层和纹状体内，主要是由于突变亨廷顿蛋
白 (Huntingtin protein, Htt蛋白 )的 N端多聚谷氨酰
胺重复扩张，聚集；这种不能被泛素化降解的结构
改变产生了神经毒性作用 [60]。通过一些对 AD小鼠
的研究发现，表观遗传修饰失调确实参与了 HD的
发生。R6/2小鼠可以表达人的 Htt的 N端多聚谷氨
酰胺且其可以作为 HD小鼠模型：运动功能障碍、
神经性 Htt聚集、减肥和过早死亡。在研究中发现
对小鼠注射 SAHA后，SAHA穿越血 -脑屏障的同
时增加了脑中的组蛋白乙酰化水平，最终能够显着
改善 R6/2小鼠的运动功能障碍 [61]。Ferrante 等 [62]
的研究也得到了相似结果，提示 HDACis作为 HD
治疗用药的可能性。基因敲除技术的使用进一步明
确了不同 HDAC在 HD的发生过程中所起的作用是
有差别的。R6/2小鼠在敲除 HDAC7之后，其生理
及行为表型均无明显变化，且相应个体内与 HD相
关的转录调控异常也没有改变。该研究指出了
HDAC7不是 HDACis作用的合适靶标 [63]。同样是
在 R6/2小鼠中，Bobrowska等 [64] 发现 HDAC6敲
除之后，大脑中微管蛋白乙酰化水平明显增加，Htt
蛋白的聚集情况没有改变，HD相关的行为表型也
没有影响。之后也有报道指出 R6/2小鼠与Hdac3+/- 小
鼠杂交后，其子代虽然细胞核中的 HDAC3水平下
降，但是 HD相关的生理和行为表型并不受影响 [65]。
而这也说明了与 HDAC6相似，HDAC3也不适合
作为 HD治疗过程中 HDACis作用的靶点。在最近
的研究中，Bardai等 [66]发现 HDAC3是与正常的
Htt蛋白结合，而突变的 Htt蛋白产生将会破坏这种
结合作用，进一步产生神经毒性作用。在 HDAC3
敲除的神经元中，这种毒性作用受到抑制，而在
R6/2小鼠中也存在该现象 [66]。Mano等 [67]也发现
与细胞质内的 Htt蛋白相比，HDAC3会优先和细
胞核内的 Htt蛋白结合，而这两处的 Htt蛋白聚集
能够通过抑制 HDAC3的活性，从而损伤细胞核内
蛋白酶体的功能。这也进一步揭示了 HDAC3参与
了突变 Htt蛋白诱导的神经退行性病变过程。此外，
R6/2小鼠和 HdhQ150小鼠在 HDAC4敲除之后，
其细胞质内 Htt蛋白积累速度减慢，BDNF的转录
恢复，反转皮质 -纹状体突触功能。与此同时，相
应个体的运动协调能力增加，寿命也会延长 [68]。由
此，HDAC4可能参与了 HD发生过程中胞质蛋白
异常积累过程，其可能作为 HDACis在治疗 HD过
程中的合适靶标。而在秀丽隐杆线虫的 HD模型
中也发现了 HDA-1和 HDA-3 (线虫中 HDAC1和
HDAC3的同源物 )分别具有神经保护作用及神经
毒性 [69]。2013年，Yeh等 [70]的研究也表明，HD
患者大脑中 HDAC表达异常，表现为尾状核及小
脑浦肯野细胞中乙酰化核心组蛋白 H2A、H2B、H3
和 H4的表达显著降低，HDAC5的表达上调。
3.3　帕金森病(Parkinsons disease, PD)
PD是一种以震颤、肌肉僵直、运动减少和姿
势反射障碍等为临床特征的中枢神经系统变性疾
病，其病因和发病机制迄今尚未完全明了，目前认
为是与遗传、环境因素、氧化应激、兴奋性氨基酸
神经毒性、老龄化、线粒体功能障碍等因素密切相
关 [51]。PD主要病理改变是中脑腹侧的黑质致密部
中多巴胺能神经元退行性损伤和死亡。此外，一些
神经毒素，如 1-甲基 -4苯基吡啶 (MPP+)、6-羟基
多巴胺 (6-OHDA)和鱼藤酮，已经明确能够损伤多
巴胺神经元。现在临床上虽然没有有效治疗多巴胺
能神经元死亡的方法，但可用左旋多巴治疗 PD患
者 [71]。早期主要集中在对环境危险因素的研究，包
括重金属暴露和农药累积等 [72]。最近研究发现，组
蛋白乙酰化修饰参与了 PD的发生发展。在细胞核
中，α-突触核蛋白和组蛋白结合，调节了 HATs的
活性。α-突触核蛋白的核积累具有细胞毒性，而其
在细胞质中积累则发挥了神经保护作用。经过
SAHA处理，α-突触核蛋白过表达引起的神经元细
