全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 1期
2006年 2月
Vol. 18, No. 1
Jan., 2006
NMDA受体在痛觉过敏中的作用
陈　菲，方步武*
（天津医科大学药理教研室，天津 300 070）
摘　要：N-甲基 -D-天冬氨酸受体(NMDA受体)是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型，
属于离子型受体。它涉及了体内许多复杂的生理和病理过程，包括 w i n d -u p、中枢敏化、长时程增
强、外周敏化和内脏疼痛、细胞坏死和凋亡，除此以外还参与了痛觉过敏的产生和维持。对 N MD A
受体在痛觉过敏中作用的探讨为研发新一代的镇痛药提供了广阔的思路和前景。
关键词：N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体；痛觉过敏；镇痛
中图分类号：R 96 2　　文献标识码：A
Effects of NMDA receptors on hyperalgesia
CHEN Fei, FANG Bu-Wu
(Department of Pharmacology, Tianjin Medical University, Tinanjin 300070, China)
Abstract: NMDA receptors are a subtype of excitatory transmitters-glutamate receptor in the central nervous
system. They belong to ionotropic receptors and play an important role in many complex physiological and
pathological processes, including wind-up, central sensitization, long-term potentiation, peripheral sensitization,
visceral pain, cellular necrosis and apoptosis, as well as induction and maintenance of the hyperalgesia. Study
on effects of NMDA receptors on hyperalgesia provides a wide strategy and prosperity for a novel class of
analgesics.
Key words: NMDA receptors; hyperalgesia; analgesia
近几年来，临床上对由神经损伤或炎性损伤导
致的痛敏现象日益重视，不同类型的镇痛药正在开
发之中，而N-甲基 -D-天冬氨酸受体（NMDA受
体）作为药物开发的靶点之一逐渐成为研究的焦
点。以往研究表明，NMDA受体参与了体内许多
复杂的生理和病理过程，不仅包括 wind-up现象、
中枢敏化、长时程增强、外周敏化和内脏疼痛[1]、
细胞的坏死和凋亡[2]，而且还在痛敏的产生和维持
方面起重要作用。
1　NMDA受体的组成及其亚单位的分布
NMDA受体是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨
酸受体的一种类型，属于离子型受体。NMDA受
文章编号 ：1004-0374(2006)01-0000-00
收稿日期：2005-08-01；修回日期：2005-09-21
作者简介：陈　菲( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生；方步武( 1 9 6 2 —)，男，博士后，副教授，博士生导师，* 通讯
作者。
体有 NR 1、NR2A-D、NR3A-B 七种亚单位[3]。
NMDA受体是由NR1和NR2或NR3组成的异聚体。
其中 NR1是必需的组分，NR2、NR3则修饰了整
个受体的功能特性。Monyer等[4]认为传统的由NR1
