全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0743-06
收稿日期：2010-01-25；修回日期：2010-03-11
基金项目：国家自然科学基金项目 (30460008)
*通讯作者：E-mail：mzhxju@126.com
人乳头状瘤病毒复制机制的研究进展
吕　涛，马正海*
(新疆大学生命科学与技术学院，新疆生物资源基因工程重点实验室，乌鲁木齐 830046)
摘　要：人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV) DNA以游离和整合两种形式存在于感染细胞中。
游离形式HPVs的复制依赖于上皮细胞的分化，病毒E1、E2蛋白和复制起始位点(origin，Ori)为复制必
需元件，E1和E2蛋白与Ori结合起始病毒DNA的复制。随后，病毒DNA通过E2蛋白与Brd4 (bromodomain-
containing protein 4)等细胞蛋白的互作而与染色体结合，并随细胞分裂平均分配到子代细胞中。在肿瘤
中，高危型 H P V s 的基因组通常以整合形式存在，并随细胞的增殖而复制。
关键词：人乳头状瘤病毒；复制；E 1 ；E 2 ；复制起始位点
中图分类号： R373 文献标识码：A
Research progress on replication mechanism of human papillomavirus
LV Tao, MA Zheng-hai*
(Xinjiang Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering, College of Life Science and Technology,
Xinjiang University, Urumchi 830046, China)
Abstrac: Human papillomavirus DNAs exist in infected cells as episomal or integrated forms. The replication of
episomal HPVs is closely linked to the differentiation of the host epithelial cells, and requires viral E1, E2, and
origin (Ori). The binding of the E1 and E2 protein to the Ori triggers the initiation of replication, then the episomal
viral genomes are tethered to mitotic chromosomes by E2 protein interaction with Brd4 or other cellular proteins,
and segregated to daughter cells equitably. The viral DNAs of high-risk HPVs are often found integrated into
the host chromosomes in tumor, and replicated along with the cells proliferation.
Key words: human papillomavirus; replication; E1; E2; replication origin
人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)为
无包膜的小型双链环状DNA病毒，可引起皮肤和黏
膜的良性和恶性肿瘤。HPV基因组全长约7 900 bp，
分为早期区(E 区)、晚期区(L 区)和上游调控区
(upstream regulatory region, URR)，E区编码具有转
化活性以及调控病毒复制和基因表达的蛋白，L 区
编码病毒衣壳蛋白，URR 区包含病毒 DNA 复制起
