全 文 ：第25卷 第12期
2013年12月
Vol. 25, No. 12
Dec., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)12-1153-08
补体系统及其在肝损伤再生中的作用
王　颖1,2，叶波平1，华子春2*
(1 中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009；2 南京大学医药生物技术国家重点实验室，南京 210093)
摘　要：补体系统是机体免疫防御机制的重要组成部分，参与免疫识别和防御。近年来，系统研究发现补
体除免疫调节外，还具有参与生殖发育、成骨、组织和器官再生等重要生理机能的作用。多项研究报道了
补体活化和各种肝损伤 /再生的关系，对此进行综述，以期促进对补体多样性功能的了解。
关键词：补体系统；肝损伤；肝再生；免疫反应
中图分类号：R392；R657.3 文献标志码：A
Complement and liver regeneration
WANG Ying1,2, YE Bo-Ping1, HUA Zi-Chun2*
(1 School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China;
2 The State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Nanjing University, Nanjing 210093, China)
Abstract: Complement system is known as highly sophisticated immune defense mechanism and effector arm in
host defense against serial infectious agents, such as cellular debris, apoptotic cells and foreign intruders. For recent
decades, the traditional perception of complement in immunity has been drastically challenged by accumulating
evidence for novel and unexpected functions. Generally, complement is now known to be involved in metabolism,
reproduction, osteogenesis, tissue regeneration and stem cell biology, etc. In this review, recent discoveries are
referred to discuss the previously under-appreciated role of complement in liver regeneration induced by various
pathogens. The unintegrated effect of complement on regeneration priming and pro-inflammation modulates the
balance between liver regeneration and injury, which determines the pathological process.
Key words: complement system; liver injury; liver regeneration; immune response
收稿日期：2013-09-04； 修回日期：2013-11-08
基金项目：国家自然科学基金项目(30572280, 308014-
54)；科技部重大新药创制项目(2012ZX-09103301-018)
