全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
文章编号：1004-0374(2012)08-0892-09
硒缺乏与阿尔茨海默症
刘　琼1*，田　静1，陈　平1，杨思林2，宋　云2
(1 深圳大学生命科学学院，深圳 518060；2 安徽省华信生物药业股份有限公司，界首 236500)
摘　要：微量元素硒对维持中枢神经系统的生物功能具有重要作用。生物摄入硒后优先供给脑部。长期缺
硒会引起包括阿尔茨海默症 (AD)在内的脑疾病。AD的病理特征为 β-淀粉样肽聚集形成老年斑和 tau蛋白
过度磷酸化造成神经纤维缠结。氧化应激和信号转导紊乱在 AD形成过程中具有重要作用。硒缺乏会影响
AD发生发展的各个环节，与认知功能降低和 AD形成密切相关。对近年有关硒与 AD关系的研究进展进行
综述，着重总结了硒缺乏对氧化应激、信号转导以及 AD病理特征形成的作用和机制，探讨补硒延缓 AD
形成的可能性。
关键词：硒；阿尔茨海默症；硒蛋白；氧化应激；β-淀粉样蛋白 (Aβ)；tau蛋白；信号转导；认知功能
中图分类号：O623.52; R749.1 文献标志码：A
Selenium deficiency and Alzheimer’s disease
LIU Qiong1*, TIAN Jing1, CHEN Ping1, YANG Si-Lin2, SONG Yun2
(1 College of Life Sciences, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China;
2 Huaxin Bio-Pharmaceutical Co. Ltd, Jieshou 236500, China)
Abstract: Trace element selenium plays an important role in maintaining the biological function of central nervous
system. It is preferentially provided to brain after its intake. Long term selenium deficiency results in brain diseases
including Alzheimer’s disease (AD). The pathological characteristics of AD are the aggregation of β-amyloid to
form senile plaque and the hyperphosphorylation of tau protein to form intracellular neurofibrillary tangles.
Oxidative stress and signal transduction disturbance are also closely linked to AD. Selenium deficiency has impacts
on those key points of AD formation, resulting in cognitive dysfunction and AD pathology. This paper summarizes
recent advances in selenium and AD relation, mainly focusing on the effect and mechanism of selenium deficiency
toward oxidative stress, signal transduction, and AD pathology. The possibility for selenium to prevent AD
收稿日期：2012-05-31
基金项目：国家自然科学基金项目(31070731, 30901182)；广东省自然科学基金项目(10151806001000023)；深圳市科技
项目(CXB201005240008A)
*通信作者：E-mail: liuqiong@szu.edu.cn; Tel: 0755-26535432
本实验室在硒蛋白方面开展了系统的研究。用生物信息学方法构建了从
真核生物基因组序列中识别硒蛋白基因的算法和系统，并预测了多种物种中的
硒蛋白。克隆了多种人硒蛋白基因，并对其中编码硒代半胱氨酸的 TGA码进
行了基因突变。分别用真核、原核及营养缺陷型体系进行了多种硒蛋白突变体
的表达。从人胎脑文库中筛选并验证了多种硒蛋白的相互作用蛋白，发现它们
与阿尔茨海默症密切相关。研究了硒蛋白M、硒蛋白 R和硒蛋白 P与阿尔茨
海默症的关系及作用机理。对从特种海藻中分离的多糖进行硒化，证明硒化多
