全 文 ：第27卷 第4期
2015年4月
Vol. 27, No. 4
Apr., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)04-0471-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015061
收稿日期：2014-09-29； 修回日期：2014-12-21
基金项目：国家自然科学基金项目(81200215)；河北
省自然科学基金项目(H2013206151)；河北省高校科技
研究优秀青年基金项目(YQ2013023)；河北省国际科
技合作计划项目(14393001D)；河北省青年拔尖人才支
持计划
#并列第一作者
*通信作者：E-mail: sunshaoguang00@163.com; Tel:
0311-86265639
miR-146a/b在动脉粥样硬化疾病中的研究进展
王文俏1#，刘　露1#，许　馨1，任威瑞1，尚　丹2，孙绍光1*
(1 河北医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，河北省医学生物技术重点实
验室，石家庄 050017；2 北京铁路局石家庄卫生防疫站，石家庄 050000)
摘　要：动脉粥样硬化是冠心病等心血管疾病的病理学基础。血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核 /巨
噬细胞是参与动脉粥样硬化发生发展的重要因素。microRNA是一类内源性、长约 22个核苷酸的非编码
RNA，能够参与调控众多生物学过程，与许多疾病密切相关。miR-146a/b广泛表达于血管内皮细胞、平滑
肌细胞和单核 /巨噬细胞中，并通过作用于不同靶基因发挥其多样化的生物学功能，参与调控动脉粥样硬化。
现就 miR-146a/b与动脉粥样硬化发生发展的关系作一综述。
关键词：miR-146a/b；动脉粥样硬化；血管内皮细胞；血管平滑肌细胞；单核 /巨噬细胞
中图分类号：Q75；R543.4　　文献标志码：A
The roles of miR-146a/b in atherosclerosis
WANG Wen-Qiao1#, LIU Lu1#, XU Xin1, REN Wei-Rui1, SHANG Dan2, SUN Shao-Guang1*
(1 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Basic Medical College, Hebei Medical University, Hebei
Laboratory of Medical Biotechnology, Shijiazhuang 050017, China; 2 Shijiazhuang Health and Epidemic Prevention
Station, Beijing Railway Bureau, Shijiazhuang 050000, China)
Abstract: Atherosclerosis, the major cause of cardiovascular disease, is a chronic inflammatory disease. Endothelial
cells, vascular smooth muscle cells, and monocytes/macrophages are involved in the initiation and development of
atherosclerosis. MicroRNAs are a class of endogenous non-coding RNA, containing about 22 nucleotides, which
contribute to many biological processes and diseases. MiR-146a/b are widely detected in endothelial cells, vascular
smooth muscle cells, and monocytes/macrophages, which participate in diverse biological functions through
targeting several different atherosclerosis genes. Here, this review will summarize the relationship between miR-
146a/b and atherosclerosis.
Key words: miR-146a/b; atherosclerosis; vascular endothelial cells; vascular smooth muscle cells; monocytes/