*通信作者：E-mail: zchua@nju.edu.cn；Tel: 025-
83324605
补体 (complement, C)是机体固有免疫 (innate
immunity)的重要辅助效应系统，因为是最初发现
于血清中的不耐热蛋白，可辅助或“补充”特异性
抗体的杀菌作用而得名 [1]。现已发现补体是由 30
余种血浆可溶蛋白和细胞膜蛋白组成的、可被精密
调控的反应系统，其中包括可被级联激活的固有组
分、受体及调节因子 [2]。作为体内最复杂的限制性
蛋白水解系统，补体位于机体防御的一线，可迅速
标记并清除入侵微生物或毒性成分，介导体液免疫
和细胞免疫，是机体中重要的免疫调节和效应放大
系统 [3-4]。
蛋白质组学、系统生物学等学科技术的发展，
使我们更清楚地认识到生物系统并非刚性、相互绝
缘的，而是动态且高度相互作用的网络。传统研究
认为补体的生理功能主要与免疫应答过程相关，通
过免疫识别和标记病原体后，发挥其生物效应；但
近年来对补体功能的“系统”评价，发现补体除免
疫过程中的传统作用外，还参与多种重要的生命活
动 [5-6]，如生殖和发育、干细胞移植和分化、成骨
作用、代谢调控、组织和器官再生等 [7-10]。
其中，肝脏再生是指组织受损引发的，多细胞、
多因子、多通路共同参与、相互作用的复杂过程 [11]。
近年来，许多报道显示补体可参与机体代谢 [12]和
∙ 评述与综述 ∙
生命科学 第25卷1154
动态平衡调节 [13-14]，提示其在肝脏损伤再生过程中
的作用，在此本文就补体的激活及其参与肝损伤再
生的作用作一综述。
1　补体激活及其效应
补体系统可识别“自我”和“非我”成分，是
机体免疫的重要调节因子和效应分子 [15]，可协助抗
原抗体相互作用，调节炎症反应，并直接清除异源
物质和受损组织。自然条件下，补体通过低水平的
“空转”表达 (tick-over)及其调节因子的相互作用，
保护机体免受外来致病原和自身免疫的损伤 [16]。在
多种免疫因素的作用下，补体成分可通过经典途径、
旁路途径和凝集素途径等三种方式激活并介导特征
性的溶细胞效应或炎症反应。其中抗原抗体复合物
可启动经典途径，而补体成分与外来致病原表面的
糖基和脂多糖成分以抗原依赖的方式相互作用，启
动旁路和凝集素途径 [17] (图 1)。
尽管激活物不同，但上述途径均可产生 C3的
水解酶，从而将三种途径汇聚于 C3水解并导致 C5
转化酶的转化，由此诱导补体系统中主要效应分子：
过敏毒素 (C3a、C4a和 C5a)、调理素 (C3b和 C4b)
及由溶细胞补体成分 (C5b、C6、C7、C8和 C9)组
装成的攻膜复合物 (MAC)。因此，一方面，调理素
C3b (或 C4b)沉积于病原体表面，介导免疫黏附和
调理吞噬，或诱导MAC的细胞溶解作用；另一方面，
可溶性小分子活化产物 C3a、C4a和 C5a可作为过
敏毒素介导肥大细胞、内皮细胞的脱粒活化及免
疫细胞趋化，造成局部炎症反应的放大 [18-21]。由此
可见，C3和 C5是补体系统级联激活的关键成分和
标志物。
2　肝脏的损伤和再生
作为机体中最大的腺体器官，肝脏在机体中发
挥着重要作用，包括脂肪、蛋白质 、糖类和维生素
的代谢和储存，胆汁分泌、解毒和排泄、机体防御、
维持血容量等。肝脏位于胃肠道与机体其他部分之
间，紧邻毛细胆管和血窦这样的导管系统，使其具
有外分泌腺和内分泌腺的特征 [22]，成为腹腔内脏大
部分静脉血流的过滤器官 [23]。
独特的解剖学特性和脉管结构不仅有助于肝脏
生理功能的发挥，也令其易受各种代谢产物、病毒、
毒素、微生物、癌细胞等的损伤。病因包括原发性
肝脏疾病 (如病毒性肝炎和肝癌 )以及其他常见疾
病 (如心脏代偿失调、肿瘤转移、酒精中毒和肝外
感染等 )的继发影响 [23]。鉴于其重要的生理功能和
易感性，哺乳动物的肝脏进化出了速度、量度均超
过其他器官的强大再生能力 [24-25]。对大鼠实施 2/3
肝部分切除后 12~15 h肝再生开始启动，5~7 d肝
体积即可恢复为原肝大小；人体正常肝可耐受 70％
