全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
文章编号：1004-0374(2015)07-0922-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015127
收稿日期：2015-03-09 ； 修回日期：2015-04-12
基金项目：辽宁省教育厅科研项目(L2012329)；国家
自然科学基金项目(81071725)
*通信作者：E-mail: zouyuan@hotmail.com
解偶联蛋白与阿尔茨海默病
张　军1，于　霄1，郭　羽1，吴　琼2，邹　原2*
(1 大连医科大学病理学教研室，大连 116044；2 大连医科大学生理学教研室，大连 116044)
摘　要：解偶联蛋白 (uncoupling protein, UCP)是线粒体内膜上的质子转运蛋白，被激活时能引发质子漏，
质子经 UCP渗漏回基质，使氧化磷酸化部分解耦联，降低线粒体膜电位，减少过量活性氧的产生。另外，
UCP对 ATP合成、钙离子稳态、能量代谢等也有调节作用。阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，
由多种因素共同作用引起，其中活性氧的作用越来越引起重视。UCP，特别是 UCP2在中枢神经系统疾病
方面的保护作用日益引起关注，有望成为阿尔茨海默病治疗的靶向目标。
关键词：解偶联蛋白 2；阿尔茨海默病；活性氧
中图分类号：Q71； R749.16 文献标志码：A
Uncoupling protein and Alzheimer’s disease
ZHANG Jun1, YU Xiao1, GUO Yu1, WU Qiong2, ZOU Yuan2*
(1 Department of Pathology, Dalian Medical University, Dalian 116044, China; 2 Department of Physiology, Dalian
Medical University, Dalian 116044, China)
Abstract: Uncoupling protein (UCP) is the mitochondrial inner membrane carrier protein. When the concept of
mild uncoupling has been introduced, UCP predicts the existence of a protein-regulated proton leak with the main
purpose of controlling mitochondrial oxidative stress, and reducing the generation of superoxide anion. In addition,
UCP interferes with ATP synthesis, as a potential modulator of mitochondrial Ca2+ uptake and energy metabolism.
Alzheimer’s disease (AD) is progressively neurodegenerative disorder. A large number of studies have shown that
reactive oxygen species (ROS) plays a significant role in AD pathogenesis. UCP has an important impact on
mitochondrial ROS production, ATP generation and calcium regulation, suggesting that UCP, especially UCP2, may