糖在抑制阿尔茨海默症的病理特征方面有一定效果。 刘　琼
刘　琼，等：硒缺乏与阿尔茨海默症第8期 893
硒作为生物必需微量元素，当其摄入不足时，
它被优先供给中枢神经系统。脑是最后一个出现缺
硒现象的器官 [1]。缺硒时脑硒含量所维持的时间，
远远长于其他任何器官 [2]，说明维持神经系统临界
最低硒水平的重要性。长期缺硒会引起脑疾病。在
2003–2005年对中国两个省偏远农村 2 000位大于
65岁老年人的调查表明：终生处于低硒水平的人群
与低认知功能相关联 [3]。
阿尔茨海默症 (简称 AD)是一种与年龄密切相
关的神经退行性疾病，俗称老年性痴呆症。2008年
数据表明：我国 60岁以上人口 AD患者至少为 760
万，已成为严重危害老年人健康的主要疾病。据预
测在今后几十年内美国 AD患者人数也将从 2009
年约 530万增加到 2050年的 1100万 ~1600万 [4]，
提出如能使 AD的发生推迟两年，则在今后 50年
内 AD人数将会比目前估计数少约 200万 [5]。AD
发病率在不断增加，但目前仍无法延缓或阻止其
发展 [6]。
AD的致病过程是一个多因素、多机制、渐进
性的复杂过程，其发生与多种基因的突变和遗传相
关联，如淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素 (PS1、
PS2)、载脂蛋白 E ε4型 (ApoE ε4))、凝集素等。β-
淀粉样多肽 (Aβ)由 β-分泌酶和 γ-分泌酶对 APP
顺序剪切而成，Aβ在神经细胞外聚集沉淀形成老
年斑，为 AD重要病理特征之一。tau蛋白过度磷
酸化造成的微管损伤和神经纤维缠结是 AD的另一
重要病理特征。炎症、金属硫蛋白失调、金属离子
动态平衡紊乱、二硫键异构酶氧化等因素诱导产生
的氧化应激，是神经细胞毒性和 AD形成的关键因
素。此外， AD发病因素还与某些信号转导分子如
胞内钙水平升高、蛋白激酶 /磷酸酯酶平衡失控等
因素相关联。
硒在体内主要通过各种硒蛋白发挥生物功
能 [7-10]。已发现哺乳动物脑内含有多种硒蛋白 [11-12]，
如谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx)、硫氧还蛋白还原
酶 (TrxR)、脱碘酶 (Dio)、蛋氨酸亚砜还原酶 B1
[MsrB1，又称硒蛋白 R (SelR)]、硒蛋白 P (SelP)、
15 kDa硒蛋白 (Sep15)、硒蛋白M (SelM)、硒蛋白
W (SelW)、硒蛋白 N (SelN)等。GPx、TrxR和MsrB1
为重要的抗氧化酶，其他硒酶和硒蛋白的生物功能
也都与其中硒代半胱氨酸 (Sec)的氧化还原紧密相
关，它们在维护脑细胞正常功能、抗氧化损伤、防
御各种脑疾病方面具有重要作用。本文综述了硒与
AD的近年研究进展，结合本实验室的研究工作，
探讨硒对 AD的作用机制以及补硒延缓 AD形成的
可能性。
1　硒缺乏与氧化应激
氧化应激是诱导 AD早期形成的主要因素，表
现为脑中脂质过氧化水平升高、蛋白质和核酸的氧
化，以及活性氧 (ROS)和活性氮 (RNS)的产生 [13]。
神经系统含有大量氧气以产生能量，因此特别易受
ROS和 RNS的攻击；脑部因具有高浓度的多不饱
和脂肪酸 (PUFA)而易发生脂质过氧化 [14]。对 AD
的研究发现，老年斑和神经纤维缠结与氧化损伤直
接相关 [15-16]。AD患者脑细胞具有高氧化应激水平 [6]。
膜脂质过氧化产物之一反式 4-羟基壬烯酸 (HNE)
的增高能直接影响脑组织， Aβ 的形成产生自由
基 [17]，且自由基的量在 AD脑中超过了抗氧化剂防
御能力，造成神经细胞损伤 [18]，使 AD患者处于严
重的脑神经退行性病变。
细胞具有防止和修复 ROS和 RNS所致氧化损
伤的机制，主要包括抗氧化酶 (如 SOD、各种硒
蛋白等 )、一些小分子抗氧化剂 (如硒化合物等 )，
以及氧化还原敏感蛋白转录因子 (如 AP-1、NF-κB
等 )[16]。然而脑部的抗氧化体系相对来说较缺乏，
这使其易受氧化损伤 [14, 17-18]。硒在脑中具有还原活
性 [6]，其抗氧化功能可通过多种途径实现，包括增
加硒酶如 GPx的活性、清除胞内 ROS以及与金属
离子的配位。硒蛋白中的硒代半胱氨酸为氧化还原
中心，可保护细胞免受 ROS损伤。人脑中发挥上
述功能的主要硒蛋白是 GPx、SelP[19]。此外，DI、
SelM、SelR、SelW等硒蛋白在脑中也有大量表达，
但功能尚不十分清楚。硒缺乏会降低脑中抗氧化
酶的保护作用。有关 AD的细胞和动物模型实验
表明，硒和硒蛋白与 Aβ产生和脂质过氧化密切相
关 [17, 20-22]。对年龄在 60~89岁之间的 AD患者和正
常人的血浆、红细胞和指甲中的硒进行测量，发现
formation is also discussed in this review.