肝切除，6个月左右肝功能可达正常水平 [26]。但是
肝再生并非是脱分化细胞在损伤处的增殖，而是剩
余部分的代偿性增生，因此，肝再生实质上是针对
图1 补体活化途径
王　颖，等：补体系统及其在肝损伤再生中的作用第12期 1155
毒素或创伤等因素做出的代偿性增生和过度增长反
应 [11, 27]。这一复杂过程的完成需要完善和精巧的调
控系统，多种细胞和信号途径参与其中 [28]，且按照
一定时空顺序精确调节肝再生的各个阶段。
3　补体活化对不同原因所致肝脏损伤/再生过
程的调节
3.1　创伤所致肝损伤再生
Higgins和 Anderson[29]建立的大鼠 70%肝切除
模型 (partial hepatectomy, PH)为肝再生机制研究提
供了良好的基础，也是目前应用最为广泛的再生研
究模型。手术仅涉及创面细胞，肝实质中没有明显
的炎症损伤 (如炎症细胞浸润 )，再生机制在于：
组织损伤后病原通过血流激活非实质细胞表达即早
期细胞因子，释放转录因子和生长因子，促进
DNA合成和细胞增殖，使肝细胞重新进入细胞周
期 [27]。分子机制研究表明，肝切除后 TNF-α和
IL-6等再生起始因子的释放 [30]可活化 NF-κB和
STAT-3等转录激活因子，从而上调 EGF、TGF-α
和 HGF等再生效应因子的表达，启动再生反应 [31]
(图 2)。
利用部分肝切除 (PH) 模型，许多研究结果
显示补体系统参与了切除后肝再生过程，且其中的
关键组分 C3和 C5对于肝再生的启动至关重要。
Strey等 [32]和 Markiewski等 [33]通过基因敲除鼠，
研究了 C3、C5及其受体在肝切除再生过程中的作
用。结果显示，相对于野生型动物，C3或 C5基因
敲除鼠 (C3-/-或 C5-/-)部分肝切除后肝再生受损，表
现为较高的死亡率和明显的肝实质损伤。而 C3和
C5基因共敲除鼠手术后再生受阻的情况更为严
重：术后 44 h组织学未见再生迹象，肝功能和 DNA
合成均较单基因敲除组差；但术前或术后即时给
予过敏毒素 C3a和 C5a后肝再生水平恢复接近野生
型，而给予其中一种则再生能力仅部分恢复。这提
示 C3和 C5以相对独立但又互相联系的方式参与
肝再生的启动。对其机制的进一步研究显示：(1)
C3或 C5缺失均破坏肝再生，但 C3-/-和 C5-/-动物
术后损伤程度不尽相同，表现为 C3-/-动物术后死亡
率、坏死和病变程度更高，而 DNA合成在 C5-/-组
中表现为较野生组延迟而非 C3-/-中的显著下降 [32]；
(2)C3-/-动物肝切除后 STAT-3、NF-κB较野生组显
著下降 [32]，这与术后动物血清中 IL-6变化幅度和
TNF水平均显著下降 [33]的现象具有一定对应性；(3)
药物阻断 C5a受体 (C5a R)几乎完全抑制肝再生反
应，且术后 TNF-α、IL-6、NF-κB 、STAT-3水平显
著下降，提示 C5a通过与其受体的作用参与肝再生
过程 [32]，这可能与补体影响了再生启动因子 (TNF-α、
IL-6)及其诱导的转录因子 (NF-κB 、STAT-3)的表
达变化有关。
从上述结果看来，C3作为补体系统的中心组
分，不仅影响到 C3a活化产物的生成，还阻碍其下
游级联反应，如 C5的活化和作用等，因此，C3缺
失对于动物肝再生的影响较 C5-/-更为严重；但 C3/
C5-/-动物中肝受损的叠加效果又说明 C5依然具有
图2 肝脏部分切除或损伤后再生过程[27]
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相对独立的作用，这可能是通过与其在 Kupffer
细胞上的受体 (C5a R)的相互作用，调节启动因子
(TNF-α、IL-6)表达水平，并诱导转录激活因子
(NF-κB、STAT-3)有关 (图 3 [32])。从 C3和 C5调节
的细胞信号作用来看，补体系统的活化和肝保护机
制应该是发生于肝再生的起始 (priming)阶段，这