和NR2A-D亚单位组成的NMDA受体需要双重激动
剂谷氨酸和甘氨酸的激活。NR3类亚单位在NMDA
受体复合物中起负性调节作用[5]。NR3A和 NR1、
NR2亚单位的联合表达调节了NMDA受体的活性；
NR3B与NR1和NR2A联合表达时，NR3B抑制了
谷氨酸诱导的电流。
以原位杂交、免疫组织化学等技术进行研究表
明 NR1广泛分布于整个中枢神经系统的全部神经
2 生命科学 第18卷
元，尤以海马、小脑皮质和嗅泡神经元密度最高；
NR2A几乎存在于整个脑组织；NR2B分布于前脑，
海马CA1和CA3区的锥形细胞和DG颗粒细胞表现
出很强的杂交信号[6]; NR2C分布在小脑、丘脑和
嗅泡；NR2D主要分布于前脑、中脑和脑干结构；
NR3A主要分布于海马、皮质和中脑；NR3B主要
分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元[3]。
2　NMDA受体与痛觉过敏
神经源性或炎性组织损伤可引起脊髓背角神经
元兴奋性损伤，形成中枢敏化，临床常表现为痛阈
减低(如痛敏)和去抑制现象(如异常痛)。研究表
明，NMDA受体的激活在痛敏的产生和维持中发挥
着重要的作用。在辣椒素诱导的机械性和热痛敏
中，鞘内注射NMDA受体非竞争性拮抗剂MK-801
可以明显减轻机械性痛敏和热痛敏[ 7 ]。肌肉注射
NMDA受体竞争性拮抗剂AP-5 可以剂量依赖地减弱
完全弗氏佐剂(CFA)诱导的肌肉痛觉过敏[8]。
3　NMDA受体与Mg2+的关系
正常情况下，一定量的Mg2+的存在阻断了NMDA
受体的激活。Mayer等[9]认为当受到短时的疼痛刺
激时，NMDA受体没有被激活是因为通道被生理水
平的Mg2+阻断了。Mayer和Westbrook[10]发现当刺
激的频率超过阈值时，电压依赖的Mg2+对NMDA受
体的阻断消失，受体被激活。刚出生的大鼠CA1区
锥形细胞的NMDA受体对Mg2+的阻断高度敏感，而
Mg2+的阻断的电压依赖性是发展变化的。在大鼠出
生后 1~4天，Mg2+的这种阻断作用受去极化的影响
很微弱，而第5天之后电压依赖性就明显了。NMDA
受体功能的这种变化可能是其亚单位组成变化的结
果，也可能是NR2D亚单位的下调所致。Dubray[11]
等在给予大鼠 7天无镁的食物后发现，与对照组比
这些缺乏镁的大鼠表现出明显的嘶叫阈降低。三种
剂量的MK-801明显地逆转了这种痛敏，且呈剂量
依赖性。对Mg2+缺乏的大鼠鞘内注射MgSO4产生
了剂量依赖的抗痛敏的效应，表明Mg2+缺乏导致的
痛敏是可逆转的，并且证实了Mg2+缺乏导致的痛敏
中NMDA受体的参与[12]。Nowak等[13]通过膜片钳技
术分析神经元对谷氨酸的反应，发现在无Mg2+的情
况下，L-谷氨酸，L-天冬氨酸 和 NMDA使阳离
子通道开放并且无电压依赖性。Mg2+存在的情况
下，通道开放率降低了。这两种效应随着超极化迅
速增强。所以，NMDA受体相关的电压依赖性的
传导可能是电压依赖性的Mg2+阻断的结果。在离体
大鼠海马神经元中，用膜片钳技术研究Mg2+、四
烃基铵化合物、9-氨基吖啶对NMDA受体的阻断作
用，发现这些阻断剂和受体的亲和力不仅依赖于解
离常数Kd，而且还和阻断剂结合位点的数量，阻断
剂与NMDA受体通道门控结构的相互作用有关[14]。
研究表明，Mg2+作用位点在对膜电场变化敏感
的NMDA受体-通道深部。在5种已被克隆的NMDA
受体亚基中，构成通道内壁的第二跨膜区都有一个
Asn残基。现已确定NR1的Asn598主要影响NMDA
受体对 Ca2+ 的通透性，而NR2A的Asn595、NR2B
的Asn589及NR2C的Asn593则和Mg2+的阻滞作用
密切相关。这些残基若用Gln取代，突变型受体对
Ca2+通透性和对Mg2+的敏感性都明显减小，说明
Mg2+作用位点在这些残基附近。另外，在脑干三叉
神经核的神经元，激活蛋白激酶C(PKC)增强NMDA
受体通道活动的机制是削弱Mg2+的阻滞作用。
4　NMDA受体在痛敏中的信号传导机制
NMDA受体在痛敏中激活的信号传导通路包括
对 PKC的激活，对NO-cGMP 通路的激活以及脊髓