Key words: selenium; Alzheimer’s disease; selenoproteins; oxidative stress; β-amyloid (Aβ); tau protein; signal
transduction; cognitive function
生命科学 第24卷894
AD患者硒水平显著低于正常对照组 [23]。硒缺乏造
成的直接后果是各种硒蛋白的表达降低、其抗氧化
能力也降低，使细胞产生氧化应激而促进AD的形成。
金属离子如 Cu+、Fe2+、Cr3+、Zn2+、Ni2+和 Co2+
等存在于多种酶和蛋白中，为生物过程如氧气运输、
电子传递、催化作用等所必需。然而这些过渡金属
离子具有潜在的毒副作用，其动态平衡失调会引起
氧化应激和产生 ROS[24]，最典型的是 Fenton反应
或类 Fenton反应，在上述反应中，内源性金属离子
如 Fe2+或 Cu+与过氧化氢作用产生高活性的羟自由
基 (•OH)，引发包括神经退行性病变在内的多种疾
病。硒化合物可以通过清除 ROS、产生 GPx活性
和与金属离子配位结合的方式发挥抗氧化作用 [24]、
防止 DNA损伤和神经退行性病变。用硒代蛋氨酸
预处理大鼠海马区神经元后再用铁 /过氧化氢或
Aβ处理细胞，发现硒能通过诱导产生 GPx活性而
增大细胞存活率 [25]。用突触核蛋白处理鼠成神经
瘤细胞，硒代蛋氨酸通过抗氧化应激而防止神经退
行性病变 [26]。用谷氨酸盐在神经细胞中诱导脂质过
氧化，添加依布硒啉能阻止上述过程 [27]。
2　硒缺乏与Aβ的产生和聚集
硒化合物能直接影响 Aβ斑块的产生 [28]。亚硒
酸钠通过抑制 HEK293细胞中 γ-分泌酶活性减少
Aβ的产生 [21]。脂质过氧化水平升高是 AD发生早
期事件 [29-32]，其主要产物 HNE会在 AD脑中积累
并损伤脑组织 [33-35]。HNE和 Aβ之间是互相促进的
关系 [28]。Aβ本身能诱导神经细胞膜脂质过氧化和
产生 HNE[36]。具有纯合子 ApoE ε4等位基因的 AD
患者脑样品中 HNE水平高于具有其他 ApoE 基因
型的 AD患者，说明不同 ApoE亚型体具有不同的
HNE解毒能力 [34, 37]。而反过来，HNE又能促进 Aβ
的产生和老年斑的形成。培养的神经细胞暴露于
HNE，其 BACE1表达增高 [38]，从而裂解 APP生成
Aβ并进一步形成老年斑。用亚硒酸钠处理神经细
胞，能阻止 HNE引起的 BACE1 mRNA和蛋白质
水平升高，显著降低 HNE诱导产生的 BACE1和 γ-
分泌酶活性，显著减少 Aβ40、Aβ42、sAPPβ以及 ROS
的产生 [6]。此外，HNE还被认为通过抑制 Zn2+离
子的输出造成锌动态平衡紊乱 [39]，引起 AD中 tau
蛋白的过度磷酸化和 Aβ寡聚体的生成 [40]。无机硒
能打破这一循环，亚硒酸钠能保护原代神经细胞免
受 HNE和 Aβ介导的细胞毒性，说明硒有可能通过
降低 BACE1表达而限制 Aβ的产生、通过保护神
经细胞免受脂质氧化应激和 Aβ毒性等途径，拯救
神经细胞的退行性病变，用于 AD的治疗 [6]。
补充有机硒的转基因动物实验与上述亚硒酸
钠处理的神经细胞实验具有一致结论。给转入 APP
和 PS1基因的小鼠从四月龄开始分别喂食缺硒、富
硒 (Sel-Plex)和普通食物到九月龄，再继续喂食普
通食物到 12月龄，检测核酸和蛋白质氧化水平以
及脂质过氧化标记物含量，定量测定 Aβ斑块大小。
结果表明，喂食 Sel-Plex的 APP/PS1小鼠，其 Aβ
斑块沉淀、DNA和 RNA氧化水平均显著降低。与
