全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 1期
2010年 1月
Vol. 22, No. 1
Jan., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)01-0084-05
收稿日期：2009-07-09；修回日期：2009-07-21
*通讯作者：E-mail：gaoxiaofei@yahoo.com.cn; Tel：
021-81871042-8708
　
HIV-1 Tat蛋白神经毒作用的研究进展
滕竞飞1，高霄飞2*
(1第二军医大学临床医学八年制，上海 200433；2第二军医大学神经生物学教研室，上海 200433)
摘　要：HIV-1 感染者常并发神经系统损伤，患者主要表现为运动功能障碍，认知和行为受损等。研
究表明，HIV-1多种蛋白参与上述病理过程，其中 Tat蛋白发挥了极为重要的作用。外周 Tat蛋白可透过
血脑屏障进入脑组织，与脑内感染细胞分泌或释放至胞外的 Tat共同作用于 NMDAR、mGluR1、多巴
胺转运蛋白等，损伤神经系统。该文主要对 Ta t 蛋白的神经毒作用作一综述。
关键词：HIV-1 Tat；血脑屏障；神经毒
中图分类号：Q291; R742　　文献标识码：A
Progress in study on neurotoxicity of HIV-1 Tat
TENG Jing-fei1, GAO Xiao-fei2*
(1 Eight-year-system Clinical Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;
2 Department of Neurobiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Infection with HIV-1 is always associated with dysfunctions of central nervous system(CNS), the
patients are characterized by motor dysfunctions, impaired cognitions and behaviors. Relative researches indi-
cated that, various HIV-1 proteins are responsible for the pathogenesis, among which, Tat is of vital importance.
Peripheral Tat, which can cross the blood-brain barrier and infiltrate the brain tissues, as well as that secreted or
released from HIV-1-infected cells, can interact with NMDAR, mGluR1, dopamine transporter, etc. and thus cause
damages to central nervous system (CNS). The neurotoxicity effects of HIV-1 Tat were reviewed here.
Key words: HIV-1 Tat; blood-brain barrier; neurotoxicity
HIV-1(human immunodeficiency virus 1)Tat蛋白
是病毒编码的重要调控蛋白，具有复杂多样的胞内
外活性。在感染细胞内，Tat蛋白与多种细胞因子
作用，反式激活病毒基因组转录，促进病毒复制；
分泌和释放到细胞外的Tat可通过其独特的穿膜作用
或与细胞膜表面受体结合，参与多种致病过程。
研究发现，在HIV-1感染者脑组织中常可检测
到大量Tat蛋白。它们主要来源于：脑内感染HIV-1
的细胞分泌或释放至胞外；外周 Tat蛋白透过血脑
屏障进入脑组织。这些 Tat蛋白可致神经系统损伤
并引起相应的疾病，如HIV相关性脑炎(HIV-associ-
ated encephalitis, HIVE)和HIV相关性痴呆(HIV-asso-
ciated dementia, HAD)，患者主要表现为运动功能障