macrophages
动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS)是一种多病
因所致的慢性炎症性疾病，一般起始于血管内皮细
胞 (endothelial cells, ECs)损伤，随后低密度脂蛋白
沉积于内皮细胞间隙，内皮细胞分泌的趋化因子诱
导单核细胞 (monocytes)迁移进入内膜。接着，氧
化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein,
oxLDL) 与巨噬细胞 (macrophages)的清道夫受体结
合而被摄取，形成巨噬细胞源性泡沫细胞。同时，
位于动脉中膜的血管平滑肌细胞 (vascular smooth
muscle cells, VSMCs)也迁移进入内膜，吞噬脂质形
成平滑肌源性泡沫细胞。大量的泡沫细胞聚集后形
生命科学 第27卷472
成脂质条纹，脂质条纹、胆固醇结晶及增生不等的
平滑肌细胞发展为纤维斑块，最后在各种因素影响
下两种泡沫细胞坏死崩解，形成粥样斑块。[1]
microRNA (miRNA)是一类内源性的、长约 22
个核苷酸的非编码 RNA，参与调控生物体内的众
多生物学过程。截至到 2014年 9月，miRBase数
据库 (Release 21)已收录了 223种生物中的 28 645
条miRNA信息，其中人类的成熟miRNA为 2 588条。
miRNA已成为生命科学中备受关注的研究领域之
一，科学家们将 miRNA和 siRNA(small interference
RNA)并称为继核酶 (ribozyme)之后的第二次 RNA
革命。
人类 miR-146a/b基因分别定位于染色体 5q34
和 10q24，成熟 miR-146a/b的序列中仅在 3末端存
在 2个核苷酸差异，因此，它们调控的靶基因几乎
一致。目前已被报告基因分析、Western blot等实验
验证的 miR-146a/b靶基因多达百余种，miR-146a/b
与靶基因相互作用，形成调控网络，广泛参与了人
体生理活动及各种疾病的发生发展，如心血管疾病、
肿瘤、免疫系统疾病等。本文主要对 miR-146a/b与
动脉粥样硬化发生发展的关系进行综述。
1　miRNA的形成与作用模式
1.1　miRNA的形成
在 RNA聚合酶 II的催化下，miRNA基因首
先转录生成 pri-miRNA (primary miRNA)，然后经
Drosha酶的剪切加工，生成长 70~100个核苷酸的
pre-miRNA (precursor miRNA)。接着，在 Ran-GTP
依赖的转运蛋白 Exportin 5的作用下，pre-miRNA
被转运到细胞质中，被 Dicer酶切除茎环结构后，
形成长约 22个核苷酸的双链 miRNA。最后，在
RNA解旋酶的作用下生成一条 /两条成熟的单链
miRNA，成熟 miRNA与 Argonaute (Ago) 等效应蛋
白结合，形成 RNA诱导沉默复合体 (RNA-induced
silencing complex, RISC)。在miRNA的介导下，RISC
与靶基因结合发挥生物学作用 [2]。
1.2　miRNA的作用模式(图1)
在人类和哺乳动物细胞中，miRNA的主要作
用模式包括：(1)通过碱基不完全互补配对的方式
介导 RISC与胞质中靶 mRNA的 3UTR结合，从转
录后水平抑制靶基因的翻译；(2)通过碱基不完全
互补配对的方式与胞质中靶 mRNA的 5UTR结合，
从转录后水平调控靶基因的翻译 [3]；(3)通过碱基
互补完全配对的方式与胞质中靶 mRNA的开放阅
读框 (open reading frame, ORF)结合，从转录后水
平抑制其翻译 [4]；(4)通过碱基不完全互补配对的
方式与 lncRNA或假基因结合 [5-6]；(5)通过直接与
蛋白质结合，在转录后水平调节基因的表达 [7]；(6)
通过与胞核中基因启动子结合，从转录水平调控靶
基因的表达 [8-11]；(7)通过碱基不完全互补配对的方
式与胞核中靶 pri-miRNA结合，调控 miRNA的加
工合成 [12]；(8)通过碱基不完全互补配对的方式与
线粒体中靶 mRNA的 5UTR结合，激活靶基因的
翻译 [13]。总之，miRNA通过多样化的作用模式，
与 DNA、RNA和蛋白质等分子产生相互作用，构
成复杂而精密的调控网络，调控生物体内的众多生
物学过程。
图1 miRNA的作用模式
王文俏，等：miR-146a/b在动脉粥样硬化疾病中的研究进展第4期 473
2　miR-146a/b与AS
血管内皮细胞、单核 /巨噬细胞和平滑肌细胞
与 AS密切相关，它们相互作用，形成一个复杂的
网络共同参与 AS的进程。研究表明，miR-146a/b
在三类细胞中均有表达，并且通过调控不同的靶基
因发挥不同的生物学作用，参与到 AS的发生发展
过程中。
2.1　miR-146a/b在内皮细胞中的作用