喂食普通食物的对照组相比较，Sel-Plex处理组
的脂质过氧化和蛋白质氧化水平无显著性区别，
但 GPx活性显著增高 [17]。说明有机硒能减少 Aβ
沉积和核酸氧化，通过抑制氧化应激而防治神经
退行性疾病。
AD中硒蛋白的表达与 Aβ形成及脂质过氧化
密切相关 [22]。与同龄对照组相比，GPx敲除的杂合
小鼠 (GPx4+/-)中 BACE-1的表达和活性升高 [41]。在
过表达 APP的 GPx4+/-小鼠中，淀粉样斑块的数量
增加，同时 Aβ水平也增加。相反，过表达 GPx4的
原代脑皮层神经元细胞中，氧化剂和淀粉样斑块都
减少 [42]。而从 GPx敲除小鼠 (GPx1-/-)中分离的神
经元细胞对 Aβ诱导产生的神经毒性的敏感性显著
升高 [43]。补硒可以提高 GPx活性并降低 Aβ诱导的
神经毒性 [25]。
外源性硫氧还蛋白 (Trx)在AD中能抗Aβ毒性、
提高细胞存活率 [1]。AD中脂质过氧化的另一副产
物丙烯醛直接抑制 TrxR而增加细胞氧化损伤 [26, 44]。
作为补偿，TrxR基因的表达增高 [45]。在 AD患者
的杏仁核和小脑中 Trx蛋白表达降低而 TrxR活性
升高 [46]。TrxR活性的升高被认为是对氧化胁迫的
补偿响应。与此结果相一致的是：外源性 Trx或 TrxR
能增强所培养的大鼠原代海马细胞抵御 Aβ诱导产
生的细胞毒性 [46]。
人脑神经细胞中富含 SelP[20]，它也是体外培养
的神经细胞的生存促进因子。硒由SelP运输到脑中，
而 SelP本身则通过载脂蛋白 E受体 (ApoER2)转运
进脑 [47-48]。干扰硒向神经细胞的运输可能会增高个
体对硒缺乏和神经退行性疾病的易感性 [49]。Reelin
介导的信号通路与 AD(如 Aβ沉淀、tau磷酸化和
神经纤维缠结形成 )相关联，而 ApoER2在 Reelin
信号通路中发挥重要作用 [50]。SelP基因被干扰的小
鼠神经功能紊乱 [51]。给SelP1基因敲除小鼠 (SelP1−/−)
喂食缺硒食物，会造成脑部缺硒，由此产生脑干和
刘　琼，等：硒缺乏与阿尔茨海默症第8期 895
丘脑的广泛退化以及海马区神经元及轴突的退化和
学习功能、神经递质传递改变 [52]。对于 SelP 敲除
的神经元，其 Aβ细胞毒性和细胞死亡率增高 [53]。
SelP在神经细胞中的表达随着老龄化和 AD的形
成而增高，且总是与 Aβ斑块和神经纤维缠结共定
位 [20]，说明 SelP直接参与 AD的发展过程。分析
AD脑中 SelP增高的原因，推测一方面可能是 SelP
直接利用其本身的抗氧化特性抵御病变中增强的氧
化应激；另一方面可能是 SelP通过运输硒以合成
其他抗氧化硒酶和硒蛋白来抵御氧化应激。
SelM是一种内质网硒蛋白。最近有关鼠神经
元的实验显示其在脑中具有抗 ROS 和钙调节作
用 [54]。过表达 SelM能降低 ROS水平和减少细胞
凋亡，而降低 SelM表达会引起凋亡细胞死亡，其
效果与添加过氧化氢所起的作用相当 [54]。SelM也
参与了 Aβ产生途径。PS2是 γ-分泌酶亚基，在将
APP裂解为 Aβ的过程中发挥作用。在转人 PS2基
因的小鼠中，PS2的过表达导致脑中产生 AD表型、
同时 SelM的表达受到抑制 [55]。本实验室通过在
HEK293T细胞中表达 SelM，发现不同形式的 SelM
对 ROS产生和 Aβ聚集的作用各不相同。全长
SelM能减少 ROS的产生、降低 Aβ的聚集，而截
短体 SelM则与全长 SelM具有相反的作用和结果
(在审稿 )。这些均说明 SelM对 AD的作用与氧化
应激和 Aβ产生、聚集密切相关。