点(replication origin, Ori)和调控病毒基因转录的多个
顺式作用元件。尽管各型 HPV 的致癌潜能各不相
同，但复制机制和增殖周期基本相同。HPV 以人为
单一宿主，具有明显的种属特异性，且 HPV 病毒
体仅存在于终末分化的上皮组织中，含量很少，很
难在体外培养的细胞中增殖，这也阻碍了HPV基础
研究和疫苗研制。
HPV 通过破损的皮肤和黏膜进入上皮基底层，
病毒 DN A 侵入细胞核后随细胞 DN A 复制而复制，
起初，病毒呈潜伏状态，上皮细胞不出现病变，故
分裂的基底细胞可能是病毒 DNA 的储存处；随后，
潜伏的HPV可被激活，病毒基因组整合到感染细胞
的基因组中，并导致细胞病变。在 HP V 感染过程
中，病毒的复制和增殖与上皮细胞的分化状态紧密
相关[1]，并受URR区Ori以及E区编码的E1和E2蛋
白的调控。E1 和 E2 蛋白与URR 特定序列的结合促
使了DNA聚合酶等DNA 复制相关蛋白与病毒Ori 结
合，病毒 DN A 得以复制。本文从 HP V 增殖周期、
744 生命科学 第22卷
HPV 体外增殖体系的建立、HPV 复制必需元件的结
构与功能以及HPV基因组在感染细胞中的维持等方
面对 HPV 复制机制作一综述。
1　人乳头状瘤病毒增殖周期
HPV 复制周期的完成与上皮细胞的分化密切相
关，病毒通过感染上皮基底层细胞起始复制，并随
感染细胞的分化而增殖，其复制周期包括建立期
(establishment)、维持期(maintenance)和扩增期
(amplification)(图1)。
在感染初期(即建立期)，HPV 通过破损的皮肤
和黏膜进入机体，潜伏于表皮细胞和基底层细胞
图1　HPV增殖与上皮细胞分化的相互关系
左图显示正常上皮细胞分化过程；右图显示H P V 随上皮细胞分化依次进入建立期、维持期和扩增期
间，随后，病毒粒子与细胞表面的受体结合并进入
细胞核。目前，HPV 进入细胞所需的特异性受体尚
不确定，HPV 最初可进入包括上皮细胞和成纤维细
胞在内的多种细胞，其可能通过相同的受体进入细
胞，Joyce等[2]发现 HPV-11 L1 的 C-末端能和硫酸
肝磷脂(heparin sulfate)相互作用，并促使病毒吸附
于细胞表面，推测其可能是介导病毒进入细胞的受
体。在维持期，病毒基因组仍以游离的质粒形式存
在于基底层细胞中，并维持在20~100个拷贝[3]; 之
后，病毒基因组开始复制，并随着细胞的分裂而进
入子代细胞，病毒基因组在基底层细胞进入S 期时
进行复制，该过程需要E1 和 E2 蛋白及细胞复制蛋
白的参与。随着 HPV 基因组的复制和细胞的分裂，
一些细胞离开基底层并开始分化，未被HPV感染的
基底层细胞在分化为角质细胞后即停止分裂，细胞
核也逐步退化；而HPV感染的细胞在分化的同时仍
然保持分裂和增殖活性，并促使病毒DNA复制，使
每个细胞中病毒基因组的拷贝数达到并维持在几
百，甚至几千拷贝。研究证实，H P V 感染的细胞
继续分裂增殖依赖于上皮细胞分化，HPV 基因组复
制与其晚期启动子的活性密切相关，大量表达的
E1-E4和E5在病毒增殖周期晚期发挥着重要的调节
作用[4]，L区编码的衣壳蛋白L1和L2可组装形成感
染性的病毒颗粒[5]。
2　HPV 体外增殖体系的建立
HPV 体外增殖体系的建立是研究复制和增殖的
基础。1975年，Rheinwald 和 Green[6]报道了促使
角质上皮细胞形成鳞状复层上皮的细胞培养方法，
在随后的研究中逐步确立的HPV体外增殖体系主要
有悬浮细胞培养和筏式器官培养(organotypic raft cul-
ture system)。悬浮细胞培养体系是将细胞悬浮培养
于含1.6% 甲基纤维素的培养基中，培养细胞在48
h 内将逐步分化，从而促使病毒增殖，但病毒增殖
和感染并未使细胞产生可见的病理变化。1984 年，
Asselineau和Prunieras[7]建立了筏式器官培养技术，
首先将未分化的上皮细胞层叠于混合有胶原质的成
纤维细胞上培养，继而将上述细胞(包括上皮细胞
和成纤维细胞)转至气 - 液交界处的金属网格上培