be a potential target for AD treatment.
Key words: uncoupling protein 2; Alzheimer’s disease; reactive oxygen species
解偶联蛋白 (uncoupling protein, UCP)是一种位
于线粒体内膜上的载体蛋白，起质子通道作用，它
可以驱散质子电化学梯度，使呼吸链和 ATP 的合成
解偶联，产能转化为产热。其中以 UCP2 的研究较
多。UCP2在体内分布广泛。最新资料证明，UCP2
也存在于部分神经元中，它们可以被自由基和游离
脂肪酸激活，引发质子漏，质子经 UCP2渗漏回基质，
使氧化磷酸化部分解耦联，降低线粒体膜电位，减
少过量活性氧的产生，对神经元功能有重要影响。
UCP2 在中枢神经系统的作用日益引起重视，参与
多种中枢神经系统疾病的发生发展。阿尔茨海默病
(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性认知功能
障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病，
发病机制目前还不是十分清楚，但自由基氧化应激
学说在老龄化神经变性疾病中备受关注，采取抑制
自由基的措施可能会延缓疾病进程，目前已有多种
抗氧化剂用于研究治疗阿尔茨海默病 [1-2]。
1　解偶联蛋白
解偶联蛋白是线粒体内膜上的质子转运蛋白。
张　军，等：解偶联蛋白与阿尔茨海默病第7期 923
现已发现的 UCP有 5种：UCP1、UCP2、UCP3、
UCP4、UCP5(BMCP1)。UCP1是解偶联蛋白家族
中第一个被发现的 [3]，仅在棕色脂肪组织中表达，
主要功能是产热。UCP3仅在骨骼肌和人类的心肌
中表达，UCP4和BMCP1主要在中枢神经系统表达，
UCP4在中枢神经系统的表达量是有争议的，UCP4
在脊髓，胼胝体和黑质部位表达最少 [4]。也有文献
报道，UCP4在脑的不同部位表达不同，在皮质和
下丘脑表达量最多 [5]。UCP2则表达广泛，在中枢
神经系统也有表达。解偶联蛋白家族的 5个成员在
组织中的分布不同，可能有不同的生理作用。
UCP2研究大部分集中在肥胖、糖尿病、炎症和抑
制细胞死亡等方面。UCP2在中枢神经系统方面的
作用日益引起关注 [6]。在中枢神经系统内 UCP2 的
作用不在于产热，而在于降低介导氧化损伤的活性
氧的产生。线粒体活性氧的失调在神经变性疾病中
的作用已是研究的焦点，尝试改变活性氧的产生或
降解在神经变性疾病研究中可能会有重要作用 [7]。
解偶联蛋白，尤其是 UCP2，通过调节线粒体活性
氧的水平，可能成为中枢神经系统疾病的一个重要
调节因子 [8-9]。
1.1　UCP2在脑内的分布
原位杂交法表明，UCP2 mRNA在小鼠的下丘
脑、边缘系统、小脑、脉络从和脑干有表达 [10]，在
下丘脑最强的杂交信号位于弓形核、室旁核、视交
叉上核和腹内侧核，在大鼠和人类也如此 [11-12]。
UCP2蛋白在大鼠和非人类哺乳动物下丘脑中已有
报道，但在小鼠下丘脑的分布目前了解得比较少。
另外，UCP2分布也有种属差异，UCP2 mRNA在
小鼠小脑表达丰富，在大鼠海马表达丰富。UCP2
mRNA和蛋白在下丘脑的大量分布表明 UCP2在代
谢、自主调节和内分泌调节方面有重要作用。
1.2　UCP2抑制活性氧(reactive oxygen species,
ROS)的产生
神经元中 UCP2对降低 ROS及随之的氧化应
激有重要作用，这也是 UCP2能改变神经变性疾病
病理变化的最重要的解释之一。ROS主要由呼吸链
产生，ROS的形成主要与线粒体跨膜电化学梯度
(ΔμH+)呈正相关。ΔμH+水平高时，超氧阴离子产
生增加，易导致氧化应激。Skulachev[13]发现线粒体
具有轻度解偶联活性，以防 ΔμH+的过度升高，从
