全 文 ：第24卷 第1期
2012年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 1
Jan., 2012
文章编号：1004-0374(2012)01-0054-04
促炎症消退新介质：消退素与保护素
袁红梅1，万敬员1，张　力2*
(1 重庆医科大学药理学教研室，重庆 400016；2 重庆医科大学病理生理学教研室，重庆 400016)
摘　要：炎症启动 (initiation)、发展之后的消退 (resolution)是受到体内促消退介质 (pro-resolving mediator)
调控的主动过程。继发现由花生四烯酸衍生的脂氧素 (lipoxin)后，新近又从炎症消退阶段的炎性渗出物中
分离出由 ω-3多不饱和脂肪酸转化而来的消退素 (resolvin)与保护素 (protectin)，它们也具有强效的抗炎促
消退效应，成为促炎症消退介质的新成员。
关键词：消退素；保护素；炎症；炎症消退；不饱和脂肪酸
中图分类号：R364.5; Q518.4; Q548 文献标志码：A
Novel pro-resolving mediators: resolvin and protectin
YUAN Hong-Mei1, WAN Jing-Yuan1, ZHANG Li2*
(1 Department of Pharmacology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China;
2 Department of Pathophysiology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract: The resolution phase of inflammation, subsequent to its initiation and development phase, is an active
process regulated by endogenous pro-resolving mediators. Following the discovery of lipoxin derived from
arachidonic acid, the ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs)-derived resolvin and protectin were recently
identified from the inflammatory exudates during the spontaneously resolution phase of inflammation. They are new
members of pro-resolving mediator family with potent anti-inflammatory and pro-resolving effects.
Key words: resolvin; protectin; inflammation; inflammation resolution; polyunsaturated fatty acids
收稿日期：2011-08-10； 修回日期：2011-10-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81071446)
*通信作者：E-mail: zhangli@cqmu.edu.cn；Tel: 023-
68485478
炎症是机体抵抗感染与损伤的重要防御机制，
但过度的失控性炎症反应又可造成自身组织细胞的
非特异性杀伤，成为众多炎症相关性疾病发生发展
的基础性病理机制。为限制炎症的过度发展并促进
炎症及时消退，机体会内源性地产生一系列促炎症
消退介质 (pro-resolving mediator)，由花生四烯酸衍
生的、被喻为炎症“刹车信号 (braking signal)”的
脂氧素 (lipoxin)便是其中的典型代表分子 [1]。继发
现脂氧素后，Schwab等 [2]运用高通量的脂质组学
(lipidomics)技术，又从小鼠腹膜腔炎性渗出物中分
离出由 ω-3多不饱和脂肪酸衍生的促炎症消退分
子——消退素 (resolvin)和保护素 (protectin)。它们与
脂氧素一起构成了促炎症消退介质的三大新兴家族。
1　消退素与保护素的分类与结构
目前发现的消退素主要包含 10种 (表 1)，根
据来源 ω-3多不饱和脂肪酸的不同，消退素可分为
E类和D类。前者来源于二十碳五烯酸(eicosapentaenoic
acid, EPA)，称 E类消退素 (resolvin E, RvE)；而后者
来源于二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid, DHA)，
称为 D类消退素 (resolvin D，RvD) [3]。
RvE 共有 2种，其分子结构与脂氧素较为类似，
均包含多羟和多不饱和共轭双键，但 RvE中包含 5
个双键。 RvE1的结构为 5S,12R,18R-三羟 - 6Z,8E,
10E,14Z,16E-二十碳五烯酸 (图 1)，而 RvE2的结
构为 5S,18R-二羟 -6E,8E,11Z,14Z,16E-二十碳五烯
酸 [3-4](表 1)。
袁红梅，等：促炎症消退新介质：消退素与保护素第1期 55