血管内皮细胞是位于血液和血管壁之间的单层
细胞，是首先对高血脂等刺激因素产生效应的细胞，
在血管稳态平衡中起重要作用。一般认为，内皮细
胞损伤后分泌的黏附分子和细胞因子能够促进炎性
反应，促发早期斑块的形成。Cheng 等 [14]通过实时
定量PCR证实，在 IL-1β (interleukin-1β)或TNF-α (tumor
necrosis factor-α)等促炎细胞因子的诱导下，内皮细
胞中 miR-146a/b的表达水平快速上调。通过报告基
因和Western Blot分析进一步研究表明，miR-146a/b
能够通过抑制 IL-1β信号通路中的关键分子——
TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6)、IRAK1
(IL-1 receptor-associated kinase)，抑制炎症相关信号
通路的激活；此外，miR-146a/b还能间接抑制转
录因子 EGR-3 (early growth response protein-3)的表达
水平。报告基因分析进一步表明，NF-κB (nuclear
factor-κ) 可以结合 miR-146a 启动子，转录因子
EGR-1/3可以结合 miR-146b启动子，它们分别构
成负反馈调控环路，抑制内皮细胞的炎症反应。除
此之外，通过报告基因和Western Blot分析表明，
miR-146a能够结合 RNA结合蛋白HuR (human antigen
R) mRNA 3UTR，抑制其表达。而 HuR可通过调
节内皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase,
eNOS)降低 NO的水平，从而降低白细胞黏附分子
表达，进而抑制内皮的活化。总之，miR-146a/b通
过作用于 TRAF6/IRAK1/2和HuR相关的不同途径，
抑制内皮细胞的炎症反应和活化。Boldin等 [15]在
miR-146a-/-小鼠中观察到慢性血管炎症反应，心脏
中 miR-146a的缺失未影响到 miR-146b的表达，表
明 miR-146b 不 能 补 偿 miR-146a 的 功 能 缺 失。
TRAF6、 HuR和 eNOS等在 miR-146a-/-小鼠中的表
达水平明显高于野生型小鼠中的表达水平，与细胞
水平的实验结果相吻合。上述研究结果表明，增加
血管内皮细胞中 miR-146a/b的表达水平有利于对抗
炎性血管疾病的发展。
内皮细胞随着年龄增长会发生衰老，功能逐
渐受损，这是导致 AS的重要原因之一。Vasa-
Nicotera 等 [16]通过基因芯片和实时定量 PCR分析
发现，衰老的人脐静脉内皮细胞 (human umbilical
vein endothelial cells, HUVECs)中 miR-146a的表达
明显下调。通过实时定量 PCR和Western Blot分析
证明， NOX4(NADPH oxidase 4) 是 miR-146a 的靶
基因。衰老 HUVECs 中的 miR-146a表达水平下调
导致靶基因 NOX4表达水平升高，活性氧 (reactive
oxygen species, ROS)随之增加，加速 AS的进程。
然而，Olivieri 等 [17]对年轻和衰老 HUVECs中 367
个 miRNA的表达谱进行了分析，发现 miR-146a在
衰老 HUVECs中的表达水平上调最明显。通过实
时定量 PCR分析表明，miR-146a在体外培养的衰
老 HUVECs、 HCAECs (human aortic endothelial cells)
和 HAECs (human coronary artery endothelial cells)
中的表达水平比年轻细胞分别升高了约 10倍、30
倍和 4倍。通过过表达和敲减分析进一步证明，
miR-146a通过靶向抑制内皮细胞中 IRAK1的表达，
抑制 HUVEC炎症相关反应。另外发现，miR-146a
的表达水平与 β-半乳糖苷酶表达水平、端粒长度
和端粒酶活性呈显著相关性。
2.2　miR-146a/b在血管平滑肌细胞中的作用
血管平滑肌细胞具有可塑性，即其分化型和去
分化型两种表型可相互转化。表型转化是血管平滑
肌细胞进行增殖和迁移的先决条件，是动脉粥样硬
化、高血压和术后血管再狭窄等血管重塑性疾病的
细胞病理学基础。Ji 等 [18]采用基因芯片分析发现，
miR-146a在大鼠球颈动脉囊损伤模型中的表达水平
显著高于其在正常颈动脉中的水平。我们课题组 [19]
通过实时定量 PCR分析表明，miR-146a在增殖型
血管平滑肌细胞的表达水平远高于其在静止型血管
平滑肌细胞中的水平。通过在不同表型血管平滑肌
细胞中敲减或过表达 miR-146a，证明其能够促进血
管平滑肌细胞的增殖。通过报告基因和Western
Blot分析进一步研究表明，miR-146a的这一生物学