而减少 ROS的形成；而加入 UCP2抑制剂 GDP后，
线粒体产生的 ROS则明显增多。通过 UCP2使线粒
体解偶联活动增加，降低 ROS或氧化应激。在正常
生理情况下，细胞中约 2%的氧消耗于线粒体电子
传递过程中活性氧的产生，但 ROS可以被体内的
抗氧化机制清除，无氧化应激的出现，不对机体产
生损伤。ΔμH+的增加可刺激线粒体内膜面的 ROS
的生成，因为它增加了随机单个电子传递给分子氧，
但同时也刺激了 UCP2对线粒体的解偶联，从而减
少 ROS的生成或氧化应激。即当线粒体内膜电势
升高，ROS产生增加时，UCP2可以降低 ΔμH+，
从而抑制 ROS的生成。证实 UCP2限制 ROS产生
的报道有：(1) Arsenijeric等 [14]将巨噬细胞中的
UCP2基因敲除后发现其产生 ROS增加；(2) UCP2
基因敲除小鼠骨骼肌和巨噬细胞中活性氧产生增
加 [15]，而当机体 ROS产生增多时则能够上调 UCP2
的表达，大鼠肝脏四氯化碳损伤后 24 h，UCP2表
达显著增加。Mattiasson等 [16]的研究证明，在离体
的脑组织线粒体中 UCP2的功能是分散 ROS，而不
是降低 ROS的产量。UCP2可以看作是一种通道，
使线粒体 ROS更容易转运至细胞液中，在细胞液
中 ROS可以被快速歧化或被抗氧化剂清除。目前
还有一种学说：超氧阴离子本身就能诱导 UCP的
表达 [17]，激活UCP1~3的 质 子 转 运 功 能 [18-19]，而 且
氧 化 应 激 的 产 物，如 4-hydroxy-2-noneal可以调节
线粒体解偶联活性 [20]。所以，ROS诱导的解偶联活
动可能是一个简单的负反馈去限制氧化应激损伤，
对神经变性疾病和老化来说是一个保护作用。而
UCP是否能被 ROS 激活还存在争议，有待进一步
证明 [21]。UCP家族其他成员在中枢神经系统中也
有相同功能，过表达 UCP4能降低培养神经元的
ROS产量，在暴露神经毒性物质后 UCP4 能限制
ROS产量 [22]。同样，过表达 BMCP1的细胞也能降
低 ROS的产量，提高解偶联活性 [23]。在神经系统
中 UCPs限制 ROS 的生成以及随后的氧化应激非常
重要，因为 ROS的生成以及随后的氧化应激是很多
神经系统变性疾病发病的主要机制。UCP2在中枢
神经系统中抑制 ROS的产生与其他系统是一样的。
1.3　UCP2减少ATP合成
正常情况下，线粒体呼吸链上传递电子的同时
将质子转移至线粒体膜间腔，从而产生跨膜质子梯
度，而该质子可通过 ATP合酶重新漏回基质，从而
催化 ATP的合成。在 UCPs存在的情况下，为质子
漏回基质提供了又一个通道，质子可以不通过 ATP
合酶而通过 UCPs直接回到基质侧，因此，UCPs
可使 ATP合成减少。很多研究证实 UCP2调节 ATP
合成：(1)脂肪变性的肝细胞中 UCP2表达增多，
生命科学 第27卷924
同时伴有线粒体中 ATP含量较对照组下降 15%~
30%[24-25]。转导 UCP2基因的酵母菌，随着 UCP2
mRNA转录增多，合成 ATP的能力随之降低。(2)
UCP2在 β细胞表达增高的同时，伴有 β细胞内
ATP储备减低 50%[26]。然而，这种功能也是有组织
特异性的。在神经系统中，海马内 UCP2的解偶联
作用并没有使 ATP水平下降，其原因是虽然 UCPs
抑制单个 ATP的合成，但 UCPs可刺激神经元线粒
体的增殖，所以，总体水平上 ATP升高。因此，神
经元解偶联效应可刺激线粒体的生成并提高 ATP的
合成；肌肉中的 UCP3的解偶联作用也能提高细胞
的 ATP和 ADP水平，这和 PPARγ有关 [27-28]。
1.4　UCP2调节钙稳态
线粒体在钙离子的摄取和储存方面有重要的作
用，因为钙离子不能像其他第二信使可以代谢出去，
因此，细胞内钙离子必须保持在稳态。线粒体内钙