养，处于气-液交界处的细胞可通过胶原质获得营
养成分，经 2 周左右，上皮细胞开始分化和层化，
若分化细胞为HPV感染的细胞，则病毒会随细胞的
分化而增殖，并导致细胞发生病理变化。目前，这
一方法已用于多种型别HPV体外增殖研究[8,9]。
745第8期 吕　涛，等：人乳头状瘤病毒复制机制的研究进展
随着基因操作技术的成熟，研究者们开始利用
各种载体将携载的 HPV 基因组导入相应宿主细胞，
以期建立更为高效的HPV 体外增殖体系。1991 年，
Brandsma等[10]第一次利用基因重组技术将棉尾兔乳
头状瘤病毒(cottontail rabbit papillomavirus, CRPV)DNA
导入兔上皮细胞。1996年，Frattini等[11]将HPV-31
基因组克隆至pBR322 质粒载体，使其在大肠杆菌
中扩增，之后切除质粒 DNA 部分，将释放出的线
性化 HPV 基因组再次环化，并将环化的 HPV 基因
组和新霉素抗性质粒共转染角质细胞，通过新霉素
抗性筛选获得含游离HPV基因组的细胞系，该细胞
系可用于 HPV 增殖和基因表达等方面的研究。目
前，利用这一技术已建立了分别含不同型别HPV基
因组的细胞系[12,13]，促进了HPV 体外增殖的研究。
近来，有研究者用腺病毒[14,15]和痘病毒[16]等病毒载
体介导HPV在体外培养细胞中的增殖，以借助病毒
载体的快速增殖扩增HPV。目前，我们也在尝试将
HPV-16 基因组重组至人I型单纯疱疹病毒(herpes
simplex virus type I, HSV-I)载体，以期借HSV-1的
增殖带动HPV-16 的增殖。
3　HPV 复制必需元件的结构及其功能
在HPV 的复制中，E1、E2 和 Ori 是复制所必
需的。E1蛋白在E2蛋白的辅助下与Ori中的相应元
件结合形成前起始复合物E1-E2-origin，继而起始
D N A 的复制。
3.1　Ori的结构及其功能
Ori 是一个保守结构，位于URR 和早期基因开
放阅读框之间，约100 bp。Ori含有三种复制必需
的元件：E2 蛋白结合位点(E2 binding site，E2
BS)、E1蛋白结合位点(E1 binding site，E1 BS)和
其他顺式作用元件(图2)。
3.1.1　E2蛋白结合位点
E2蛋白结合位点高度保守，可特异性地与E2
蛋白DNA结合域(E2 DNA binding domain, E2 DBD)
结合，在复制起始时发挥重要作用。在不同型别
HPV 的 URR 中，E2 BS 的个数和位置并不固定，多
数型别有三个高亲和力的E2 BS，分别为E2 BS#1、
E2 BS#2 和 E2 BS#3。如图2 所示，在Ori 两端各
有一个E2 BS， E2 BS#1的3端与TATA box相连，
E2 BS#2 的 5端与Sp1结合位点相连；E1 BS 位于
两个E2 BS之间；两个A/T富集区分别紧邻E2 BS#2
和 E2 BS#3；E2 BS#3 与 E2 BS#2 之间相隔64 bp，
E2 BS#2与E2 BS#1之间相差3 bp[17,18]。
3.1.2　E1蛋白结合位点
E1结合位点(E1 binding site, E1 BS)特异性地与
E1蛋白DNA结合域(E1 DNA binding domain, E1 DBD)
结合，其在复制起始中的作用不明显。以 HPV-11
为例，HPV-11 的 E1 蛋白与E1 BS 结合的亲和力不
高[19]; HPV-11 在仅有E2 BS 的情况下，E1蛋白可
通过与E2 蛋白的相互作用到达复制起始位点[20]。
3.1.3　其他元件
HPV Ori包含的A/T富含区、嘌呤富含区和TATA
Box 等元件也可在一定程度促进HPV 的复制[21]。
3.2　HPV 复制过程中E1 蛋白的作用及其调控
E1蛋白是由605~650个氨基酸组成的复制起始
蛋白，相对分子质量约68 k，具有ATP酶和3-5
解旋酶活性，可使双链 DNA 解链。在起始 DNA 复
制过程中，HPV E1 蛋白首先与DNA 聚合酶 α相互
作用，然后再和E2蛋白结合形成前起始复合物，从