碍，认知和行为受损等。
目前认为，多种HIV-1蛋白，如Gp120、Gp41、
Vpr、Tat、Rev、Vpu、Nef等共同参与感染者神经
系统损伤，本文将主要讨论 Tat蛋白的神经毒作用。
1　Tat蛋白与血脑屏障
血脑屏障是血液与脑组织间的一种特殊的物质
交换屏障，对于维持脑内微环境稳定，保证神经元
正常功能活动起着重要作用。HIV-1感染者常发生
血脑屏障通透性增强和大脑微血管结构改变等现
象，其中尤以HIVE和HAD患者多见。研究发现，
HIV-1多种蛋白参与上述病理过程，其中Tat蛋白发
8 5第1期 滕竞飞， 等：HIV-1 Tat蛋白神经毒作用的研究进展
挥了极为重要的作用。
1.1　Tat蛋白与血脑屏障的通透性
HIV-1感染者循环血液中有高浓度的Tat蛋白，
Banks等[1]研究发现，血源性 Tat蛋白以非饱和方式
透过血脑屏障，并大量聚集于下丘脑、枕叶皮质和
海马。
目前 Tat蛋白透过血脑屏障的具体机制尚未完
全阐明，可能的机制是：通过吸附性入胞作用
(adsorptive endocytosis)，与 gp120相同；在细胞
膜上形成短暂性水孔，并通过水孔侧壁穿膜[2]，进
入胞内，然后再被分泌或释放到另一侧胞外，即脑
组织中。
“特洛伊木马”理论是HIV-1进入感染者脑组
织的另一种假说，即 HIV-1通过感染的淋巴细胞、
单核细胞透过血脑屏障。在该假说中，炎症反应是
HIV-1进入脑组织的重要步骤[3]，Tat蛋白作为重要
的促炎介质，诱导星形胶质细胞及脑内皮细胞表达
多种细胞因子，如趋化因子MCP-1[4]，并上调黏附
分子 ICAM-1和VCAM-1等[5]，从而招募并促进单
核细胞透过血脑屏障进入中枢神经系统(central ner-
vous system,CNS)。
1.2　Tat蛋白与血脑屏障损伤
Tat蛋白损伤血脑屏障主要体现在与脑微血管内
皮细胞(brain microvascular endothelial cells, BMEC)的
作用上，包括三个方面：(1)诱导 BMEC凋亡。Tat
蛋白激活 caspase-3，并使多聚(ADP)核糖聚合酶
[poly(ADP)-ribose polymerase，PARP]裂解，诱导
内皮细胞凋亡[6]；刺激星型胶质细胞表达诱导型一
氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)，
并产生大量NO，促进 BMEC凋亡[7]；Tat蛋白半胱
氨酸富集区和碱性氨基酸富集区抑制血管发生，诱
导内皮细胞凋亡[8]；诱导细胞氧化应激反应，损伤
线粒体功能，升高胞内Ca2+浓度，促进内皮细胞凋
亡[3,9]。(2)影响 BMEC间紧密连接。claudin-1和
claudin-5是紧密连接和血脑屏障结构与功能的基
础，ZO-1和ZO-2主要参与 claudin与细胞骨架的相
互作用并稳定膜 claudin。在HIVE患者中，可见上
述蛋白表达量下降及分布异常[10]，从而损伤血脑屏
障。(3)重塑 BMEC细胞骨架，刺激黏着斑形成和
BMEC迁移，损伤血脑屏障[11](图 1)。
图1 Tat蛋白与血脑屏障
8 6 生命科学 第22卷
2　Tat蛋白与神经组织
脑内 Tat蛋白可以通过与神经元受体作用，诱
导氧化应激反应，干扰细胞钙调节系统等发挥神经
毒作用，损伤神经系统。
2.1　Tat蛋白与NMDA受体(NMDA receptors)
低密度脂蛋白相关蛋白受体(low-density lipopro-
tein related protein receptor，LRP)主要表达于神经
元和活化的星形胶质细胞表面。在神经元中，Tat
蛋白与之结合后内化入胞，并诱导形成 LRP-PSD-
95(postsynaptic density protein-95)-NMDAR复合体，
促进NMDAR的激活。其中 PSD-95可与多种蛋白
结合，如神经元型 NO合酶(neuronal nitric oxide
synthase，nNOS)和酪氨酸激酶 Pyk2。NMDAR激
活后，Ca 2+经 NMDAR内流，激活 nNOS，促进
NO合成及释放，产生神经毒作用。此外，NMDAR
激活所致的膜电位降低可激活 L型电压门控 Ca2+通
道(L-type voltage gated calcium channels, L-VGCC)及