离子的流入和流出取决于线粒体的膜电位。体外培
养的神经元短暂接触解偶联剂，如 FCCP和二硝基
苯酚，线粒体膜电位下降，线粒体内钙离子摄取受
抑制，细胞受到保护。这表明解偶联降低线粒体膜
电位，限制线粒体钙超载，降低凋亡发生的概率 [29]。
因此，神经元中 UCP2调节线粒体膜电位的能力也
就是 UCP2调节神经元钙离子稳态的能力。线粒体
大量存在于突触前末梢，而轴突末梢中的钙离子在
囊泡的运输、融合、释放和再循环中有重要作用。
所以，UCP2通过调节突触前钙离子浓度而直接影
响神经递质。
1.5　UCP2突触递质的传递和可塑性
在中枢神经系统神经递质传递过程中，突触发
挥着不可替代的作用，因此，其生存环境的微小改
变对于突触递质的传递都具有重要的意义。而线粒
体富集于轴突末端，能够为递质传递提供能量的同
时还能保持突触所在微环境的稳态。突触的功能会
随着 UCP2表达状态的改变而改变 [30-31]。UCP2高
表达可以为突触提供适当的温度，更有利于递质的
传递，同时还能减少 ROS的生成。有研究证实，
在短时间内快速激活解偶联蛋白和缓慢刺激神经元
解偶联蛋白的功能有显著的不同。快速激活 UCP2，
在线粒体增殖之前，增加的解偶联会影响线粒体产
生ATP的能力，可能会导致一个时期内ATP的下降；
然而，缓慢激活 UCP2，增加的解偶联可以促使线
粒体的增殖，随后使得解偶联的线粒体数量增多，
从而导致总体 ATP浓度的增加。这种现象已经在过
表达 UCP2动物的海马区得到证实 [32]。线粒体在突
触后的分布很重要，这表明线粒体参与突触的调节
远远比以前想象的要多。UCP，特别是 UCP2可以
影响线粒体的数目 [33]，可以推测 UCP2能直接影响
突触可塑性，但作用机制还不是很清楚。所有证据
均表明，神经元 UCP2是维持线粒体稳态的重要蛋
白。神经元 UCP2缺乏可以引起线粒体失功能，可
能影响突触可塑性和神经递质的传递，进而引起神
经变性疾病的发生发展。因此，UCP2可能是参与
神经变性疾病发生发展的重要因子 [3]。
2　阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍和
记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病，几乎影
响工业化国家 2%的人口，而且其发病率随年龄增
长而开高，65岁以上患病率约为 5%，85岁以上为
20%或者更高，女性多于男性。随着人口日益老龄化，
AD对人类健康的威胁将日益严重。AD的主要病理
特征是神经元周围神经纤维缠结和细胞外 Aβ沉积
[34]，神经纤维缠结和斑块主要集中在大脑调节记忆、
学习和情感行为的区域，主要是海马、皮质、基底
前脑和脑干。AD发病机制非常复杂，存在多种假说，
如胆碱能神经受损学说、Aβ毒性学说、自由基氧化
损伤学说、炎症学说、Tau蛋白过度磷酸化假说等。
自由基氧化损伤学说与 AD的关系越来越引起学者
的关注，被认为是一个重要的致病因素。早在 1956
年，Harman就提出氧化损伤可能与衰老有关，后来
的研究也证实 AD患者的确伴有自由基的大量产生。
Smith等 [35]的实验表明，氧化损伤发生在 AD早期，
在神经纤维缠结和细胞外 Aβ沉积出现之前就已发
生；Nicolas等 [36]在 AD患者脑内，特别是神经纤
维缠结中还发现了大量氧化应激的标志物，如硫巴
比妥酸和丙二醛。其他一些学者也在 AD患者脑内
发现了过氧化亚硝酸盐、糖化终末产物，进一步证
明了氧化应激与 AD病理改变直接相关。目前研究
证明，AD患者的自由基产生主要有以下 4个途径：
(1)具有氧化还原活性的铁在神经纤维缠结和 Aβ沉
积斑中均有升高，铁氧化 H2O2生成羟基。(2)围绕
在老年斑周围被活化的小胶质细胞是 NO和 O2–的
来源。(3)糖基化终产物遇到一些金属能发生氧化还
原反应，从而产生 ROS。此外，糖化终产物能刺激
