全 文 :第24卷 第1期
2012年1月
Vol. 24, No. 1
Jan., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号:1004-0374(2012)01-0007-06
赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1作用机制
及其生物学功能的研究进展
翟曜耀,刘晓霞,赵 越*
(中国医科大学基础医学院,卫生部细胞生物学重点实验室,医学细胞生物学
教育部重点实验室,染色质生物学研究室,沈阳 110001)
摘 要:与其他化学修饰,如乙酰化、磷酸化、泛素化等相似,组蛋白赖氨酸甲基化是一个可以逆转的组
蛋白修饰,是一个动态调节的过程。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1(lysine specific demethylase 1, LSD1)
是一个黄素腺嘌呤二核苷酸 (flavin adenine dinulcleotide, FAD)依赖性胺氧化酶,它能够特异性脱去 H3K4
和 H3K9位点上的单甲基化和二甲基化的甲基基团。LSD1参与调控核受体介导的基因转录,并分别维持染
色质的活性和非活性状态,被誉为细胞深处的基因“开关”。LSD1的功能失衡可引发多种重要生命现象的
改变。主要综述 LSD1的结构、作用机制及其在肿瘤发生、胚胎发育、体细胞重编程的调控、细胞分裂和
造血等过程中生物学功能的研究新进展。
关键词:LSD1;基因转录调控;组蛋白去甲基化酶; 肿瘤抑制; 胚胎发育
中图分类号:Q291; Q344; R737.9 文献标志码:A
Mechanism of LSD1 and its biological functions
ZHAI Yao-Yao, LIU Xiao-Xia, ZHAO Yue*
(The Laboratory of Chromatin Biology, Department of Cell Biology, Key Laboratory of Public Health Ministry of China,
Department of Medical Cell Biology of Ministry of Education, China Medical University, Shenyang 110001, China)
Abstract: Histone lysine methylation is a reversible and dynamic process, which is same as that of other covalent
histone modifications such as acetylation, phosphorylation and ubiquitylation. LSD1 is a flavin-dependent amine
oxidase, and it is able to catalyze the specific removal of methyl groups from mono- and dimethylated Lys4 and
Lys9 of histone H3. Functional studies have demonstrated that LSD1 is involved in nuclear receptor-mediated
transcription, and individually maintenances active or inactive chromatin state. LSD1 is known as the innermost
gene switch of cells. The imbalance of histone methylation and demethylation leads to alteration of many crucial
life phenomena. This article reviews recent insights into the structure and mechanism of LSD1, and its biological
