全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第4期
2010年4月
Vol. 22, No. 4
Apr., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)04-0326-05
收稿日期：2009-07-27；修回日期：2009-09-16
基金项目：国家自然科学基金项目(30860085); 云南省
中青年学术技术带头人后备人才资助项目(2006PY01-
07); 云南省自然科学基金(2007C177M)
*通讯作者：E-mail：jiebai662001@yahoo.com.cn
内质网应激与帕金森病
王晟东，白　洁*
（昆明理工大学生物工程技术研究中心，昆明 650224）
摘　要: 内质网是细胞内最重要的细胞器之一，内质网功能与细胞状态密切相关。异常蛋白在内质网的
堆积、胆固醇代谢异常、钙代谢紊乱等均能引起内质网应激。内质网应激在细胞生理病理中发挥重要
作用。研究表明：内质网应激与神经退行性疾病，如帕金森病密切相关。该文简单概述了内质网应激
与帕金森病之间的关系。
关键词: 内质网应激；未折叠蛋白应答；帕金森病
中国分类号: Q189；R749.16　　文献标识码：A
Endoplasmic reticulum stress and Parkinson’s disease
WANG Sheng-dong, BAI Jie*
(Biotechnology Research Center, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650224, China)
Abstract：Endoplasmic reticulum(ER) is one of the most important organelles in cells. ER function is related with
the state of cells. The accumulating of the unfolded or malfolded proteins in ER, dysfunction of the cholesterol
metabolism and the calcium metabolism evoke ER stress. Abnormal ER stress plays important role in cell patho-
physiological processes. It has been showed that ER stress is involved in neurodegenerative diseases, such as
Parkinson’s disease. This article reviews the ER function, and the mechanism of ER stress, the relationships
between ER stress and Parkinson’s disease.
Key words： endoplasmic reticulumstress；UPR；Parkinson’s disaese
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是常见神经
退行性疾病，尤以老年人发病率高，其主要的临床
症状为肌肉僵直、四肢震颤、运动迟缓以及步态不
稳。该病表现为黑质多巴胺能神经元变性坏死，从
而导致纹状体内多巴胺水平下降，病理特点有神经
元内路易小体(lewy body)的形成。到目前为止，对
于多巴胺能神经元变性坏死的分子机制还不十分清
楚，其原因在于其发病因素的多样性。例如，氧
化应激、线粒体功能障碍、泛素蛋白酶系统损伤、
异常蛋白沉积等均与帕金森病发病有关。而最近的
研究表明内质网应激(endoplasmic reticulum stress)在
帕金森病发病过程起重要作用。
内质网(endoplasmic reticulum, ER)是真核细胞
重要的细胞器，它是由封闭的膜系统和围成的腔形
成互相沟通的网状结构。内质网膜占细胞内膜结构
的50％以上，整个内质网腔占细胞体积的 10％以