SelR为蛋氨酸亚砜还原酶家族成员之一，催
化还原蛋白质中由 ROS氧化蛋氨酸 (Met)残基生成
的蛋氨酸亚砜。神经退行性疾病，包括 AD和帕金
森病，均与蛋氨酸亚砜含量升高 [56]和蛋白质 (如
DJ-1)氧化修饰相关联 [57]。Aβ中第 35位蛋氨酸
(Met35)的氧化决定其毒性和聚集程度
[58-60]，Met35
的氧化介导产生自由基，危及脑中抗氧化防御系
统，导致 AD的发展。人脑中蛋氨酸亚砜还原酶 A
(MsrA)随着年龄增加而降低 [61]。MsrA的减少导致
SelR的转录和表达下调 [62]。MsrA基因敲除小鼠海
马区神经退行性增强、tau蛋白磷酸化增高、星型
胶质细胞完整性丧失、Aβ沉淀增大 [63-64]。上述结
果说明，蛋氨酸亚砜还原酶家族在减缓 AD发展中
具有重要作用。尽管早期体外实验结果显示 Aβ的
C末端Met35氧化能抑制或降低 Aβ纤维的形成
[61]
和消除 Aβ的神经毒性作用 [64]，近年研究认为虽然
蛋氨酸亚砜能降低 Aβ纤维的形成，但却促进了 Aβ
小纤维寡聚体 (small prefibrillar oligomers)的形成，
而后者的神经毒性比 Aβ纤维更强 [65]。同时，蛋氨
酸亚砜引起的 Aβ聚集很难有效地被蛋氨酸亚砜还
原酶系统所修复，从而加剧了 Aβ寡聚体的毒性 [65]。
这些都说明 Aβ中Met氧化为亚砜对神经细胞是有
害的。硒缺乏会引起氧化应激和 SelR酶活性降低，
使蛋白质中的Met被氧化却不能被还原，从而促进
AD的发生发展。
本实验室用 SelR基因筛选人胎脑 cDNA文库，
发现 SelR与凝集素 (又称载脂蛋白 J，ApoJ)具有
相互作用，该蛋白相互作用进一步为荧光共振能量
转移技术和免疫共沉淀法所证明，并确定了其中相
互作用的结构域 (在审稿 )。ApoJ是一种 Aβ结合
蛋白，能与 Aβ及损伤的 Aβ前体共沉淀，使它们
不能形成小纤维，从而阻止 Aβ聚集。ApoJ也有可
能与 ApoE相配合，作为保护神经细胞和抗 Aβ聚
集的分子发挥功能。ApoJ还可能具有运输生物体
液中的 Aβ肽、保持 Aβ可溶性、调整大脑对 Aβ的
跨血脑屏障吸收及清除 Aβ等作用。然而，从另一
个侧面看，ApoJ也可能由于与 Aβ结合而促进 Aβ
聚集，同时它也可能触发未受控制的细胞死亡信号
而增加神经细胞毒性。近年报导，神经细胞毒性是
由Aβ寡聚体所致，而不是由成熟的Aβ小纤维所致。
伴侣分子可通过加速多肽在水溶液中的聚集，来减
少 Aβ的神经毒性 [66-68]。而 ApoJ就是一种伴侣分
子 (蛋白 )。因此，研究 SelR与 ApoJ的相互作用
及对 Aβ聚集的影响、进而研究硒与 AD的关系，
这是本实验室正在着力解决的问题。
3　硒缺乏与tau蛋白过度磷酸化
AD患者的神经细胞和树状轴突中出现不溶性
纤维即神经纤维缠结，由过度磷酸化的 tau蛋白组
成。tau过度磷酸化发生于神经纤维缠结形成之前。
在病理状态下，tau功能失调导致细胞结构整体性
丧失。在额颞痴呆中，tau的病理学特征出现在 Aβ
斑块明显出现之前 [69]。研究 tau磷酸化涉及到蛋白
磷酸酯酶 PP2A。PP2A为丝氨酸和苏氨酸特异性磷
酸酯酶，它在保持和调节 tau蛋白磷酸化平衡中发
挥关键作用 [28]。tau蛋白磷酸酯酶总活性的 70％以
上由 PP2A产生，PP2A活性与人脑中 tau蛋白的磷
酸化水平呈负相关性 [70]。AD脑中 tau磷酸酯酶活
性下调 [71-73]。含硒化合物能提高 PP2A活性，通过
降低 tau的过度磷酸化而减少神经纤维缠结 [69, 74-75]。
迄今为止，治疗 AD的策略主要还是针对 Aβ，尽