效应是通过靶向作用于转录因子 KLF4(kruppel-like
factor 4)的 3UTR，抑制其表达水平而实现的，而
转录因子 KLF4能够上调 SM22 (smooth muscle 22)、
ACTG2 (actin, gamma 2, smooth muscle, enteric)等分
化基因，下调MYH11 (myosin, heavy chain 11, smooth
muscle)等去分化基因。同样，在体水平，用反义
miR-146a干预大鼠颈动脉球囊损伤模型，与对照组
相比，反义 miR-146a可以上调 KLF4的表达水平，
抑制血管内膜增生程度。此外，通过报告基因分析
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发现， KLF4与 KLF5 (kruppel-like factor 5)作为一
对阴阳调节因子，可竞争性结合于 miR-146a启动
子区，共同调控 miR-146a的转录。由此表明，
miR-146a与 KLF4两者构成一个负反馈环路，调节
彼此的表达，共同参与调控血管平滑肌细胞的增殖
和血管内膜增生。
2.3　miR-146a/b在单核/巨噬细胞中的作用
单核 /巨噬细胞通过参与炎症反应、脂质积聚
以及斑块形成和破裂等过程，推动 AS的发生发展。
在 THP-1细胞中，NF-κB能够结合于 miR-146a启
动子区，调控其转录。通过报告基因和 Western
Blot分析证明，miR-146a可靶向结合于 TRAF6和
IRAK1的 mRNA 3UTR，下调它们的翻译水平，而
TRAF6 和 IRAK1 是 Toll 样受体 (toll-like receptor,
TLR)和细胞因子受体下游的关键分子。上述研究
表明，miR-146a与 TRAF6 和 IRAK1能形成负反馈
调节环路，调控 TLR和细胞因子信号通路 [20]。
Boldin 等 [15]研究发现，与野生型小鼠相比，miR-
146a-/-小鼠对 LPS的刺激高度敏感，血清中 TNF、
IL-6、IL-1β等促炎因子水平显著升高。LPS刺激
miR-146a-/-小鼠骨髓源性巨噬细胞，其所分泌的
TNF、IL-6、IL-1β促炎因子水平显著高于野生型细
胞，说明在巨噬细胞中 miR-146a可有效抑制促炎
因子的表达，进而减弱炎症反应。报告基因和
Western Blot分析证明，miR-146a的这一功能是通
过靶向调控 TRAF6和 IRAK1的表达水平而实现的。
Yang 等 [21] 通过实时定量 PCR分析证明，在 oxLDL
的刺激下，巨噬细胞中 miR-146a的表达水平降低。
进一步通过报告基因和 Western Blot分析表明，
miR-146a可结合在TLR4 mRNA 3UTR抑制其表达，
进而阻断 TLR4相关信号通路，最终下调 IL-6、
IL-8、MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) 和
MMP-9 (matrix metallo-proteinases-9)等炎性因子水
平，从而抑制单核细胞的趋化募集和巨噬细胞源
性泡沫细胞的形成 (图 2)。
2.4　miR-146a/b与临床应用研究
Takahashi 等 [22]对 66例冠心病 (coronary artery
disease, CAD)患者和 33名非冠心病患者进行了临
床研究，将冠心病患者随机分配，以阿托伐他汀和
替米沙坦联合治疗，或以阿托伐他汀和依那普利联
合治疗。然后，通过实时定量 PCR技术对治疗前
后患者外周血单核细胞中的 miR-146a/b、IRAK1和
TLR4转录水平进行分析，发现冠心病组显著高于
非冠心病组，并且 miR-146a/b水平与 IRAK1和
TRAF6转录水平呈正相关。治疗后 12个月，冠心
病组 miR-146a/b、IRAK1和 TLR4转录水平显著下
降。随后 12个月的随访研究表明，高水平的 miR-
146a 和 TLR4 是心血管事件的独立预测因子。
Raitoharju 等 [23]对 12例动脉粥样硬化斑块临床样
本的 miRNA表达谱进行基因芯片分析，与对照相
比，miR-146a/b的表达水平分别升高了 2.87倍和
2.82倍。Olivieri 等 [17]通过实时定量 PCR技术对
(1)在内皮细胞中，miR-146a/b通过作用TRAF6和IRAK1，抑制炎症反应； miR-146a/b通过作用于HuR，抑制细胞活化；miR-
146a通过靶向抑制NOX4，促进氧化应激反应；(2)在血管平滑肌细胞中，miR-146a通过靶向抑制KLF4，促进细胞增殖；(3)
在单核/巨噬细胞中，miR-146a/b通过作用于TRAF6和IRAK1，抑制炎症反应；miR-146a通过靶向抑制TLR4，抑制单核细胞
趋化和巨噬细胞源性泡沫细胞的形成。