而起始病毒 DNA 复制[22]。研究表明，直接与 HPV
E1 蛋白结合的是DNA 聚合酶的p70 亚基和p180 催
化亚基，其中p70 亚基与E1 蛋白充分结合[23]。还
有研究表明，HPV-11 E1 蛋白C- 末端与E2蛋白特
异性结合，在复制中起重要作用[24]。G1/S 期，在
伴侣分子Hsp40和 Hsp70的协助下，E2蛋白从起始
复合物中释放，E1蛋白发挥解旋酶活性，解开DNA
双链。然而，Chattopadhyay等[25]认为E1蛋白并非
HPV DNA 复制必需，他们在缺失 E1 而保留 E2 的
情况下发现，在LCR和 L1之间有一段约450 bp 的
片段可促使游离形式的HPV-1 在酵母中复制。
E1 蛋白在HPV DNA 复制中的作用还受到多种
因子的调控。研究发现，PIAS [protein inhibitor of
activated STAT(signal transducers and activators of
transcription)]可对E1蛋白进行类泛素化(sumoylation)
修饰而增强E1蛋白的解旋酶活性，继而促进乳头状
瘤病毒的复制和感染[26]; 泛素结合酶9 (ubiquitin-con-
jugating enzyme，Ubc9)可与低聚化的HPV-11 E1蛋
图2　人乳头状瘤病毒复制起始位点结构示意图
746 生命科学 第22卷
白相互作用促进病毒DNA 的复制[27]。Deng 等[24]发
现，CDK(cyclin-dependent kinases)可磷酸化E1蛋白
并促使其输出核外，从而促进 HPV DNA 的复制；
另有研究证实，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-acti-
vated protein kinases，MAPKs)也可通过激活HPV-11
E1蛋白核定位序列(nuclear localization sequence，NLS)
促使 H P V 输出细胞核，从而促进病毒的复制[2 5 ]。
Narahari 等[3]的研究发现，CCAAT 置换蛋白(CCAAT
displacement protein ，CDP)可与E1 BS、TATA盒
结合，从而阻止了E1蛋白与E1 BS结合以及复制起
始复合物的形成，抑制病毒 DNA 复制；而E2 蛋白
能抑制CDP和 E1 BS 的结合，从而提高E1与E1 BS
的结合，促进病毒DNA 复制。Lace 等[30]发现 HPV-
16 E8^E2表达产物可抑制E1基因表达和HPV-16的
复制 。
3.3　HPV 复制过程中E2 蛋白的作用及其调控
E2 蛋白在病毒 DNA 复制和转录调控中都起着
重要的作用。E2蛋白以同型二聚体的形式存在，相
对分子质量约50 k；C- 末端为DNA 结合域，可使
DN A 弯曲；N- 末端由富含谷氨酸的 α 螺旋组成，
在调控病毒复制中起着重要作用。E2 蛋白在病毒
DNA 复制中的作用见图 3，E2 蛋白协助并促进 E1
蛋白与复制起始位点结合形成高特异性E1/E2 前起
始复合物，起始 DNA 的复制；一旦病毒 DNA 复制
进入延伸阶段，E2 蛋白从起始复合物中释放，转
为低特异性的E1 复合物，E1 发挥解旋酶活性并促
使病毒 D N A 复制。
如同E1 蛋白在HPV DNA 复制中的作用，E2 蛋
白在 HPV DNA 复制中的作用也受到各种因素的调
控。如转录因子结合位点YY1 BS[31]和 TATA box[32]
可与 E2 BS 竞争性地结合E2 蛋白，从而干扰了E2
蛋白与Ori 的结合以及HPV DNA 复制。研究表明，
一些小分子物质可通过与HPV-11 E2 N-末端转录激
活域(transactivation domain，TAD)结合抑制E2与E1
结合，从而抑制病毒 D N A 复制[ 3 3 ]。B 段紫外线
(UVB)照射可缩短HPV-16 和 HPV-18 E2 蛋白的半衰
期，从而降低E2蛋白的活性，抑制病毒DNA复制[34]。