Pyk2信号转导途径，进而磷酸化 NMDAR，增强
其活性，造成 Ca2+的大量内流而致神经元死亡[12, 13]
(图 2 )。另有研究表明，T a t 蛋白可以直接与
NMDAR的多胺作用位点结合，正调节NMDAR活
性，促进 Ca 2+内流[14]。
2.2　Tat蛋白与1型促代谢型谷氨酸受体(metabotropic
glutamate receptor 1, mGluR1)
Tat蛋白可以促进mGluR1激活，诱导神经元释
放神经递质，从而影响神经传导通路：诱导皮质胆
碱能神经末端释放乙酰胆碱；促进 P y k2 磷酸化
Src，激活的Src进而磷酸化NMDA受体的 2A和2B
亚基，影响去甲肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺
素[15,16]，上述过程也会造成 NMDAR的过度激活，
引起神经元死亡(图 2)。
Brailoiu等[17]发现，Tat可以刺激邻近的神经元
释放谷氨酸，并与谷氨酸受体结合，兴奋皮质神经
元，达到放大增强效应。
2.3　Tat蛋白与多巴胺转运蛋白(dopamine tran-
sporter, DAT)及多巴胺能神经元
多巴胺能神经元传导通路对 Ta t 蛋白高度敏
感，其功能障碍可导致神经退行性变。Silvers等[18]
研究发现，特异性D1受体拮抗剂 SCH 23390可以
拮抗Tat蛋白致小鼠中脑细胞(多巴胺受体水平较高)
凋亡的作用，而在小鼠海马细胞培养(多巴胺受体
水平较低)中，SCH 23390则不改变 Tat毒性，从而
证明了D1受体在Tat蛋白神经毒作用中的意义。实
验发现，多巴胺能神经元经Tat蛋白处理 30 min后，
DAT摄取功能降低；2 h后DAT结合能力减弱；而
24~48 h后，方可见神经末稍功能障碍[19-21]。此外，
Ferris等[22]用活体小鼠试验证明，Tat蛋白可致DAT
功能障碍，降低其对 DA的重摄取，使细胞外 DA
水平升高。大量DA累积于胞外一方面可致D1受体
介导的神经元凋亡[23]，另外也可引起氧化应激，致
神经元退变[24]。
图2 Tat蛋白与谷氨酸受体[12]
注：根据文献原图改绘
8 7第1期 滕竞飞， 等：HIV-1 Tat蛋白神经毒作用的研究进展
2.4　Tat蛋白与氧化应激
氧化应激反应在HIV-1感染者神经系统损伤中
发挥了重要作用，研究表明 Tat蛋白可以作为促氧
化剂诱导氧化应激。Tat1-72可以增加大鼠海马细
胞内 Ca2+浓度，并被线粒体摄取，致线粒体活性氧
簇(reactive oxygen species, ROS)积聚及蛋白质氧化，
引起神经元变性。抗氧化剂 Trolox和水溶性维生素
E类似物可以改善胞内 ROS水平，减少神经元变
性[25]。Turchan-Cholewo等[26]研究认为，Tat蛋白
激活小胶质细胞和巨噬细胞NADPH氧化酶，诱导
产生大量超氧化物及细胞因子，如 IL-6、TNF-α和
MCP-1等，产生神经毒作用。
2.5　其他
Tat蛋白还可以干扰细胞钙调节系统，破坏胞
内 Ca2+平衡，诱导神经细胞凋亡[23]；诱导被感染的
巨噬细胞和小胶质细胞过度表达神经毒性物质，如
喹啉酸、TNF、TGF-β 等，它们直接作用于皮层
下区的 AMPA受体和 NMDA受体，参与神经变
性 [27,28] ；激活星型胶质细胞胶质纤维酸性蛋白(glial
fibrillary acidic protein, GFAP)的转录，产生神经毒
作用[29]。
3　小结
神经系统损伤是HIV-1感染者常见的并发症之
一，然而其具体机制目前尚未完全阐明，但笔者认
为，在HIV-1感染者中，首先是外周 Tat蛋白作用
于血脑屏障并进入脑组织，引起脑组织的炎症反
应，进而招募血液中淋巴细胞和单核细胞，其中感
染的淋巴细胞和单核细胞亦被招募入脑。这样，
HIV-1就可以在脑内复制并产生Tat蛋白，损伤神经
系统。
此外，目前对HIV-1感染者神经系统损伤的研
究仍集中在Tat蛋白本身的作用及Tat蛋白与吗啡等
毒品的联合作用，而对 Tat蛋白是否会增加颅内感
染机率，促进颅内病原微生物繁殖、致病等的研究
却鲜有报道。因此，开展这方面的研究，或许能
为完善 Tat蛋白神经毒作用的机制添上一笔。
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