functions in cancer, embryonic development, modulation of somatic cell reprogramming, cell division and
hematopoiesis.
Key words: lysine specific demethylase 1; gene transcriptional regulation; histone demethylase; cancer suppression;
embryonic development
收稿日期:2011-06-15; 修回日期:2011-08-03
基金项目:国家自然科学基金项目(30871390, 31171259)
*通信作者:E-mail:anqizhaoyue@gmail.com; Tel:
024-23256666-6010; Fax:024-23269606
在真核细胞中,DNA以染色体的形式存在,
核小体是染色体的基本组成单位,由 147 bp DNA
缠绕在以组蛋白 H2A、H2B、H3和 H4各两个分子
为中心的八聚体上,每个核心组蛋白由一个折叠区
和一个氨基末端结构域形成,其显著特征是易于被
甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等共价修饰。组
蛋白的这些共价修饰大多是可逆的,如组蛋白的乙
酰化、磷酸化和泛素化,以往认为组蛋白的甲基化
∙ 评述与综述 ∙
生命科学 第24卷8
修饰是一个不可逆的、永久性的组蛋白标记,直到
2004年组蛋白去甲基化酶 LSD1的发现,对这一观
点提出了挑战,为进一步深入研究组蛋白修饰机制
提供了新途径,也使基因调节过程更具动态性。
1 LSD1的结构与作用
1.1 结构
LSD1又名 KIAA0601、KDM1、AOF2、BHC110、
p110b和NPAO,属于胺氧化酶家族成员 [1]。在 LSD1
的晶体结构中,N端有一个 SWIRM(Swi3p/Rsc8p/
Moira)结构域,该结构域的功能是作为蛋白—蛋白
相互作用基序。在其他与染色体相互作用的蛋白质
中,SWIRM结构域通常是与 DNA相互作用的。在
LSD1中,SWIRM结构域不能与 DNA结合,该结
构域的具体功能还不清楚。C端为胺氧化酶 (amine
oxidase like, AOL) 结构域,该结构域又可以分成
FAD结合结构域和底物结合结构域,两者共同形成
一个催化活性中心,这一特殊的结构对于 LSD1的
功能有着重要的作用。Tower结构域位于两个 AOL
结构域之间 (图 1),Tower结构域的缺失突变能使
LSD1丧失活性 [1-2]。
去甲基化作用参与抑制 p53介导的基因转录。此外,
Set7/9等赖氨酸甲基化酶 (KMT)使 Dnmt1的 K1096
位点甲基化,从而促进 Dnmt1蛋白降解;LSD1能
够识别 Dnmt1的 K1096位点,使其去甲基化,并
维持 Dnmt1蛋白的稳定。LSD1对 Dnmt1蛋白的去
甲基化,并稳定 Dnmt1蛋白不被降解,揭示了组蛋
白和 DNA甲基化相关联的新机制 [6]。
2 LSD1参与基因转录调控的作用及表观遗传
学机制
LSD1主要通过以下三个途径来调控基因的转
录:(1)通过 CoREST的 SANT2结构域与靶基因结
合,引起 H3K4去甲基化,从而导致转录抑制;(2)
LSD1与雄激素 /雌激素受体结合后,能使 H3K9
去甲基化,引起激素受体依赖的基因转录激活;(3)
LSD1通过对 H3K4的去甲基化,使得 DNA甲基转
移酶 (DNMTs)的正调控因子 DNMT3L能够与未甲
基化的 K4位点结合,促进 DNMTs的表达,引起
DNA重新甲基化,从而导致基因转录抑制 [1]。
LSD1在基因表达调控中的作用取决于特异性
底物,LSD1不同的分子伴侣介导 LSD1作用于不
同的底物,产生不同的生物学效应。Gocke和 Yu[8]
研究表明,CoREST复合体中的 LSD1作为转录复
合抑制因子,能使组蛋白 H3K4去甲基化,抑制一
些神经元特异性基因的表达。应用 RNAi沉默 HeLa
细胞 LSD1后,发现这些神经元特异性基因启动子
区 LSD1显著减少,并伴随 H3K4和基因的表达增
加。在体内,LSD1存在于组蛋白去乙酰化酶复合
物中,LSD1的组蛋白去甲基化酶活性受组蛋白去
乙酰化酶的调节,抑制组蛋白去乙酰化活性后,
LSD1的去甲基化酶活性也被抑制。例如,组蛋白