特殊受体 (糖化终产物受体和清道夫受体 )从而增
加 ROS的产生。(4)线粒体的异常代谢和代谢酶的
缺乏，与活性氧的生成有关，并被认为是自由基的
主要来源和始动因素 [37]。
张　军，等：解偶联蛋白与阿尔茨海默病第7期 925
AD的另一个比较被公认的发病机制是 Aβ毒
性学说。Aβ在脑内沉积是引发 AD的主要原因，
Aβ能激活小胶质细胞，释放炎性细胞因子，同时
也直接诱发小胶质细胞产生呼吸爆发，生成大量自
由基，从而损坏神经元。而 Aβ的毒性机制之一就
是产生氧自由基和打破钙平衡。Aβ先产生氧自由基，
氧自由基又反过来增加钙内流，产生细胞毒性 [38]，
Aβ造成的钙失衡可被抗氧化剂阻断。许多 AD患者
尸解大脑及其他组织标本观察到的异常生物现象都
与氧自由基过度作用相关。尸解测定 AD患者和对
照组老年大脑细胞保护酶活性 (包括过氧化物酶、
催化酶、谷胱甘肽氧化酶 )时发现，AD患者在小脑、
额皮质和海马部位的过氧化物歧化酶的活性显著低
于对照组 [39]。抗氧化系统不同组成与神经生理病变
程度之间存在着明显的相关性。应用多光子成像技
术，无论在体内还是 AD转基因鼠疾病模型及相似
的 AD患者组织体外实验都表明，Aβ沉积与自由基
有直接关系，都是由 Aβ沉积形成的淀粉样斑块聚
集物产生氧自由基 [40]。预先给予钙通道阻断剂不能
阻止 Aβ对细胞毒性作用，但抗氧化剂则能阻止上
述作用 [38]。同时，自由基也参与了 Aβ所诱导的
AD神经机能衰退的其他几个病理变化：对脑的氧
化破坏，如大脑局部缺血能诱导基因表达而产生
APP；氧化作用是把无毒、可溶性的 Aβ变为有细
胞毒的、不溶性缠结形式 Aβ的必要条件。另外，
淀粉样变级联学说也被广泛接受。由于代谢率高，
富含易于过氧化的脂肪酸，胞内能催化形成活性羟
基的过渡金属浓度高，抗氧化剂水平低，再生能力
差等，脑内的细胞，特别是神经元很容易受到 ROS
的影响。
抑制自由基的形成，阻止下游形成羟自由基可
以减缓疾病的发展，当然也是研究的重要方向。抗
氧化剂是能抵抗氧化应激损伤的物质，基于自由基
损伤在 AD发病中的作用，学者们认为抗氧化剂治
疗 AD可能会取得一定的疗效，而 UCP2为另一种
抗氧化剂，在 AD的发病及其发展中也会发挥一定
的作用。
3　阿尔茨海默病与解偶联蛋白
虽然没有研究表明神经元解偶联活动与 AD有
直接联系，但解偶联蛋白很可能调节很多导致神经
变性的病理机制，如氧化应激、钙离子稳态、能量
代谢的失调和突触功能障碍 [41]。活性氧增多是 AD
的病因之一 [42]，而 UCP2能通过调节线粒体质子泵
从而降低 ROS，因此推测神经元中 UCP2对 AD有
保护作用 [43]。在脑中风和外伤情况下，均发现
UCP2 mRNA水平和蛋白质水平增加，起神经保护
作用，而且改善损伤后功能的恢复。UCP2可能是
通过激活氧化还原信号和激活 Caspase-3，抑制细胞
凋亡等起保护作用。进一步证明解偶联剂，如
dinitrophenol也能起神经保护作用，也就是说线粒体
解偶联作用与 UCP2神经保护作用联系起来 [20]。另
外，UCP2的抗炎、调节胰岛素分泌等作用可能均
参与 AD的发生发展。葡萄糖作用后海马部位 UCP4
表达增加，UCP4表达增加可以抑制糖酵解，而糖
代谢异常正是 AD的危险因素 [44-45]。而且，饮食限
制也能提高海马皮质 UCP4的表达，饮食限制是为
了在 AD模型中保护神经元免于失功能及死亡 [41]。
阿尔茨海默病的发病机制是复杂的，影响因素
也很多，随着分子水平的不断深入研究，人们对阿
尔茨海默病会有更清楚的认识。随着对 UCP家族
成员功能的研究越来越深入，UCP的作用会越来越
多地被发现，UCP，尤其是 UCP2对自由基调节的
研究将对阿尔茨海默病的发生、发展及治疗起到一
定的参考价值。
[参　考　文　献]
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