也被实验所证实：C3 -/-动物于术前 20 min和术后
8 h分别给予野生型动物血清以补充 C3，但肝保护
效应却截然相反，术后给予血清组肝损伤严重，而
术前给予血清组肝脏可获得较好的保护 [33]，提示早
期补体活化对于肝再生和保护至关重要，而损伤后
期重建补体系统则不能逆转损伤，这可能与补体促
进再生细胞的存活和增殖有关。有意思的是，研究
显示，野生型动物中补体在肝切除后经历了 2次活
化，分别在术后 2 h和 48 h达到峰值 [33]，早期的活
化 (2 h)参与肝保护和肝再生启动，而第二次活化
则恰好与巨噬细胞清除受损组织的时间吻合 [23]，鉴
于补体在免疫调节和防御中的作用，二次活化可能
在免疫清除的过程中发挥了重要作用，从而促进肝
脏功能的恢复。另一方面，补体还具有调节物质和
能量代谢的作用 [34-35]，为促进肝再生的功能提供了
其他角度的解释。He等 [36]证实了Strey等 [32]的结果，
发现 C3-/-动物肝切除后出现明显的脂肪变性和再
生障碍，低剂量的C3代谢产物促酰化蛋白 (acylation
stimulating protein, ASP)可减轻 C3-/-动物肝损伤和
脂肪变性程度。鉴于 ASP是重要的脂肪代谢调节
因子，推测 C3的缺乏导致 ASP不足，减少脂肪水
解和脂肪酸释放 [37]，影响再生作用的能量供给；同
时脂肪酸向肝脏的转运相对过量，引起脂肪堆积促
进肝脏脂肪变性。另外，研究也显示 C5a可刺激
Kupffer 细胞释放前列腺素间接促进葡萄糖产生 [38]，
可能为肝再生早期提供能量供给，促使肝细胞克服
代谢障碍重新进入细胞周期 [39]。可见，补体维持代
谢稳定的作用可能也参与了损伤 /再生调节。
3.2　毒性肝损伤/再生
毒性肝损伤是由化学毒素 (或药物 )、酒精、
病毒及其代谢产物引起的肝实质损伤，其机制在于
毒性物质对于细胞生化的影响或持续的免疫损
伤 [40]。不同原因所致的肝损伤中，必然涉及肝细胞
的损伤和凋亡，使得免疫应激和再生过程并存 [24]，
但相对于切除造成的小范围损伤，毒素广泛影响细
胞，从而引发 TNF等炎症因子介导的免疫反应，
往往造成比毒素或其代谢产物更严重的损伤 [41]。因
此，毒性肝损伤中并行的免疫损伤和再生作用之间
平衡的破坏是决定病程发展的重要因素。
3.2.1　CCl4所致肝损伤/再生
CCl4可造成细胞膜急性损伤，引起氧化应激
和炎症反应 [42]，造成肝实质细胞凋亡和损伤，是
常用的化学性肝损伤模型。Markiewski等 [43]和
Mastellos等 [44]利用 CCl4所致急性肝损伤模型，研
究了 C3和 C5对毒性肝损伤再生的影响。结果显
示 C3和 C5也参与了 CCl4所致的肝损伤再生启动，
图3 补体参与肝切除后再生调节的可能机制[32]
王　颖，等：补体系统及其在肝损伤再生中的作用第12期 1157
且与切除损伤再生中的作用方式类似。研究发现：(1)
CCl4毒性损伤后，C3经历 2次激活，分别于 2 h和
48 h达到峰值；以补体抑制剂眼镜蛇毒因子 (CVF)
阻断 C3后，肝再生严重受阻，DNA合成显著降低；
C3-/-动物在 CCl4处理后肝再生受损，凋亡和坏死
细胞清除延迟，但注射 C3a可恢复 C3-/-动物的肝
再生能力；C3aR -/-动物在 CCl4处理后 DNA合成显
著降低 [43]；(2) C5缺陷严重阻碍毒性肝损伤后的再
生过程，表现出持续性、弥散性的实质损伤和坏死，
肝细胞增殖周期明显延迟，但造模前补充 C5或
C5a可显著改善肝再生；同样，C5aR的阻断也引
起肝细胞增殖能力下降 [44]。
上述结果表明，C3和 C5活化是毒性损伤后肝
再生的重要条件，结合它们在肝切除后的相似作用，
说明它们在两种模型中具有相同的肝再生调节作
用；但 C3-/-动物在损伤后除明显的再生障碍外，还
表现出延迟受损组织清除的效果。另一方面，C5 -/-
动物在 CCl4作用后组织损伤更为弥散
[43]，提示两
者在功能上也存在一些差异：C3活化产物 C3b、iC3b