去乙酰化酶 HDAC1可以激活 LSD1的活性,应用
去乙酰化酶的抑制剂曲古菌素 A(Trichostatin A)抑
制组蛋白去乙酰化活性后,LSD1的组蛋白去甲基
化酶活性也被抑制,但是 LSD1是如何被 HDAC1
的活性激活的还不清楚 [9]。
在体外,LSD1通常与 CoREST、BHC80、HDAC
存在于同一个组蛋白去乙酰化酶复合物中,称为共
抑制复合物。CoREST与染色质结合后招募 LSD1,
并使其稳定,在非神经细胞中使其行使共抑制因
子的功能,抑制神经细胞特异性基因的表达。
BHC80蛋白的 354~497位氨基酸区段可结合 LSD1-
CoREST复合体,使 BHC80能够抑制 LSD1的去甲
基化酶活性,同时也能抑制细胞中 LSD1- CoREST
图1 LSD1蛋白酶结构域
1.2 LSD1的作用特性
LSD1是一个 FAD依赖性胺氧化酶,它能够特
异性脱去单甲基化和二甲基化的组蛋白赖氨酸残基
上的甲基基团 [3]。LSD1首先通过胺氧化反应氧化
结合在底物上的 -CH基团,形成一个亚胺中间产物,
这个反应需要 FAD的参与。中间产物亚胺再被水
解生成氯苯吡醇胺,这个基团不稳定,被降解后释
放甲醛 [4]。LSD1只能脱去单甲基化或二甲基化的
赖氨酸或精氨酸残基上的甲基基团,因为中间产物
亚胺的形成需要一个质子化的氮,因而三甲基化的
赖氨酸不能作为胺氧化酶的底物 [5]。
1.3 LSD1对非组蛋白底物的作用
LSD1对非组蛋白底物 p53和 DNA甲基化酶
(Dnmt1)的去甲基化作用,与组蛋白底物大有不同。
LSD1使p53的C端二甲基化的K370位点去甲基化,
去甲基化后的 p53不能被共激活蛋白 53BP1 (p53
binding protein 1)识别,降低了 p53的活性,从而抑
制 p53靶基因的表达 [6-7]。可见,LSD1通过对 p53
翟曜耀,等:赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1作用机制及其生物学功能的研究进展第1期 9
复合物的核小体去甲基化酶活性 [10]。另外,组蛋白
H3尾部的共价修饰会影响 LSD1的活性,组蛋白
H3的过乙酰化能抑制 LSD1的去甲基化酶的活性,
H3K9的乙酰化能使 LSD1的活性降低 83.3%,组
蛋白 H3第 10位丝氨酸 (H3S10)的磷酸化也能使
LSD1酶活性丧失 [11]。组蛋白 H3上精氨酸 (R)的
甲基化对 LSD1活性的影响依赖于精氨酸的位置,
所以差异较大,H3R8的甲基化能使 LSD1丧失全
部活性,H3R2的甲基化能使 LSD1的活性降低 80%,
而 H3R17的甲基化对 LSD1的活性影响较小 [11]。
LSD1介导的组蛋白去甲基化反应是一个逐步
的、精细的、动态的调控过程,这其中有多个
LSD1相关的正向和负向调节因子的参与,包括
HDAC、CoREST和 BHC80,这种动态调控对生理
和病理情况下的基因表达水平有重要的影响。
3 LSD1的生物学功能
研究证实 LSD1不但通过使组蛋白去甲基化,
还通过对非组蛋白 p53和 Dnmt1的去甲基化作用发
挥其生物学功能。LSD1的生物学作用主要表现在
对性激素受体介导基因转录的调控,对肿瘤细胞的
增殖、凋亡和转移的调节以及对胚胎发育、有丝分
裂等的调节。
3.1 LSD1对性激素受体介导基因转录的调控
3.1.1 LSD1对雄激素受体介导基因转录的调控
在人的前列腺癌细胞中,LSD1分别与雄激素
受体 (androgen receptor, AR)的 N端结构域、DNA
结合结构域和配体结合结构域结合,并激活 AR介
导的基因转录,维持癌细胞的永生化特性 [12]。LSD1
在 AR的靶基因——前列腺特异性抗原 (PSA)的启
动子区域与 AR形成复合物,使 H3K9去甲基化,
促进 AR介导的靶基因的转录 [13];但 LSD1只能使
H3K9Me和 H3K9Me2去甲基化,不能使 H3K9Me3
去甲基化,还存在另一种去甲基化酶使 H3K9Me3
去甲基化,与 LSD1协同作用,共同激活雄激素受
体依赖的基因表达 [14]。应用 RNAi敲除 LSD1或应
用胺氧化酶抑制剂——帕吉林能阻止 LSD1对
H3K9的去甲基化作用,使启动子区域的 H3K9Me
和 H3K9Me2增加,均可抑制 AR依赖的 PSA基因
表达和雄激素诱导的细胞增殖 [15]。