管逐渐有了以 tau为靶标的治疗策略，但这仅是刚
刚开始。有关硒酸钠的研究在此方面提供了新方向。
生命科学 第24卷896
对两类转 tau基因、能产生 NFT病理特征的小
鼠 (P301L 突变体 pR5和 K369I 突变体 K3小鼠 )长
期喂食硒酸钠，能降低海马区 tau过度磷酸化和完
全消除神经纤维缠结，获得较好的空间学习和记忆
能力 [69, 75]，防止神经退化。PP2A的表达水平及酶
活性在 AD脑中均降低。硒酸钠能稳定 PP2A-tau
复合物，从而有利于PP2A对 tau的去磷酸化作用 [69]。
与此不同的是，在转 tau基因小鼠但同时共表达
PP2A负调控片段的小鼠中，硒酸钠不存在上述作
用。这说明 PP2A在硒酸钠降低 tau磷酸化的过程
中发挥重要作用。对 8种硒化合物 (硒酸钠、硒代
胱胺二氢氯化物、亚硒酸、亚硒酸钠、二氧化硒、
硒代胱氨酸、硒代蛋氨酸、硒甲基硒代半胱氨酸氢
氯化物 )及硫酸钠的研究表明，硒酸钠能非常特异
地、极其显著地促进 PP2A活性，其对 PP2A酶活
性的促进功能远远强于其他任何硒化合物和硫酸
钠 [75]；同时硒酸钠与亚硒酸钠和 L-硒代蛋氨酸相
比，对海马区神经细胞无毒性 [75]。比较硒酸钠与亚
硒酸钠的神经毒性发现，尽管低浓度的亚硒酸钠已
显示毒性，但硒酸钠即使高至 100 µmol/L浓度依然
无毒。由于硒酸钠能减轻多种 AD小鼠模型中的
tau病理特征，因此它有望发展成以 tau为靶点治疗
AD的药物。
高半胱氨酸 (Hcy)是影响细胞中 S-腺苷甲硫
氨酸 (SAM)和 S-腺苷高半胱氨酸 (SAH) 水平的临
界分歧点代谢物，能调节转甲基酶活性，从而对蛋
白质翻译后修饰以及核酸、磷脂和神经递质的合成
具有重要作用 [76]。PP2A催化亚基上的保守 Leu309
残基能被特异性的转甲基酶 PPMT所甲基化，甲
基化并不会直接影响 PP2A的催化活性，但能增强
其结合底物的特异性。含有 Bα亚基的异源三聚体
(ABαC)为主要的 PP2A酶，能与作为底物的 tau
蛋白结合并使 tau去磷酸化。PPMT活性决定于
SAM、但却能被 SAH所抑制，因此 PPMT是 Hcy
代谢紊乱的敏感靶标。将 N2a细胞与 SAH共培养，
细胞能通过抑制 PPMT表达而减少 PP2A甲基化，
造成含 Bα亚基的 PP2A全酶的下调、PP2A底物特
异性降低，磷酸化的 tau蛋白和 APP被积累、Aβ
增加 [76]。与此相反，将 N2a细胞与 SAM共培养，
细胞 PPMT表达增多、PP2A甲基化增大，导致去
磷酸化的 tau和 APP积累，从而保护神经细胞。Hcy
水平过高引起脑中 SAH增多以及相应的 PPMT下
调、PP2A甲基化水平降低、tau和 APP磷酸化增高。
已发现 AD患者脑区神经细胞 PPMT表达和 PP2A
甲基化下调 [77]，而血浆中 Hcy 水平升高被认为
是包括 AD在内的年龄相关疾病的显著性危险因
素 [78-79]。有趣的是血清硒和血浆 Hcy水平在 AD早
期呈负相关 [80]，由于 Hcy和硒的代谢途径在 AD
发病机制的不同节点产生交叉，因此硒和 Hcy的各
种相互作用都是可能的，它们与 AD的关系值得深
入研究。
4　硒与AD相关信号转导
硒对 AD相关信号转导通路的作用目前报导不
多。已有的研究结果主要集中在氧化应激、胞内钙、
磷酸激酶 /磷酸酯酶等信号通路上。细胞内的主
要氧化还原调节系统为 GSH系统和 Trx系统，而
GPx和 TrxR为该系统中的关键硒酶。硒能通过上
述两种硒酶参与调节氧化还原相关通路，维持细胞
氧化还原平衡、抵御各种因素造成的氧化应激、防
止生物大分子氧化损伤。