具有促进凋亡和吞噬坏死细胞的作用，表现为肝损
伤后期对受损实质的清除，发挥免疫修复作用；而
C5除肝再生调节功能外还具有细胞保护的作用。
3.2.2　酒精性肝损伤/再生
酒精性肝病在世界范围内是一种发病率很高
的肝脏疾病，酒精的急性或慢性作用均可抑制肝再
生 [45-46]，机制可能与乙醇代谢产生自由基引起脂质
过氧化和抗氧化剂的耗竭有关，造成肝损伤并引发
持续的炎症反应，导致疾病发生 [22, 47]。除酒精外，
感染、内毒素、氧化应激等可加剧酒精性肝损伤，
而这些也正是补体的活化因素，考察补体与酒精所
致肝损伤和修复的关系可能有助于其机制的阐明。
Jarvelainen等 [48]发现酒精诱导动物肝脏中 C1、
C3、C8和 C9沉积增加，而补体的抑制调节因子
Crry和 CD59表达下调，说明酒精可诱导补体活化，
并增强肝脏对补体活化作用的敏感性，提示补体可
能促进酒精诱导的损伤。补体成分 C3和 C6对酒
精性肝损伤具有不同的作用，C3-/-动物可耐受或显
著减轻酒精诱导的急性或慢性肝脏脂肪变性 [49]，反
观 C6-/-动物则对酒精损伤更敏感 [50]。这与基因芯
片的研究结果具有相关性：无论 C3基因敲除与否，
酒精处理整体上调了替代途径和经典途径中活化成
分的表达，但调节因子 H因子、D因子和 C4BP及
下游的末端补体成分 (TCCs)降低，提示补体的调
理吞噬和炎症作用增强，并可能参与酒精性肝损病
程发展 [51]。
毒性肝损伤机制研究已证明，包括酒精在内的
肝毒素造成细胞损伤，引发免疫应激反应，调节
IL-6及其下游因子 STAT-3，如促进炎症因子 TNF-α
的表达等，免疫细胞 (Kupffer细胞、中性粒细胞、
吞噬细胞等 )的过度防御加剧周边细胞损伤，延滞
再生过程 [52-54]。半乳糖胺和 TNF等过度炎症应激
导致的肝损伤过程中，也具有类似的机制 [55]。从补
体活化引发的细胞信号变化来看，补体的参与可加
剧毒性肝损伤。另一方面，C3和 C6之间看似矛盾
的作用，从一定程度上也反映了调控体系的复杂性。
尽管 C3可加剧炎症损伤，但其下游 C6等补体组
分则可促进MAC形成，清除和裂解受损细胞和病
原体，减轻炎症发生，有助于病灶的清除和损伤修
复，这可能解释了补体下游组分对肝细胞的保护作
用。另外，C3还具有调节脂质代谢的作用，而病理
状态下的脂质代谢失调可能也与促炎症反应相关 [50]。
3.2.3　病毒性肝损伤/再生
病毒性肝炎是由多种病毒引起的肝脏炎症，具
有极高的发病率和传染性，尤以 HBV和 HCV引发
的乙型和丙型肝炎构成急性肝炎的主体，且是发展
为慢性肝病、肝硬化和肝癌的重要诱因 [56]。尽管其
机制尚不明确，但免疫应激及其所致的损伤发挥了
重要作用 [57]。近年来，关于补体与病毒性肝病的关
系也有一些报道。
Qu等 [57]通过基因芯片研究发现，HBV转基
因动物肝脏中补体调节因子 CD59水平明显下降；
细胞水平上，HBV病毒转染可诱导肝细胞系中
CD59表达水平大幅下降，并对补体介导的溶细胞
效应更为敏感；而 HBV感染患者肝脏中 CD59水
平降低的现象也同样存在，提示补体活化在 HBV
感染过程中具有致病效应。
HCV感染机制的研究发现，补体活化同样参
与了 HCV的致病过程。HCV核心蛋白特异地结合
于 C1q受体的球形头部 (gC1qR)[58]并抑制外周血液
中 T细胞的增殖，减少 IL-2及其受体、CD69和
IFN-γ等表达，抑制细胞的抗病毒作用 [59]。HCV核
心蛋白限制性表达动物的基因芯片分析显示，其引
发的炎症、脂肪变性、纤维化等病变与补体 (C3)
的上调有关，且注射补体调节因子 CD55可抑制炎
症 [60]。同时，补体的活化可能与病变恶化有关，
HCV感染恶变肝癌患者血液的蛋白芯片检测显示，
其中 C3a水平较普通 HCV患者和正常人群异常升
高，且癌变早期患者治疗后 C3a水平下降，暗示
生命科学 第25卷1158
C3a可作为 HCV感染后癌变的检测指标 [61]。
3.3　肝脏缺血/再灌注肝损伤