AR以及 LSD1在体内与含有 JMJC结构域的
去甲基化酶 JMJD2C结合,LSD1与 JMJD2C共同
参与调控 AR介导的基因转录。在细胞中,LSD1、
AR和 JMJD2C可在 PSA基因的启动子区域形成功
能复合物。共表达 LSD1和 JMJD2C能显著增强
PSA基因的表达,而共表达 LSD1和 JMJD2C的失
活突变体对 PSA基因表达的激活作用明显减弱,
RNAi介导的 JMJD2C基因敲除也使雄激素受体介
导的基因转录下调 [16]。
3.1.2 LSD1对雌激素受体介导基因转录的调控
LSD1除调控 AR功能外,还参与调控雌激素
受体 (estrogen receptor α, ERα)介导的基因转录。
ERα是维持女性生殖系统正常功能的重要调节因
子,并且在乳腺癌的发生发展中起重要作用。LSD1
与 ERα结合后,通过使 H3K4和 H3K9去甲基化来
调节其靶基因的表达。LSD1在哺乳动物的发育和
许多生物过程中都发挥重要作用,并且与许多肿瘤
的发生有关。
此外,含有 JMJC结构域的组蛋白去甲基化酶
JMJD2B也是雌激素信号转导途径中重要的组成部
分,并在雌激素受体阳性的乳腺肿瘤中高表达。并
且雌二醇以 ERα依赖的形式诱导 JMJD2B的表达,
JMJD2B与 ERα结合组成 SWI/SNF-B染色体重塑
复合物 [17]。JMJD2B被募集到 ERα靶点,使H3K9Me3
去甲基化,从而促进 ERα靶基因的转录,当敲除
JMJD2B时严重减弱雌激素诱导的细胞增殖和乳腺
癌细胞形成肿瘤的能力 [17]。因此,JMJD2B也将成
为乳腺癌治疗中的潜在靶标。
3.2 LSD1对肿瘤细胞增殖、凋亡和转移的调节作用
p53是与肿瘤关系最密切的肿瘤抑制基因,它
在细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化和细胞
凋亡中都起着重要的调节作用 [18]。LSD1可以直接
与 p53相互作用,来抑制 p53介导的转录激活和促
进细胞凋亡的作用。LSD1与 p53的作用还可以抑
制肿瘤标记物甲胎蛋白 (AFP)的表达,当 H3K4Me2
去甲基化及抑制 AFP转录时,p53和 LSD1共同占
有一个 p53反应元素,且在 H3K4Me2去甲基化的
过程中,p53-LSD1复合物具有特异性 [19]。此外,
LSD1还使 p53羧基末端二甲基化的 K370位点去
甲基化,使得去甲基化后的 K370位点不能被共激
活蛋白 53BP1的 Tudor结构域识别,阻断 p53信号
通路的传递,调控着 p53的生物学活性,导致细胞
增殖失控 [7]。
LSD1是组成Mi-2/核小体重组和脱乙酰基酶
复合物 (NuRD)的核心成分。Wang等 [20]通过MDA-
MB-231细胞实验,说明了 LSD1对于细胞本身增
殖分化没有影响,但却影响侵袭潜能。LSD1/NuRD
复合物可以锚定的区域包括与细胞生长、存活、转
生命科学 第24卷10
移、侵袭相关的多种基因的启动子,如 E-cadherin-
snail- slug-EMT以及肿瘤侵袭的关键信号通路
TGF-β。体外实验研究发现,LSD1可遏制乳腺癌细
胞的侵袭性,活体实验发现,LSD1可抑制乳腺癌
细胞扩散转移,LSD1是 TGF-β1的负调节模式 [20]。
同时,在雌激素受体阴性的肿瘤中,LSD1水平很高,
通过抑制 LSD1水平可以使乳腺癌细胞的生长得到
抑制 [21]。因此,LSD1将成为一个潜在的抗雌激素
受体阴性的相关肿瘤治疗的靶标。
另外,人端粒酶逆转录酶 (human telomerase
reverse transcriptase, hTERT)是端粒酶活性的限制性
组分,端粒酶的激活是细胞永生化和恶性转化中普
遍而特异的标志。最近发现 hTERT基因在正常的
纤维原细胞中不表达,而在肿瘤细胞,如宫颈癌
HeLa细胞和肺癌 A549细胞中过表达,应用胺氧化
酶抑制剂——强内心百乐明抑制正常的纤维原细胞
中 LSD1的活性,发现 hTERT基因表达上调,端粒
酶活性增强,然而,LSD1如何调节 hTERT基因表
达以及对纤维原细胞生长增殖的影响,并不清楚 [22]。
在多种癌症的发生和发展的过程中,很多肿瘤
抑制基因的表达被异常抑制。LSD1的抑制剂能使
大肠癌细胞中这些被异常抑制的基因 (SFRP1、
SFRP4、SFRP5 和 GATA5)重新表达,从而诱发细