胞死亡会明显减少 [73]。在 PD果蝇模型中选择性抑
制 SIRT2表达后发现，可以减轻 α-突触核蛋白的
神经毒性并阻止了多巴胺能神经元的死亡，通过
siRNA技术敲除 SIRT2和过表达 HSP70 (heat shock
protein 70)之后也得到了相似的结果，这就提示了
SIRT2可以调控 α-突触核蛋白的积累 [74]。Patel和
Chu [75]还发现了 SIRT2调节了氧化应激损伤神经元
中的微管动力学行为的变化。III类 HDACs有成为
PD潜在治疗靶点的可能。此外，HDAC6介导了细
生命科学 第27卷468
胞自噬，修复受损线粒体的间隙从而防止神经毒
性蛋白聚集 [76]。近期也有研究发现，在小鼠 PD
模型中抑制 HDAC6的表达会加剧黑质纹状体多巴
胺系统的退行性变化和 α-突触核蛋白的聚集。而
HDAC6介导了 HSP90 (heat shock protein 90)-HSF1
(heat shock factor 1)复合体的解离，激活 HSF1，该
变化会阻止有细胞毒性的 α-突触核蛋白聚集。这
提示 HDAC6也有可能成为 PD治疗的潜在药物靶
点 [77]。PTEN诱导激酶 1 (PTEN-induced putative kinase
1, PINK1)与家族性常染色体隐性遗传早发性 PD
相关。2014年，Choi 等 [78]研究发现，HDAC3可
以阻断 p53诱导凋亡途径，PINK1能够正向调控
HDAC3，从而抑制多巴胺能神经元死亡。2014年，
Jin等 [79]也发现了组蛋白乙酰化修饰调节了 PKCδ
的表达，这种变化将会导致黑质纹状体多巴胺系统
中神经元的死亡。这些研究提示组蛋白修饰过程中
的上游和下游信号分子共同参与了 PD的发生发展。
4　结语
多年来，中枢神经系统的退行性变化一直是神
经生物学研究的热点之一，其中神经退行性疾病的
研究随着社会老龄化程度的加深而受到越来越多的
重视。但是这些疾病的发病机理还不清楚，同时迄
今为止仍缺乏能有效治疗神经退行性疾病的药物。
组蛋白修饰引起的下游基因的激活或沉默已经受到
了重点关注。在动物模型中也已经明确了组蛋白乙
酰化修饰是海马 LTP和记忆形成的主要因素。在一
般情况下，组蛋白乙酰化促进转录，而组蛋白去乙
酰化抑制转录。HATs和 HDACs之间的相互作用是
突触形成过程中调节相关基因表达的重要环节。神
经元在大脑发育早期生长迅速，经过细胞迁移、轴
突生长、神经元之间形成突触连接，从而组成高度
有序的调控网络。这也是大脑学习、记忆和情感的
物质基础。
正常情况下，突触可塑性过程调节了该网络的
稳态。该过程涉及十分复杂的细胞内和细胞外信号
分子的调控机制，并且突触可塑性表现形式的多样
性为生物体适应多变环境提供保证。众多的细胞信
号通路和多样的环境因素偶联就意味了神经调控网
络有许多出现“故障”的可能性，这就会为诱导中
枢神经系统损伤或者是神经退行性疾病的发生提供
可能，从而影响个体的学习和记忆能力。目前越来
越多的研究也指出了 HDACs与大脑神经元的发生、
学习和记忆功能变化以及相应的行为改变密切相
关 [4-5,39]。在 AD、PD、HD等神经退行性疾病的治
疗方案中，很可能在 HDACs的家族成员中找到一
个合适的药物靶点 [39,52,57]。HDAC1虽然和 HDAC2
同属于 I类，但 HDAC2对脑功能的缺失与记忆恢
复功能与 HDAC1截然不同，这提示我们，需要筛
选特异性的HDACis用于神经退行性疾病的治疗 [5]。
广谱 HDACis因特异性不强，如在临床上已经使用
的 SAHA，既能影响 I类 HDACs，也能作用于 II
类 HDACs，因此存在很多副作用 [23]。这些研究结
果揭示了各类 HDAC的生物学功能是重要的，而
且是多样的，而接下来还需从基础和临床研究两方
面进行更多针对性研究，积累更加全面的研究数据，
这样才能够对神经退行性疾病的突触病理机制有全
新的理解，为特异性药物开发和治疗提供新的思路。
[参　考　文　献]
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