转录因子如 NF-κB和 AP-1受 Trx的氧化还原
调节，过氧化氢能诱导产生上述转录因子。Trx还
能与 Ref-1作用增强 p53活性。NF-κB参与 AD的
分子发病机制：其活性可以被 Aβ及包括 HNE在内
的脂质过氧化产物所调节，AP-1能调节 APP[28]。
P53相关的细胞死亡很可能受 AD特异性蛋白如早
老素和 Aβ所控制 [81-82]。促炎症的 NF-κB在 AD发
展过程中具有尤其重要的作用。APP、早老素和 β
分泌酶在其启动子区均含有 NF-κB位点，而许多蛋
白包括氧化应激防御机制都受 NF-κB调节 [83]。在
巨噬细胞中，硒化合物能减少 NF-κB的核易位并因
此降低炎症细胞因子的表达 [84]。在内皮细胞中，
GPx过表达可抑制白介素 1诱导的 NF-κB活化。金
属硫蛋白与 Zn2+的结合受氧化还原的调节，而锌的
动态平衡紊乱与 AD病因相关联 [85]。亚硒酸钠及抗
炎症硒化合物依布硒啉可抑制富含半胱氨酸的锌指
结构转录因子释放锌，其他研究也暗示硒在 AD相
关信号通路中发挥作用 [74]。
胞内钙信号失调与 AD发病机制相关。胞内钙
增加引发产生一系列 AD病理特征，包括 Aβ聚集、
tau蛋白过度磷酸化和神经细胞死亡。然而 Aβ和
tau引起的神经退行性变化也有可能通过改变钙的
动态平衡而加以调制。内质网中钙调节紊乱介导了
AD相关信号转导级联反应。家族型 AD的基因突
变也与胞内钙信号通路相关联。钙信号失去稳态平
衡被认为是 AD发病机制的中心环节 [86]。在鼠海马
细胞 HT22、小脑星型胶质细胞 CD-81A和原代神
刘　琼，等：硒缺乏与阿尔茨海默症第8期 897
经细胞中过表达 SelM能降低过氧化氢引起的钙内
流；相反，敲除脑皮层 SelM的表达造成较高的胞
内钙基础水平，说明 SelM具有调节胞内钙的潜在
功能 [54]。
Tau蛋白主要分布于脑神经细胞中，能被多种
生理过程如MAPK信号通路平衡失调所改变。绝
大部分激酶，包括糖原合酶激酶 -3β (GSK-3β)、细
胞周期蛋白依赖性激酶 -5 (Cdk-5)、胞外信号调节
激酶 (ERK)、微管亲和力调节激酶和 fyn酪氨酸蛋
白激酶，在体内外均能使 tau蛋白磷酸化 [74]。亚硒
酸钠通过激活 HEK293细胞中 ERK MAPK 信号通
路抑制 γ-分泌酶活性 [21]，从而减少 Aβ的产生。过
表达人 SelM的转基因大鼠 CMV/GFP-hSelM Tg，其
脑组织具有高抗氧化酶如 SOD、GPx活性 [74]。给该
转基因鼠饮用 0.2 µmol/µL亚硒酸钠水能显著提高
ERK信号通路，而野生型鼠则无此现象。硒处理和
SelM过表达能激活 ERK MAPK通路而非 p38和
JNK通路。ERK通路的激活诱导产生对 β/γ-分泌
酶活性的抑制使 Aβ42的形成被阻止，同时也抑制
tau蛋白的多位点磷酸化，tau蛋白在三个位点 Ser404、
Ser202和 Thre231的磷酸化显著性降低，但鼠脑海马
区的 tau蛋白 Ser396位点磷酸化稍微增高，说明硒
处理和过表达 SelM，能导致 CMV/EGFP-hSelM Tg
大鼠 tau蛋白磷酸化水平降低，提示 SelM是一种
新的调节分泌酶活性及 tau蛋白磷酸化的因素 [74]。
此外，硒酸钠能稳定 PP2A-tau复合物，通过对磷
酸激酶 /磷酸酯酶信号通路的调节，防止 tau蛋白
过度磷酸化 [68]，达到对 AD的防治目的。总之，尽
管硒对 AD信号通路的作用已有上述报导，但至今
尚无硒对复杂蛋白网络而非网络中单个蛋白作用的
研究结果，这方面研究有待开展。
5　硒缺乏与认知功能损伤及AD的关系