胞凋亡 [19,23],因此,LSD1的这些小分子抑制剂可
能成为癌症治疗药物开发的有效靶点。现又发现
LSD1与神经母细胞瘤分化密切相关;低分化的神
经母细胞瘤中 LSD1高表达,siRNA敲除 LSD1后,
瘤细胞的生长受抑制,体内实验证实抑制 LSD1可
以抑制神经母细胞瘤的生长 [24]。
3.3 LSD1对胚胎发育的调节作用
LSD1是一个母源性转录因子,卵细胞中 LSD1
的转录物在胚胎基因组激活 (ZGA)过程中消失,然
后在囊胚期又恢复到卵细胞中的转录水平 [25]。敲除
果蝇胚胎中 LSD1,引起组蛋白 H3K4高度甲基化
和基因表达异常,从而导致胚胎的死亡,还可引起
H3K4甲基化失衡,导致果蝇不育和死亡。后来发
现在小鼠胚胎发育过程中的原肠胚形成需要 LSD1,
应用 LSD1 的抑制剂——双联胍 (bisguanidine 1c)
抑制 LSD1活性后,小鼠胚胎的 Oct4 (POU5F1)基
因表达上调,且胚胎的发育阻滞在 4-细胞期,并
且这种阻滞作用是不可逆的,提示 LSD1可能在早
期胚胎发育过程中起着重要的作用 [26]。 LSD1在调
控体细胞重编程过程中起重要作用 [27]。此外,组蛋
白 H3K9去甲基化酶 JHDM2A和 JMJD2C有维持
小鼠胚胎干细胞全能性作用,RNAi敲除胚胎干细
胞中 JHDM2A和 JMJD2C,发现 Oct4、Sox2、Nanog
等全能性因子表达下调,且胚胎干细胞表现分化特
性,提示 JHDM2A 和 JMJD2C可能通过去除 H3K9
的甲基化,激活 Oct4、Sox2、Nanog等全能性因子,
从而维持细胞的全能性 [28]。
Katz等 [28]发现线虫的 LSD1通过重编程 (rep-
rogramme)表观遗传记忆对生殖细胞的不死性起作
用。研究发现,线虫的 spr-5(LSD1的线虫同源基因 )
突变会导致不孕,亲代的不孕性状可遗传给子代,
且子代的不孕性状随着遗传代数的增加而加强,外
源导入 LSD1可恢复子代的不孕性状。spr-5突变导
致的不孕是由于精子形成的相关基因位点上 H3K4
甲基化聚集所致基因调控异常导致的。该研究表明
H3K4甲基化提供一种表观遗传记忆,LSD1在生
殖细胞重编程这种记忆的过程中起重要作用。
在垂体发育过程中,LSD1对细胞世系决定和
分化起着重要的作用。LSD1在与 PIT1蛋白结合后
募集MLL3形成共激活复合物,激活 PIT1靶基因
Gh的转录。而当细胞开始表达 ZEB1后,ZEB1能
够募集 LSD1-CoREST共抑制复合物到 Gh基因启
动子区,抑制 Gh基因的表达。在垂体发育过程中,
LSD1通过激活和抑制目的基因的转录,调节垂体
细胞的分化 [29]。Jie等 [30]发现,斑马鱼胚胎中神经
细胞的发育与 LSD1有关,并发现组蛋白去甲基化
酶对植物的开花时期和发育也起重要的调节作用。
3.4 LSD1对有丝分裂的调节作用
LSD1在细胞间期能够定位在中心体上,在细
胞有丝分裂期定位在纺锤体两极。抑制 LSD1的表
达导致细胞在有丝分裂期染色体分离异常,同时,
有丝分裂调控的核心蛋白MAD2和 BubR1的水平
下降 [31]。LSD1可以结合到 MAD2和 BubR1的启
动子上并局部影响组蛋白 H3K9的甲基化,是调控
MAD2和 BubR1启动子活性的阳性因子。研究提
示 LSD1可通过调节 MAD2和 BubR1转录活性来
调控细胞有丝分裂期染色体的分离 [31]。
3.5 LSD1对TAL1功能和机体造血的调控
TAL1是机体造血过程中关键的转录因子,它
的异常表达常导致 T细胞白血病。在红细胞白血
病和 T细胞白血病细胞中,TAL1与含有 LSD1、
CoREST、HDAC1和 HDAC2等蛋白成员的组蛋白
去甲基化酶复合体相结合,且 LSD1对组蛋白 H3K4
位点的去甲基化作用能抑制 TAL1的转录活性 [32]。
研究表明,在红系细胞分化的早期,与 TAL1所结
翟曜耀,等:赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1作用机制及其生物学功能的研究进展第1期 11
合的 LSD1、HDAC1的蛋白量以及它们的酶活力都
协同下调,只有在未分化的小鼠红细胞白血病细胞
中,TAL1才促进 LSD1结合到靶基因启动子区域,
并抑制该基因的活性,而在分化状态时则不能抑制。