上。内质网是除核酸以外的重要生物大分子合成的
基地，主要有以下功能：合成蛋白质信号肽；储
存细胞内钙离子；合成脂质和胆固醇；释放正确
折叠蛋白质。
1　内质网应激和内质网应激应答
1.1　内质网应激
许多因素均可导致内质网的功能异常，蛋白质
折叠程序紊乱，葡萄糖缺乏所致糖基化异常；胆固
醇代谢异常，钙代谢紊乱及缺氧等可引起内质网应
327第4期 王晟东，等：内质网应激与帕金森病
激。在内质网应激发生初期，细胞会对其作出应
答，通过调节某些程序来重新建立内质网微环境的
平衡。未折叠蛋白应答(unfolded protein response,
UPR)就是一种进化过程中保留下来、相对保守的应
答，对机体具有保护作用。最初，U P R 可以通过
调节转录程序提高蛋白折叠能力或异常蛋白的降解
能力，从而减少内质网异常蛋白质的堆积，降低内
质网受迫情况，重新建立内质网环境的平衡。当内
质网压力超出细胞自身调节范围时，内质网应激将
触发细胞凋亡信号途径，最终引起细胞死亡[1,2]。目
前研究表明，由内质网应激诱发的神经细胞凋亡与
神经退行性疾病，如帕金森病的发生密切相关。
1.2　内质网应激信号通路
当异常蛋白在内质网堆积时，内质网分子伴侣
从内质网跨膜蛋白游离，触发 UPR 反应。正常情
况下，跨膜蛋白N 端的结合位点与葡萄糖调节蛋白
(glucose regulate protein, Grp78/Bip)结合，跨膜蛋白
自身的聚合被抑制。当内质网有异常蛋白堆积时，
Grp78 从跨膜蛋白N 端结合位点脱落，跨膜蛋白则
发生聚合反应，引发 U P R 。
内质网跨膜蛋白主要有以下几种：P E R K 、
Ire1和 ATF6[3-5]。
PERK(PKR-like ER kinase)是一种丝氨酸/苏氨
酸蛋白激酶，其催化位点与真核转录起始因子 2α
(eIF2α)家族的其他激酶底物同源。当Grp78从内质
网腔移除后，PERK 在内质网膜寡聚化，随即诱导
自身磷酸化，激活其激酶活性。PERK 磷酸化eIF2α
后将其灭活，阻断了mRNA 翻译，减少内质网负荷。
Ire1α(inositol requirement 1α)是一类I型跨膜蛋
白，不但具有丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性，而且还有
核酸内切酶活性，Ire1α切除X box protein-1(XBP-1)
的内含子，使该 mRNA 翻译生成 XBP -1 蛋白，之
后XBP-1蛋白帮助将错误折叠蛋白反向从内质网转
运至胞液[5 ]，从而减少内质网的负荷。因此，在
内质网应激的过程中，该蛋白将可能发生改变。例
如：百草枯可以通过活化Ire1而导致Ask1(apoptosis
signal kinase 1)/JNK途径活化，从而引起多巴胺能
神经元 S H - S Y 5 Y 细胞凋亡。内质网应激抑制剂
salubrinal、Ask1抑制物硫氧还蛋白以及JNK抑制剂
SP600125均可削弱帕金森病环境诱因之一百草枯对
多巴胺能神经元的损伤[6]。
ATF6(activating transcription factor 6)与PERK
和 Ire1α不同，当Grp78 从其N端释放后，会触发
完全不同的蛋白活化作用。在Grp78 从其结合位点
释放后，ATF6 从内质网移至高尔基体，被切割形
成转录因子，释放至细胞质中，可再进入细胞核调
节相关基因的表达来缓解内质网压力。ATF6 还能
与Ire1 共同作用诱导XBP-1 mRNA 的增加。
1.3　内质网应激诱导的细胞凋亡
当内质网异常蛋白堆积超出了自身调节的范围
时，内质网应激将触发细胞程序性死亡(cell pro-
grammed death)，即细胞凋亡(apoptosis)。一些物
质在内质网应激所触发的细胞凋亡过程中起了重要
作用，如蛋白酶、激酶、转录因子、C a 2 + 等。
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl as-
partate-specific protease, caspase)是细胞凋亡所必需
的一类蛋白酶家族，该蛋白酶家族中的Caspase12
与内质网应激密切相关[7]。Caspase12基因缺失的小
鼠对一些药物诱导的内质网应激表现出一定的抗