锰过氧化物歧化酶的硝化失活[15]等。
4.1　PKC的激活　在痛敏中，外周组织损伤或炎症
反应可通过激活Aδ纤维和C纤维，在脊髓背角大量
释放谷氨酸(Glu)和 P物质(SP)。Glu可直接激活突
触后膜的 NMDA受体，除引起 Na+、K+通透性增
加外，还可使Ca2+通透性增加，导致Ca2+大量进入
细胞内，激活了胞内 Ca2+依赖的 PKC；而 SP激活
突触后膜的NK-1受体后，通过G蛋白活化磷脂酶
C(PLC)，在 PLC的作用下磷脂酰肌醇(PI)水解生成
三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)，DG可直接激活
PKC，IP3则可通过促使 Ca2+释放间接激活 PKC。
PKC被激活后从胞浆转位至胞膜磷酸化NMDA受
体，使NMDA受体兴奋性升高和Ca2+内流增加，而
二者都可进一步活化 PKC，从而形成一种正反馈。
绝大多数实验表明PKC可改变Mg2+对NMDA受体的
阻断作用，调节通道的活性[16]。但是，PKC对Mg2+
阻断NMDA电流的效应是因神经元所在部位不同而
有所变化的。在海马神经元，PKC没有改变NMDA
受体对Mg2+的亲和力，也不改变电压依赖的NMDA
电流。在卵母细胞中，佛波酯(PKC激动剂)使Mg2+
与NMDA受体的亲和力降低了大约 1/2。在三叉神
经背角神经元，PKC导致了Mg2+依赖和非Mg2+依
赖的NMDA电流的增强。所谓Mg2+依赖的电流增
强涉及了NMDA受体对Mg2+亲和力的降低，也就
3第1期 陈菲，等：N M D A受体在痛觉过敏中的作用
是绝大多数实验观察到的PKC的效应。在脊髓背角
神经元，PKC也引起了Mg2+依赖的NMDA电流的
增强。在这些实验中PKC效应之所以不同的原因之
一是在中枢神经系统的不同部位NMDA受体亚单位
的表达有所不同[17]。PKC调节NMDA受体通道功能
的机制之一是直接磷酸化NMDA受体，导致受体性
质的改变。研究表明 PKC增强NR2B/ NR1 NMDA
受体通道的电流是通过直接磷酸化NR2B C末端的特
定的丝氨酸残基 S1303和 S1323来实现的[18]。另一
种机制是PKC通过激活酪氨酸激酶信号级联反应而
间接实现增强NMDA的效应。NR2B的酪氨酸磷酸
化被 PKC抑制剂 chelerythrine所阻断，证实了 PKC
的参与[19]。NMDA受体的亚单位被酪氨酸蛋白激酶
Src或 Trk磷酸化，此被认为可以提高受体通道的
活性。在给予角叉菜胶和白陶土混合物之前或炎症
发生后鞘内注射对Src和Trk都有很高亲和力的选择
性的PTK抑制剂Lavendustin A或非竞争性NMDA受
体拮抗剂MK-801均可抑制机械性痛敏。联合给予
Lavendustin A和NMDA能明显减少自发疼痛行为并
抑制NMDA诱导的痛敏[20]。最近的研究证实NR2B
亚单位的C末端的七个酪氨酸残基被Src酪氨酸激酶
家族的 Fyn磷酸化。Tyr1472可能是主要的 Fyn介
导的磷酸化部位[21]。Src酪氨酸激酶家族由 PYK2-
CAKβ通路所激活，这条通路对细胞内 Ca2+的增加
很敏感。然而，PKC增强NMDA受体的分子机制
还不十分明确。
4.2　NO-cGMP通路的激活
一氧化氮(NO)作为第二信使和神经递质，与神
经源性疼痛密切相关，既可致痛，涉及阿片、L-
谷氨酸、cGMP、P物质和花生四烯酸等多种信使
分子，影响痛觉传导，又可参与痛觉信息的中枢处
理，调制神经元的兴奋性，增强突触联系，增加
人和动物对疼痛的敏感性。以往的研究证实NO在
通过激活可溶性的鸟苷酸环化酶从而易化 cGMP的
形成过程中起了重要的局部细胞间信号传递的作
用。NMDA受体被激活后，Ca2+内流增加，磷脂
酰肌醇通路中的三磷酸肌醇动员胞内钙库释放
Ca2+，使胞内 Ca2+浓度明显增加，Ca2+和钙调蛋白
(CaM)结合成有活性的 Ca2+/CaM复合物后激活一氧
化氮合酶(NOS)，产生 NO。NO 作为气体分子扩
散出神经元而激活鸟苷酸环化酶(GC)，刺激了环磷
酸鸟苷(cGMP)的生成。cGMP通过激活 cGMP依赖
的蛋白激酶而调节许多胞内过程，包括K+通道的直