应用 shRNA技术下调小鼠红细胞白血病细胞中
LSD1的表达,可提高靶基因位点组蛋白 H3K4的
二甲基化修饰水平,从而解除 TAL1对下游靶基因
的抑制 [33]。总之,LSD1以表观遗传修饰的方式负
调控 TAL1的转录;TAL1与 LSD1/ HDAC1复合体
之间的动态调控,决定红系细胞分化的发生发展。
3.6 LSD1对水稻的调节作用
现又发现 LSD1与水稻细胞程序性死亡有关 [34]。
通过对水稻 EST的测序与分析,获得一个与拟南芥
LSD1基因同源性很高的水稻 cDNA,并将其命名
为 OsLSD1(Oryza sativa LSD1)。在转基因水稻植株
上进行的试验发现,OsLSD1高表达的水稻可加速
植物伤口愈伤组织的分化,并增加其叶绿素的含量;
而 OsLSD1功能的缺失表现为损伤样表型,并对接
种的无毒力病毒表现为超敏感性。此外,OsLSD1
促进水稻的出苗率,而 OsLSD1功能缺失的水稻长
势弱,叶片易发生病斑,有些导致整株死亡 [33]。以
上研究表明,OsLSD1负性调控植物程序性死亡,
而在植物伤口的愈伤组织的分化上起正性调控作
用。
4 展望
组蛋白去甲基化酶 LSD1被发现后,对其结构、
作用机制和生理功能的研究取得了较大的进展,但
还存在许多关键问题需要进一步研究。组蛋白甲基
化与去甲基化失衡在肿瘤的发生发展中起重要作
用,深刻认识并揭示其动态平衡机制,可能为疾病
的防治寻找新的途径。体外实验显示,组蛋白去乙
酰化酶 HDAC1/2可以激活 LSD1的活性,但 LSD1
是如何被 HDAC1/2的活性激活的;LSD1通常与
CoREST、BHC80、HDAC形成共抑制复合物,BHC80
能抑制 LSD1的活性,BHC80是怎样结合 LSD1-
CoREST复合物,又是如何抑制 LSD1的活性的;
LSD1除了对组蛋白去甲基化作用外,还可对非组
蛋白的蛋白 (例如 p53、Dnmt1)起去甲基化作用,
从而参与调控 p53及 Dnmt1的作用,但 LSD1调控
Dnmt1的生物学功能仍有待进一步研究。LSD1是
肿瘤治疗药物开发的重要靶蛋白,调节组蛋白甲基
化修饰将成为防治肿瘤的新思路和药物开发的新方
向。LSD1参与的表观遗传修饰在多能干细胞的调
控、机体造血系统、生殖发育等方面发挥着重要的
生物学功能,为探索相关疾病的致病机理和治疗方
法提供了实验和理论依据。
[参 考 文 献]
[1] Anand R, Marmorstein R. Structure and mechanism of
lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007,
282(49): 35425-9
[2] Chen Y, Yang Y, Wang F, et al. Crystal structure of human
histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl
Acad Sci USA, 2006, 103(38): 13956-61
[3] Shi Y, Lan F, Matson C, et al. Histone demethylation
mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1.
Cell, 2004, 119(7): 941-53
[4] Karytinos A, Forneris F, Profumo A , et al. A novel
mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol
Chem, 2009, 284(26): 17775-82
[5] Culhane JC, Szewczuk LM, Liu X, et al. A mechanism-
based inactivator for histone demethylase LSD1. J Am
Chem Soc, 2006, 128(14): 4536-7
[6] Nicholson TB, Chen T. LSD1 demethylates histone and
non-histone proteins. Epigenetics, 2009, 4(3): 129-32