性，如在衣霉素( 蛋白 N 端糖基化抑制剂) 和
thapsigargin(内质网Ca2＋依赖的ATP酶抑制剂)作用
于细胞时，诱导内质网途径的凋亡[8]。Caspase12
基因缺失的小鼠表现出对这些药物毒性的抵抗性。
目前，人源caspase12还未被发现，人caspase4是
与小鼠caspase12 同源性最高的蛋白酶，其功能可
能与caspase12 的相似。利用siRNA 技术将人神经
母细胞瘤细胞的caspase4表达量下调后，能部分减
少内质网压力引起的细胞凋亡。而 H e L a 细胞里
caspase4表达量下调后对于内质网压力诱导的细胞凋
亡没有影响。所以该蛋白酶与内质网的关系表现出
了组织特异性。
内质网应激也可通过激活糖原合酶激酶 3 β
(glycogen synthase kinase 3 β，GSK3β)，诱导
GSK3β9 位丝氨酸的去磷酸化激活GSK3β，之后活
化caspase3，从而促发细胞凋亡。此外，内质网
应激诱导的细胞凋亡途径还有PI3K/Akt/GSK3β[9]。
细胞凋亡激酶(Ask1)参与了TNF家族受体信号
途径诱导的细胞凋亡。在内质网受迫时， TRAF2与
Ire1形成低聚复合体，使下游激酶活化，从而导致
下游的Ask1、 JNK 和 p38 MARK 等相继活化。此
外，酪氨酸激酶c-Abl(abelson murine leukemia viral
oncogene homolog 1)在内质网应激时，从内质网表
面移至线粒体，在内质网途径的细胞凋亡中起重要
作用。例如，c-Abl 基因缺陷型成纤维细胞对Ca2 ＋
载体、brefeldinA及衣霉素诱导的细胞死亡表现出
抗性。然而，c-Abl 促进内质网凋亡途径的分子机
328 生命科学 第22卷
制尚不清楚。
CHOP(C/EBP homologous protein)是bZIP转录因
子C/EBP(CCAAT/enhancer-binding protein)家族的成
员，内质网压力诱导其表达[10]。CHOP 蛋白的过量
表达会诱导细胞凋亡，chop-/-小鼠对于衣霉素诱导的
肾损伤和小脑动脉阻塞引起的脑损伤等具有抗性[11]。
因此，CHOP 是内质网应激引起的细胞凋亡中必需
因子。Chop 基因启动子含有 UPR 主要诱导物，如
ATF4、ATR6、XBP-1 等的结合位点。在内质网压
力存在时，perk-/-、atf-/-细胞以及eIF2α突变(S51A)
的细胞，chop基因的表达受抑制[12-14]。此外，Ask1
通过活化p38 MAPK，使 CHOP 蛋白的78 和 81 位
丝氨酸残基磷酸化，增加其转录活性，而最终导致
细胞凋亡[15]。CHOP 与神经退行性疾病发生有关。
百草枯诱发的多巴胺能神经元凋亡过程中，CHOP
表达增加[6]。此外，CHO P 还在 6-OH DA 及 MPTP
诱导的神经元凋亡中起重要作用[16]。
内质网在细胞内钙离子平衡调节过程中起重要
作用，因此，内质网钙离子释放，在内质网应激
信号传导中起着重要的作用。组织缺氧、自由基、
IP3生成的刺激物以及肌浆网钙ATP酶(sarcoplamic
reticular Ca+-ATPase, SERCA)的药理拮抗剂等均可刺
激内质网释放钙离子，从而触发细胞凋亡的信号途
径[2]。内质网应激蛋白Herp可以挽救钙离子失衡导
致的多巴胺能神经元凋亡，将Herp沉默后的PC12、
MN9D 细胞对于MPP ＋的神经毒性更敏感[17]。这提
示，在神经元中内质网调节的钙离子平衡与帕金森
病有密切关系。
2　内质网应激和帕金森病
帕金森病是一种以黑质纹状体通路功能减退为
主要特征的神经退行性疾病。它的病理特征为黑质
致密区多巴胺神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体—
—路易小体的形成。路易小体的主要成分是 α共核
蛋白，对于 α 共核蛋白的功能尚不清楚，但已有
研究证明 α共核蛋白异常聚集可引起内质网应激，
在帕金森病发病过程中起重要的作用。
常染色体突变显性遗传的帕金森病，是由编码
α共核蛋白的基因错义突变(A30P，E46K 或 A53T)
引起。异常表达的 α共核蛋白在神经元内质网中聚
集，堆积，触发内质网应激，最终诱导神经元变