RvD的碳链长度为 22C，包含 6个双键，共有
8种，其中 4种在炎症消退过程中自然产生，根据
其羟基的位置及构象、双键位置及构象的不同，命
名为 RvD1~RvD4(表 1)。另外 4种由非甾体类抗
炎药阿司匹林 (aspirin)所诱生，命名为阿司匹林触
发的消退素 D(aspirin triggered resolvin D, AT-RvD)，
依次为 AT-RvD1~AT-RvD4，与 RvD1~RvD4的差别
在于 17C上的羟基为 R构象 [5]。
保护素来源于 DHA环氧化后的代谢产物，因
具有较强的中枢保护作用，故称之为 D类保护素
(protectin D)，如保护素 D1[5]。PD1(protectin d1/neuro-
protectin d1)的活性结构为 10R,17S-双羟 -4Z,7Z,
11E,13E,15Z,19Z-二十二碳六烯酸 (图 1)。PD1还
存在 6种异构体，但其生物活性具有绝对的立体选
择性，其余异构体几无活性 [6]。
2　消退素与保护素的生物合成
消退素与保护素的生物合成源于体内的 ω-3
必需脂肪酸 EPA和 DHA。这两种必需脂肪酸基本
不能由人体自身合成，必须从富含 EPA和 DHA的
食物，如深海鱼油中摄取 [5]，或由其他必需脂肪酸，
如亚油酸部分地合成。消退素与保护素的合成由
15-脂加氧酶 (15-lipoxygenase，15-LOX)、5-脂加
氧酶 (5-lipoxygenase，5-LOX)等催化 [5]。此外，炎
症过程中被诱导表达的环加氧酶 -2(cyclooxygenase-2,
COX-2)被非甾体类抗炎药阿司匹林乙酰化后，其
环加氧酶活性被抑制，却具备了脂加氧酶活性，也
可参与消退素的合成 [5]。
2.1　消退素RvE的生成
E类消退素的生物合成依赖于阿司匹林，被阿
司匹林乙酰化的 COX-2可催化 EPA转变为 18R-H(p)
EPE，接着作为白细胞内 5-LOX的底物转变为 5S-
羟过氧 -18R-羟 -EPE；随后在酶 5-LOX存在的情
况下，进一步形成 5(S)6-环氧化物中间体并最终转
化为 RvE1；5(S)6-环氧化物也可通过水解生成
RvE2[5]。在微生物中，RvE的生物合成也可通过微
生物的细胞色素 P450单氧化酶以阿司匹林非依赖
的方式开始 [7](图 2)。
2.2　消退素RvD的生成
D类消退素的合成可以阿司匹林依赖和非依赖
的方式进行。在阿司匹林非依赖的方式中，DHA
通过 15-LOX的催化而生成 17S-羟过氧 -DHA后，
在白细胞中被迅速转化为两种环氧化物中间体
7S(8)-环氧化物和 4S(5)-环氧化物中间体。这两种
环氧化物中间体再经 5-LOX脂氧化后，可水解形
成 4个含 17-S-OH的消退素 RvD1~RvD4[8]。在阿
司匹林存在的情况下，由乙酰化的 COX-2催化
DHA开始，经过类似的环氧化、脂氧化和水解过程，
表1 消退素与保护素的化学结构式
名称 化学结构名称
RvE1 5S,12R,18R-三羟-6Z,8E,10E,14Z,16E-二十碳五烯酸
RvE2 5S,18R-二羟-6E,8E,11Z,14Z,16E-二十碳五烯酸
RvD1 7S,8R,17S,-三羟-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
RvD2 7S,16S,17S-三羟-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-二十二碳六烯酸
RvD3 4S,11R,17S-三羟-5E,7E,9E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
RvD4 4S,5S,17S-三羟-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
AT-RvD1 7S,8R,17R-三羟-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
AT-RvD2 7S,16S,17R-三羟-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-二十二碳六烯酸
AT-RvD3 4S,11R,17R-三羟-5E,7E,9E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
AT-RvD4 4S,5S,17R-三羟-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸
PD1 10R,17S-双羟-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-二十二碳六烯酸
图1 代表性消退素与保护素的化学结构示意图
生命科学 第24卷56
最终可形成有生物学活性的 17R-D类消退素， 即
AT-RvD1~AT-RvD4[5](图 2)。
2.3　消退素PD的生成
在炎症消退阶段，DHA的脂加氧酶催化产物
17S-H(p)DHA经酶环氧化首先转化为一个 17(S)16-
环氧化中间体，随后此环氧化物再经酶的催化水
解转变为 10,17-双羟基生物活性产物，即保护素
PD1[9](图 2)。
3　消退素与保护素的受体
RvE1的受体之一为趋化样因子受体 1 (chemokine-