图2 miR-146a/b在血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中的调控通路
王文俏，等：miR-146a/b在动脉粥样硬化疾病中的研究进展第4期 475
37例临床慢性心衰患者体内的 miR-146a水平变化
分析表明， miR-146a在循环血管生成细胞和血浆中
的水平分别比健康人升高了 1 000倍和 2倍，表明
miR-146a可作为内皮细胞衰老相关的生物标志物。
Oerlemans 等 [24] 通过实时定量 PCR 分析发现，
miR-146a在急性冠脉综合征患者体内的水平明显高
于不稳定型心绞痛患者，而在非 ST段抬高性心肌
梗死患者中的表达水平最高，因此，miR-146a有望
成为临床鉴别非 ST段抬高性心肌梗死患者的重要
检测指标。
pre-miR-146a的单核苷酸多态性 (single nucleotide
Polymorphisms, SNP)影响成熟 miR-146a的表达水
平，与 CAD存在相关性。Xiong 等 [25]对中国汉族
人群 pre-miR-146a rs2910164 G>C的 SNP与 CAD的
相关性进行了研究，通过 PCR-RFLP (PCR-based
restriction fragment length polymorphism)分析了 295
例 CAD患者和 283例对照，发现 GC和 CC基因
型比 GG基因型具有更高的患 CAD风险。通过实
时定量 PCR检测了 23例 CAD患者 PBMC样本中
的成熟 miR-146a表达水平，发现 miR-146a在 GC
和 CC基因型患者中的表达水平明显高于其在 GG
基因型患者中的水平。这表明 pre-miR-146a rs2910164
SNP可能通过影响成熟 miR-146a表达水平与 CAD
的患病风险相关联。Ramkaran 等 [26]采用 PCR-RFLP
检测对 106例年轻南非印第安人 CAD患者与 100例
对照组进行了 pre-miR-146a rs2910164 G>C的 SNP
分析，基因型频率未发现差异。实时定量 PCR检测
表明，成熟 miR-146a在 CC基因型患者中的表达水
平显著偏高，Western blot检测表明在 CC基因型患
者中 miR-146a的调控靶点 TRAF-6、IRAK-1表达水
平降低，NF-κB和 C反应蛋白 (C-reactive protein)的
表达量同样下降。这表明 miR-146a可作为 CAD治
疗的潜在抗炎靶点。
3　问题与展望
微泡 (microvesicles)是细胞之间信息交流的重
要工具，可以介导不同细胞间 mRNA、miRNA和
蛋白质等功能分子的穿梭。在 AS斑块形成过程中，
血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核 /巨噬细胞的空
间定位邻近，微泡是介导三类细胞相互作用的重要
途径。Hergenreider等 [27]研究表明，来自血管内皮
细胞的 miR-143/145可以通过微泡进入到血管平滑
肌细胞，调控血管平滑肌细胞表型相关基因。另外，
来源于凋亡血管内皮细胞的 miR-126通过微泡转运
至血管平滑肌细胞和巨噬细胞，通过作用于 RGS16
(regulator of G-protein signalling 16)抑制 CXCL12[28]，
参与调控 AS发生发展过程。miR-146a/b广泛表达
于血管内皮细胞、平滑肌细胞和单核 /巨噬细胞中，
但它在三类细胞中的表达水平、调控途径各异。
Diehl 等 [29]研究发现，血管内皮细胞、单核细胞来
源的微泡中都检测到了 miR-146的存在。然而，在
AS的进程中，微泡能否介导 miR-146a/b在三类细
胞中穿梭，进而将 miR-146a/b在不同细胞中的独立
调控途径有机联系在一起，形成以 miR-146a/b为枢
纽的调控网络，这一问题值得后续深入探讨。
虽然现有研究结果初步表明，miR-146a/b参与
调控 AS进程，但某些研究结果之间存在矛盾，如
miR-146a/b在衰老 HUVECs中的表达水平究竟上
调还是下调；miR-146a/b既能抑制内皮细胞的炎症
反应和活化，又能促进血管平滑肌细胞的增殖，还
能抑制巨噬细胞转变为泡沫细胞，那么 miR-146a/b
在 AS进程中究竟扮演着正面还是反面角色；另外，
miR-146a/b除了通过经典作用模式与已发现的靶基
因 3UTR互作外，是否还存在其他作用模式调控其
他的靶基因。只有将上述miR-146a/b调控机制阐明，
才能为临床转化应用奠定基础。目前 miR-146a/b与
AS疾病的相关性数据信息大多来自于小样本临床
资料，将来还需进一步放大样本量进行验证，miR-
146a/b真正用于 AS相关疾病的诊断和治疗，还有
很长的路要走。
[参　考　文　献]
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