肝脏缺血 /再灌注损伤 (ischemia-reperfusion
injury, IRI)是一种临床常见的由创伤、休克、脏器
梗阻、心力衰竭及器官移植等引起的实质损伤 [22]。
血液、营养和供氧的暂时性阻断，可造成肝细胞不
同程度的损伤，而恢复血氧供应 (再灌注 )一定时
间内，损伤又因循环体系中炎症因子和吞噬蛋白的
作用加重 [62]。损伤后补体活化促进中性粒细胞聚
集、收缩平滑肌细胞、增加血管通透性、引发炎症，
造成细胞受损、脂质过氧化等 [63]，而缺血阶段的这
些损伤在再灌注阶段通过微循环血流进一步加剧，
造成器官功能受损甚至衰竭 [62, 64]。Nwose等 [65]和
Arumugam[66]分别阻断补体活化和 C5aR的作用，
可促进 IRI后肝细胞保护和肝功能恢复；而 He等 [67]
在 C3 -/-动物中以及Morris等 [68]特异性抑制MAC
后也获得了类似的结果。这些都说明补体活化参与
缺血 /再灌注损伤，提示补体抑制可为这种损伤的
治疗提供参考。
值得注意的是，就肝切除及易并发的缺血 /再
灌注损伤来看，补体在其中的作用是相对的，表现
为肝切除早期补体活化可启动再生和保护肝细胞，
而继发的缺血 /再灌注过程中，补体却具有加剧炎
症损伤的效果。He等 [36]研究了肝切除以及缺血 /
再灌注损伤过程中补体的作用，认为其中存在一个
依赖于补体水平的损伤 /再生平衡，补体活化程度
可导致平衡向不同方向的倾斜。对 C3-/-动物注射低
剂量促酰化蛋白 ASP可促进再生，但注射高剂量
ASP却取得了相反的效果，野生型 (C3+/+动物 )给
予不同剂量 ASP均造成肝损伤，似乎说明补体活
化超过一定上限，可使肝再生向肝损伤转变。另外，
利用 C3的抑制剂 CR2-Crry也获得了类似结果：肝
切除后即时以大剂量 CR2-Crry抑制 C3可造成严重
损伤，而相对生理盐水对照组，低剂量 CR2-Crry
处理后损伤明显减弱且促进细胞增殖，暗示肝切除
后的再生需要补体活化超过一定下限。进一步以部
分切除合并 IRI模型研究 C3-/-、不同剂量 CR2-Crry
处理组肝损伤 /再生的效果，结果显示低剂量 CR2-
Crry组肝损伤程度较其他各组明显减弱，证明补体
活化水平恰好处于合适的阈值范围内时，促使肝
损伤 /再生之间的平衡向有利于再生的方向转化。
4　小结
补体系统作为机体免疫的重要组成部分，具有
完整的调节体系和级联效应，参与固有免疫和获得
性免疫调节。随着研究的深入，补体在免疫范畴之
外的作用被逐渐地揭示出来，许多研究指向补体活
化对于肝再生的作用，这大大刷新了对于补体功能
的认识。
常见的肝再生模型显示，早期补体的活化对于
肝再生的启动具有重要意义，这可能与信号调节和
维持体内能量代谢有关。另一方面，某些损伤过程
中，严重的实质损伤和继发的炎症反应对机体自身
的损伤更甚于病原物本身，而补体作为免疫系统中
的重要组分，在此过程中则主要显示出致病效果。
这两种看似相反的效果或许可以从以下角度
进行解释。(1)肝损伤机制的差异，如手术切除后
炎症反应较轻，而毒性损伤过程中炎症是主要的致
病因素。(2)机体调控系统的复杂性。补体活化可
诱导 TNF-α和 IL-6的表达升高，而两者作用相互
对立：TNF-α作为公认的促炎症和凋亡因子，与多
种肝脏损伤和坏死过程相关 [69-70]；IL-6是增殖和再
生因子，具有肝保护作用 [71-73]。但两者却能互相影
响和调控，使得机体最终表现出损伤或再生的结果。
(3)补体功能的多样性。补体多样化的功能，如对
于蛋白质、脂类和糖类代谢的调节作用，再生后期
诱导的免疫清除等，可能也参与了损伤 /再生调控
并影响调控的结果。(4)补体活化作用及其调控的
精确平衡对组织稳态的影响。上述这些因素的共同
作用造就了补体系统在调节肝再生功能上的多样
性，进一步的研究对于阐明肝再生机制和补体效果
具有重要意义。
[参　考　文　献]
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