接激活和 Ca2+电流的增加等从而产生一系列生物效
应。Meller等[22]研究表明鞘内注射 L-精氨酸可产生
快速、短暂的剂量依赖性的热痛敏，这种热痛敏的
时程、幅度都与 NMDA所诱发的热痛敏相似，并
且NMDA受体的激活所引起的痛敏可被NOS抑制剂
NG-硝基 -L-精氨酸甲酯所阻断。这些现象提示NO
在 N M D A 受体激活所导致的痛敏中发挥作用。
Yamamoto和Shimoyama的[23]实验证实预先给予NOS
抑制剂N-硝基 -L-精氨酸甲酯(L-NAME)或NO清除
剂血红蛋白(Hb)延迟了慢性神经损伤大鼠的热痛敏的
进展，表明NO在热痛敏中发挥了作用。鞘内给予
一氧化氮释放复合物-18(NOC-18)加速了大鼠坐骨神
经结扎后热痛敏的进展。NOC-18产生的这种效应
被Hb消除，但不受 L-NAME和MK-801的影响，
表明NO在神经损伤的痛敏的快速进展中起重要作
用，但除NO-cGMP通路外可能还有其他通路涉及
了脊髓中伤害性感受过程的易化。
4.3　过氧化物介导的通路
研究表明过氧化物是一个新的痛敏的介导者，
并且由此发现了一个调节痛敏效应的新通路，即过
氧化物介导的硝化和脊髓锰超氧化物歧化酶
(MnSOD)的失活。拟超氧化物歧化酶类药M40403
阻断了由足垫注射角叉菜胶导致的炎症和痛敏，并
且M40403的抗痛敏效应不能被纳洛酮所逆转，从
而排除了阿片通路的参与[24]。大鼠鞘内给予NMDA
导致了时间依赖的热痛敏。用M40403除去过氧化
物使NMDA介导的痛敏消失，因此NMDA导致的
热痛敏是通过脊髓过氧化物的释放介导的。在接近
达到痛敏峰值时，脊髓内源性的MnSOD 被硝化
了，而这种酶在正常情况下能很好地控制过氧化物
的水平。生化分析表明硝化的MnSOD失去了清除
过氧化物的能力[15]。M40403抑制了过氧化物的外
周(通过释放与炎症和伤害性感受有关的细胞因子)和
中枢(通过过氧亚硝酸根的形成和随后脊髓MnSOD
的硝化失活)效应，从而保持了MnSOD的活性，抑
制了痛敏[24]。MnSOD被硝化失活的机制目前认为
主要是NMDA受体激活后使胞内Ca2+内流增加，导
致过氧化物的产生，而过氧化物又介导了过氧亚硝
酸根(ONOO-)的形成，使MnSOD硝化失活而产生
痛敏。导致蛋白质硝化的通路目前认为主要是通过
ONOO-，其反应产物为过氧化物和NO。ONOO-是
生物学上唯一已知的能通过硝化关键的酪氨酸残基
在MnSOD中形成二酪氨酸，从而使MnSOD失活
4 生命科学 第18卷
的氧化剂[2 5]。
5　展望
迄今对NMDA受体激活后产生痛敏的研究较
多，虽然有一些具体环节尚不清楚，如怎样磷酸化
S1303和S1323导致NMDA电流增加等。但是NMDA受
体的研究给镇痛药的研发提供了广阔的思路和前
景：(1) ketamine，非竞争性 NMDA受体拮抗剂，
在麻醉剂量以下即可产生镇痛作用。因为它是苯环
己哌啶的类似物，所以有拟精神病的不良反应，如
幻觉，尤其易发生在成人。它的拟精神病的不良反
应可能与NR2B亚单位有关[26]。但是，大多数报道
表明 ketamine在麻醉剂量以下没有或者仅有轻微的
拟精神病的不良反应。ketamine已经被 FDA批准可
以静脉或肌肉给药[27]。(2) dextromethorphan, NMDA
受体拮抗剂，对创伤所造成的神经痛可以产生明显
的镇痛作用，但是个体之间差异较大，代谢产物
dextrorphan可能在镇痛中起主要作用。头晕目眩是
主要的不良反应[28]。但是也有临床试验表明 Dex-
tromethorphan与阿片类药物合用没有任何临床意义
[29]。(3) 镁，类似非竞争性 NMDA受体拮抗剂，临
床试验表明鞘内注射硫酸镁与芬太尼的镇痛时间比
单独使用芬太尼的长，并且没有增加相关的不良反
应[30]。当然，这些药物在临床上的应用还需要进一
步的研究和证实。PKC抑制剂、NOS抑制剂、拟
SOD类药虽然目前临床上的研究报道少见，但是也
为新一代的镇痛药的开发提供了契机。
[参　考　文　献]
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