like receptor 1，CMKLR1/ChemR23)，ChemR23 主
要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞中 [3]。
RvE1减弱 TNF-α介导的 NF-κB信号活化 [10]、降低
ADP刺激的 P选择素动员等抗炎效应均依赖于
ChemR23[11]。Arita 等 [12]发现 RvE1也可与白三烯
B4受体 1(leukotriene B4 receptor 1，BLT1)结合，但
RvE1激活 BLT1下游信号的能力显著弱于白三烯
B4(leukotriene B4，LTB4)，因而，在炎症反应中，
RvE1可通过抑制LTB4的致炎效应而限制炎症强度。
Krishnamoorth 等 [8] 发现 D 类消退素 RvD1
可作用于两个受体：脂氧素 A4的受体 (lipoxin A4
receptor，ALX)和 G蛋白偶联受体 GPR32。ALX
主要表达于人呼吸道上皮细胞、PMN、单核细胞等，
而 GPR32在巨噬细胞中表达丰富；与 RvE1相似，
RvD1通过直接作用于受体 ALX或 GPR32可显著
降低 TNF-α介导的 NF-κB通路的激活。
4　消退素与保护素的生物学效应
4.1　抑制白细胞浸润
RvE1可降低中性粒细胞表面CD18分子的表达、
抑制白细胞在血管壁的滚动、减轻炎症部位白细胞
渗出 [2,13]。与此类似，RvD1可通过抑制 LTB4诱导
的中性粒细胞肌动蛋白聚集和黏附分子表达而限
制中性粒细胞的黏附和浸润 [8]；RvD2则可通过调节
内皮细胞中一氧化氮的产生及白细胞黏附受体的表
达来降低白细胞与内皮细胞的相互作用、减轻炎症
部位白细胞的募集 [14]。此外，在动物模型中发现
RvE2和 PD1也对 PMN渗出具有强效抑制作用 [2,15]。
4.2　下调促炎介质生成
RvE1可通过作用于 ChemR23而减少 IL-12的
产生 [12]，也可通过抑制MAPK通路的信号转导而
下调 TNF-α表达 [5,16]。RvD2在盲肠结扎穿孔诱导
的小鼠脓毒症中显著降低 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-
23、IL-17等促炎细胞因子的水平 [14]。PD1可阻断
抗 CD28抗体活化的 T细胞中干扰素 γ和 TNF-α的
H(p)EPE：羟-过氧化-二十碳五烯酸；HEPE：羟二十碳五烯酸；H(p)DHA：羟-过氧化-二十二碳六烯酸；HDHA：羟二十二
碳六烯酸；LOX：脂氧化酶；COX：环氧化酶；RvE：消退素E；RvD：消退素D；PD：保护素D；ASA：阿司匹林；AT-
RvD：阿司匹林诱生的消退素D。
图2 消退素与保护素生成途径
袁红梅，等：促炎症消退新介质：消退素与保护素第1期 57
合成 [6]，此外，PD1可减少嗜酸性粒细胞中 IL-13、
白三烯及 PGD2等的产生
[5]。
4.3　限制炎症损伤
视网膜上皮细胞产生的 PD1，可上调抗凋亡的
蛋白 (BCL-2、BCL-XL),下调促凋亡的蛋白 (BAD、
BAX)，从而减轻毒性代谢物 AE2介导的细胞凋亡 [5]。
PD1与 RvE1可增加凋亡中性粒细胞上趋化因子受
体 CCR5表达，通过促进炎症部位 CCR5配体的清除
而限制炎症的趋化信号，避免炎症的进一步扩大 [6]。
4.4　促进凋亡细胞清除
中性粒细胞的凋亡及随后被巨噬细胞吞噬清除
是炎症消退的关键环节 [1]。体外实验发现，RvE1、
RvD1和 PD1均可显著促进人巨噬细胞对凋亡中性
粒细胞的吞噬 [2,8]，动物模型中也发现，PD1可促
进小鼠腹腔炎性渗出物中吞噬了凋亡中性粒细胞的
巨噬细胞的数目 [2]。RvE1、RvD1和 PD1在促进巨
噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞的同时还下调巨噬细胞
中的促炎因子 IFN-γ和 IL-6的表达，这更增强了对
炎症的限制效应 [2]。
4.5　减轻炎性疼痛
RvE1和 RvD1具有减轻炎症性疼痛的效应，
在脊髓背部神经元中可抑制细胞外信号激酶 (extra-
cellular signal-regulated kinases，ERK)的磷酸化，从
而阻断瞬时受体电位香草酸亚型 1(transient receptor
potential vanilloid subtype-1，TRPV1)及 TNF-α引起
的兴奋性突触后电流增加，还阻断 TNF-α诱发的 N
甲基 D天门冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)
受体高敏性 [17]。也有报道称 RvE1和 RvD1可以降
低角叉菜胶诱发的疼痛和炎症，降低其诱发的热痛
觉过敏，但不改变基本的痛觉阈 [18]。
5　小结与展望
消退素和保护素是继脂氧素之后被发现的强
效炎症自限因子，具有加速凋亡中性粒细胞及促炎
因子清除、减轻炎性疼痛等独特效应。动物实验已
发现，RvE1可以保护 2, 4, 6-三硝基苯磺酸引起大
肠炎，提高生存率 [19] ；RvD2在小鼠盲肠结扎穿孔
模型中可以显著降低腹膜中需氧菌的存活，增加细
菌清除 [14] 。因而，消退素、保护素等炎症自限因
子有望成为极具开发前景的抗炎干预新药靶。
[参　考　文　献]
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