性坏死。另外，转染了突变型 α共核蛋白(A53T)
的细胞模型中，α共核蛋白异常表达, CH O P 和
GRP78 的表达升高，eIF2α磷酸化水平上调，激活
caspase12 活性[18]，诱导神经元变性坏死。α共核
蛋白的变异和表达增加均对神经元产生毒性作用[19]，
例如增加变异的 α共核蛋白表达，则产生黑质中多
巴胺神经元损伤[20]。变异的C末端缺失的 α共核蛋
白的转基因小鼠，也是很好的帕金森病模型[21]。而
低表达α共核蛋白将保护多巴胺神经元[22]。最新的
研究结果与上述结果一致，α共核蛋白积累或聚集
与神经轴突的损害相关[23]。抑制α共核蛋白积累的
化合物可以改变神经元的功能异常[24]。
Parkin是与帕金森病相关的基因，其编码一个
具有泛素连接酶功能的蛋白，在内质网应激过程中
PARKIN表达增加。它与内质网相关蛋白降解(endo-
plasmic reticulum-associated degradation, ERAD)机制
有关，在内质网应激过程中起重要作用。目前，已
经确认了 PAR K I N 的底物蛋白，例如错误折叠蛋
白、有聚合倾向蛋白和路易小体的成分等。
PARKIN 可以在 Hsp70 的帮助下，标记这些底物，
并通过泛素蛋白酶系统将这些异常蛋白降解，从而
清除内质网里的异常蛋白。PARKIN 功能异常或活
性丧失后，导致神经元内质网PARKIN 底物蛋白的
堆积，触发内质网应激，甚至引起细胞凋亡[2 5 ]。
最近的研究还表明有些激酶可以改变PARKIN 的活
性，例如p25 和 CDK5，也可以成为帕金森病的治
疗靶点[26]。Pael-R(Parkin-associated endothelin re-
ceptor-like receptor)是PARKIN的底物蛋白之一，
Pael-R的堆积可以引起内质网应激诱导的神经元凋
亡。而PARKIN 的泛素化作用促进不可溶性Pael-R
的降解，从而抑制神经元死亡[27]。
另一方面，具有泛素酶活性的蛋白 H R D 1 在
ERAD 过程中具有重要作用。有报道表明小鼠大脑
黑质多巴胺能神经元在内质网应激时，HRD1 表达
增加，促进内质网应激过程中的未折叠蛋白降解，
保护神经元免受内质网应激引起的细胞死亡[2 8 ]。
HRD1 也可以降低改变 α共核蛋白的神经毒性，抑
制帕金森病[29]。
有关帕金森病的研究，已有动物和细胞模型，
例如1-甲基4-苯基-1,2,3,6四氢基吡啶(1-methyl-4-
phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ，MPTP)， 6羟多
巴胺、鱼藤酮等物质均能引起多巴胺能神经元坏
死。这些物质可以抑制线粒体复合物I 功能，产生
过多的活性氧诱发氧化应激而使神经元变性坏死。
同时，研究表明内质网应激也参与了其过程。用以
329第4期 王晟东，等：内质网应激与帕金森病
上物质刺激神经细胞后，可以检测到UPR信号通路
一些靶蛋白的变化，如转录因子 CHOP 显著上调，
GR P 7 8、切割后的 XB P 1、P E R K 等蛋白水平增
加[30-32]。研究还显示，在 MPTP 帕金森病模型中，
与对照组相比，硫氧还蛋白高表达转基因小鼠
Caspase12 活性降低，多巴胺神经元存活率增高，
提示如果抑制了内质网应激，则可起到保护多巴胺
神经元的作用[33]。从上得出，如果干预了内质网应
激的途径，则可能有效防治帕金森病。
目前，已证明多种激酶与内质网应激有关，如
CaMKII 途径与内质网相关，CaMKII 缺失的小鼠表
现对内质网应激引起的神经元的损害抵抗，同样，
CaMKII的抑制剂可以降低内质网应激引起的神经元
损害，这就意味者CaMKII 抑制剂将来可以用于帕
金森病的治疗[34]。
3　结论
综上所述，内质网应激在帕金森病发病过程中
具有重要作用。因此，利用内质网这一潜在的作用
靶点可有效地治疗帕金森病，通过激活细胞保护应
答或抑制神经元变性坏死信号通路的来减少神经元
受损。目前，有关内质网应答相关途径研究很多，
具有许多的靶点，如能阐述清楚，将会产生许多防
治帕金森病的新手段。
[参　考　文　献]
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