[7] Huang J, Sengupta R, Espejo AB, et al. p53 is regulated
by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007, 449(7158):
105-8
[8] Gocke CB, Yu H. ZNF198 stabilizes the LSD1-CoREST-
HDAC1 complex on chromatin through its MYM-type
zinc fingers. PLoS One, 2008, 3(9): e3255
[9] Hu Q, Kwon YS, Nunez E, et al. Enhancing nuclear
receptor-induced transcription requires nuclear motor and
LSD1-dependent gene networking in interchromatin
granules. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(49): 199-
204
[10] Shi YJ, Matson C, Lan F, et al. Regulation of LSD1
histone demethylase activity by its associated factors. Mol
Cell, 2005, 19(6): 857-64
[11] Fomeris F, Binda C, DallAglio A, et a1. A highly specific
mechanism of histone H3-K4 recognition by histone
demethylase LSDI. J Biol Chem, 2006, 281(46): 35289-95
[12] Yeh S, Sampson ER, Lee DK, et al. Functional analysis of
androgen receptor N-terminal and ligand binding domain
interacting coregulators in prostate cancer. J Formos Med
Assoc, 2000, 99(12): 885-94
[13] Metzger E, Imhof A, Patel D, et al. Phosphorylation of
histone H3T6 by PKCβ(I) controls demethylation at
histone H3K4. Nature, 2010, 464(7289): 792-6
[14] Chmelar R, Buchanan G, Need EF, et al. Androgen
receptor coregulators and their involvement in the develop-
ment and progression of prostate cancer. Int J Cancer,
2007, 120(4): 719-33
[15] Suikki HE, Kujala PM, Tammela TL, et al. Genetic
alterations and changes in expression of histone demethylases
in prostate cancer. Prostate, 2010, 70(8): 889-98
[16] Wissmann M, Yin N, Müller JM, et al. Cooperative
demethylation by JMJD2C and LSD1 promotes androgen
receptor-dependent gene expression. Nat Cell Biol, 2007,
生命科学 第24卷12
9(3): 347-53
[17] Kawazu M, Saso K, Tong KI, et al. Histone demethylase
JMJD2B functions as a co-factor of estrogen receptor in
breast cancer proliferation and mammary gland development.