E1^E4 与 E2蛋白N-末端的结合可使E2转变为更稳
定的蛋白，并促使E2蛋白从核内输送到细胞质，促
进病毒 DNA 的复制[35 ]。
4　HPV 基因组在感染细胞中的维持
不同型别HPV感染细胞后，在维持期和增殖期
其基因组均维持在一定的拷贝数，这与HPV持续感
染密切相关。目前的研究表明，HPV 基因组通过两
种机制维持其在感染细胞中的拷贝数，一种机制为
规则的S期单次复制模式(ordered once-per-S-phase
manner)，即每当细胞分裂至S 期，HPV 基因组复
制一次，病毒DNA 随细胞DNA 复制而复制，HPV-16
在 W12 细胞中即以这种方式维持病毒 DNA 的拷贝
数。另一种方式称为随机选择复制模式(random-
choice mechanism)，即HPV基因组在细胞中的复制
带有随机性，病毒 DN A 在细胞进入 S 期时，在一
些细胞中复制多次，在一些细胞中复制一次，而在
另一些细胞中并不复制，HPV-31 即是以这一方式
维持病毒在细胞中的拷贝数。
对于游离形式HPV基因组的维持而言，新合成
的 DNA 必须分配到子代细胞中。研究表明，E2 蛋
白能将新合成的HPV基因组分配到有丝分裂期的染
色体或纺锤体上，进而促使病毒DNA分配到子代细
胞中[36]。在有丝分裂期，Brd4 可与其特异性结合
位点(ACCGN4CGGT)结合，继而与E2 蛋白N- 末端
相互作用，将病毒基因组束缚在染色体上并促进病
毒的复制和持续感染，该机制最早在BPV-1中发现[37]。
但另一些研究发现，E2 的一些突变体不与Brd4 结
合，其激活病毒基因转录表达的活性受到影响，但
图3　E1和E2蛋白与Ori结合的示意图
a: E1和E2蛋白分别与HPV Ori中的E1 BS和E2 BS结合；b: 形成高度特异性的E1/E2前起始复合物；c: E2蛋白释放，复合
物转为低特异性的E 1 复合物，D N A 复制进入延伸阶段，此过程需要水解A T P 以提供能量
747第8期 吕　涛，等：人乳头状瘤病毒复制机制的研究进展
HPV 基因组仍然能够与有丝分裂期的染色体结合并
分配到子代细胞，并推测不是所有型别HPV的基因
组与细胞染色体的结合都依赖E2蛋白与Brd4的相互
作用，可能其他细胞蛋白可替代Brd4 与 E2蛋白结
合并促使病毒基因组在感染细胞中的维持[38,39]。另
外，Stubenrauch 等[40]发现 HPV-31 的 E8^E2C 抑制
了病毒复制，在控制游离病毒DNA拷贝数中发挥了
重要作用；Lace等[30]也报道了HPV-16 E8^E2 对病
毒基因组拷贝数有限制作用。
在高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous
intraepithelial lesions, HSILs)和宫颈癌组织中，高危
型HPVs 通常整合入细胞基因组中。对病毒DNA 而
言，整合会导致一段病毒 DNA 的断裂或缺失，其
中病毒复制相关的E2和E1编码基因常发生断裂和缺
失，继而关闭E2和 E1基因并激活病毒转化基因E6
和 E7[41]，最终导致HPV 感染细胞的永生化，整合
的HPV基因组即可随细胞的增殖而复制。Kadaja等[42]
的研究表明，当整合位点发生在HPV Ori 时，病毒
基因组可依靠E2和 E1 蛋白的作用而大量复制，继
而诱导病毒基因组的切除、重排和再次整合。
5　小结
近年来，HPV 复制机制的研究取得了一系列进
展，这也为寻找HPV特异性的抗病毒药物提供了新
的思路。由于E1 和 E2 蛋白参与病毒DNA 复制的起
始，其已成为抗 HPV 药物研究的靶标，一些小分
子可干扰E1 和 E2 蛋白间的相互作用，从而阻断或
抑制病毒复制，有望开发为抗 HPV 药物，其有效
性尚待临床试验确定。另外，HPV 在酵母细胞中的
复制以及上皮细胞分化相关蛋白对病毒复制的影响
也取得了一系列的研究进展，为进一步阐明HPV复
制机制奠定了基础。
[参　考　文　献]
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