硒缺乏与脑损伤和认知功能降低之间的关系已
被诸多研究所确定。动物实验表明：给 SelP基因
敲除小鼠 (SelP−/−)在断奶后喂食 12天缺硒食物会
产生严重的神经功能障碍 [52]，发生脑干、丘脑和神
经轴突退化。对该类型小鼠即使补充硒，也会出现
敏锐学习能力的缺失、基础神经突触传递的改变和
海马 CA1区短期可塑性的变化。海马区形态分析
显示其树形长度和隆起密度降低。由于 SelP 是进行
硒运输和维持硒动态平衡的重要蛋白，上述结果说
明脑中 SelP的缺失即硒缺乏，会造成正在发育的
脑神经细胞和轴突的退行性病变以及轻微可逆转的
神经突触变化，这种脑精细结构的改变引起脑功能
丧失。给偶发性 AD痴呆模型 ICV-STZ大鼠 (该模
型大鼠大脑葡萄糖和能量代谢紊乱，出现氧化损伤
和胆碱能功能障碍 )补硒可明显改善 ICV-STZ大鼠
的认知能力不足，以及氧化损伤和形态学改变等现
象 [87]。利用绝经大鼠模型，研究者也发现人工合成
的联苯二硒能够预防卵巢切除所带来的认知能力损
伤 [88]。
临床实验证明硒缺乏与认知功能低下相关联。
例如：法国针对 60~71岁年龄阶段老人开展的长达
9年的实验证明，认知能力的下降与血浆硒的降低
有关。在被调查者中，血浆硒含量降低越多的人，
其认知能力下降的可能性也越大 [89]。针对系统性氧
化胁迫与认知功能损伤之间关系的研究也表明，血
浆中硒水平较低的受试者具有较高的认知功能退化
的风险 [90]。为探讨老年人群认知能力与环境硒水平
的相关性，验证体内不同硒水平对老年人群认知能
力的影响，一项研究选取山东省淄川区 (适硒区 )
和高密市 (低硒区 )，分别抽取终身居住于当地、
年龄大于 65岁的农村老年人各 500人，对老年人
群进行学习测试、学习记忆测试，分析体内硒水平
与老年人群认知能力之间的相关性。结果显示，环
境硒水平与老年人群的认知能力之间呈正相关；环
境硒水平高的地区老年人群的认知能力明显高于环
境硒水平低的地区 [91]。
然而，硒与 AD关系的研究报导则不完全一致。
有的研究发现硒缺乏与 AD具有很大相关性，AD
组硒的摄入与对照组相比明显偏低，且血清、红细
胞和指甲中硒浓度明显降低 [23]。另有研究报导 AD
患者与健康对照虽然红细胞和血清 GPx活性及硒
水平无显著差异，但 AD患者的 GPx活性和硒水
平随年龄增高而下降 [92]。另一研究发现，ApoE ε4
等位基因携带者指甲的含硒量比非携带者显著降
低 [93]。每两天服用 100 µg有机硒有利于维持 AD
患者病情，补充 Colostrinin(一种牛初乳中富含脯
氨酸的多肽，可治疗包括 AD在内的多种疾病 )则
效果优于有机“硒”[94]，补充含硒混合物可以改善
认知功能 [95-96]。然而与上述实验相反的结果也有报
导，如 AD患者与健康对照的脑脊液和血清硒水平
没有明显差异 [97]，AD患者海马区或脑杏仁核区硒
水平显著升高 [98-99]，硒水平与 AD患者脑脊液中的
Aβ42水平无关
[100]，含硒混合物与安慰剂相比对认
知功能的提高没有显著差异 [101]。
总之，动物实验结果相对较一致，而人群实验
生命科学 第24卷898
结果则不尽相同。这可能由于实验的大鼠模型基因
品系一致、生活方式简单，其实验结果易于统计。
而人群实验所涉及的受试者基因型、饮食习惯、生
活方式等都存在个体差异，导致补硒效果受到多种
因素影响，较难得到统一结果。此外，人群实验中
所摄取硒的形态、检测部位、AD检测指标等的不
同，也直接影响到实验结果的一致性。
[参　考　文　献]
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