PLoS One, 2011, 6(3): e17830
[18] Tsai WW, Nguyen TT, Shi Y, et al. p53-targeted LSD1
functions in repression of chromatin structure and
transcription in vivo. Mol Cell Biol, 2008, 28(17): 5139-
46
[19] Huang Y, Greene E, Murray Stewart T, et al. Inhibition of
lysine-specific demethylase 1 by polyamine analogues
results in reexpression of aberrantly silenced genes. Proc
Natl Acad Sci USA, 2007, 104(19): 8023-8
[20] Wang Y, Zhang H, Chen Y, et al. LSD1 is a subunit of the
NuRD complex and targets the metastasis programs in
breast cancer. Cell, 2009, 138(4): 660-72
[21] Lim S, Janzer A, Becker A, et al. Lysine-specific
demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative
breast cancers and a biomarker predicting aggressive
biology. Carcinogenesis, 2010, 31(3): 512-20
[22] Zhu Q, Liu C, Ge Z, et al. Lysine-specific demethylase 1
(LSD1) is required for the transcriptional repression of the
telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene. PLoS
One, 2008, 3(1): e1446
[23] Hayami S, Kelly JD, Cho HS, et al. Overexpression of
LSD1 contributes to human carcinogenesis through
chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer,
2011, 128(3): 574-86
[24] Schulte JH, Lim S, Schramm A, et al. Lysine-specific
demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated
neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res,
2009, 69(5): 2065-71
[25] McGraw S, Vigneault C, Sirard MA. Temporal expression
of factors involved in chromatin remodeling and in gene
regulation during early bovine in vitro embryo development.
Reproduction, 2007, 133(3): 597-608
[26] Shao GB, Ding HM, Gong AH, et al. Inheritance of
histone H3 methylation in reprogramming of somatic
nuclei following nuclear transfer. J Reprod Dev, 2008,
54(3): 233-8
[27] Wang Q, Xu X, Li J, et al. Lithium, an anti-psychotic drug,
greatly enhances the generation of induced pluripotent stem
cells. Cell Res, 2011, 21(7): 1-12
[28] Katz DJ, Edwards TM, Reinke V, et al. A C. elegans LSD1
demethylase contributes to germline immortality by
reprogramming epigenetic memory. Cell, 2009, 137(2):
308-20
[29] Wang J, Scully K, Zhu X, et al. Opposing LSD1 com-
plexes function in developmental gene activation and
repression programmes. Nature, 2007, 446(7138): 882-7
[30] Jie Z, Li T, Jia-Yun H, et al. Trans-2-phenylcyclopropylamine
induces nerve cells apoptosis in zebrafish mediated by
depression of LSD1 activity. Brain Res Bull, 2009, 80(1-
2): 79-84
[31] Lv S, Bu W, Jiao H, et al. LSD1 is required for chromosome
segregation during mitosis. Eur J Cell Biol, 2010, 89(7):
557-63
[32] Hu X, Ybarra R, Qiu Y, et al. Transcriptional regulation by
TAL1: a link between epigenetic modifications and
erythropoiesis. Epigenetics, 2009, 4(6): 357-61
[33] Hu X, Li X, Valverde K, et al. LSD1-mediated epigenetic
modification is required for TAL1 function and hematopoiesis.
Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(25): 10141-6
[34] Wang L, Pei Z, Tian Y, et al. OsLSD1, a rice zinc finger
protein, regulates programmed cell death and callus
differentiation. Mol Plant Microbe Interact, 2005, 18(5):
375-84