全 文 ：第23卷 第5期
2011年5月
Vol. 23, No. 5
May, 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)05-0503-08
白桦脂酸的研究进展
徐　军，王晋萍，钱辰旭，仇文卫*，杨　帆，汤　杰
(华东师范大学化学系药物化学研究所，上海 200062)
摘　要：白桦脂酸是一种五环三萜酸，存在于多种天然植物，特别是白桦树皮中，毒性低，安全指数高。
近年来发现白桦脂酸具有抗肿瘤、抗 HIV、抗炎、抗菌、抗疟疾等多种生物活性，特别是在抗黑色素瘤与
抗 HIV方面具有突出的表现，从而引起了人们极大的研究兴趣。对白桦脂酸的来源和生物活性进行了简要
综述。
关键词：白桦脂酸；白桦脂酸制备；生物活性；肿瘤；抗 HIV
中图分类号：R915；R979.13； TQ460.6　　 文献标志码：A
Progress of study on betulinic acid
XU Jun, WANG Jin-Ping, QIAN Chen-Xu, QIU Wen-Wei*, YANG Fan, TANG Jie
(Institute of Medicinal Chemistry, Department of Chemistry, East China Normal University,
Shanghai 200062, China)
Abstract: The betulinic acid (BA), a type of pentacyclic triterpene acid, which is found in the bark of several
species of plants, principally the white birch. It has a variety of biological activities, such as anti-tumor, anti-HIV,
anti-inflammatory, antimicrobial, and antimalarial activity, especially in anti-melanoma and anti-HIV show great
promise. In this paper, the preparation and bioactivities of betulinic acid are reviewed.
Key words: betulinic acid; preparation of betulinic acid; biological activity; tumor; anti-HIV
收稿日期：2011-01-09； 修回日期：2011-02-17
基金项目：国家自然科学基金项目(20802020)
*通信作者：E-mail: wwqiu@chem.ecnu.edu.cn
白桦脂酸 (betulinic acid，BA)是一种五环三萜酸
(分子结构见图 1)，存在于白桦树 (Betula pubescens)、
滇刺枣 (Ziziphus mauritiana)、夏枯草 (Prunella vulgaris)、
木瓜 (Chaenomeles sinensis)、迷迭香 (rosemary)、第伦
桃 (Dillenia indica)、夹竹桃 (Apocynaceae)、毛茛科植
物白头翁 (Pulsatilla chinensis)、桃金娘科赤楠 (Syzygium
formosanum)等多种植物中，主要是从白桦树皮中
提取。近年来的研究表明，BA具有诸多生物活性，
如抗肿瘤、抗 HIV、抗炎、抗菌、抗疟疾等，尤其
是在抗肿瘤方面，特别是针对黑色素瘤，有突出的
表现。美国癌症研究所 NCI(National Cancer Institute)
已将其列入快速研发规划项目 (Rapid Access to
Intervention in Development, RAID)，使得 BA更具
开发前景。BA 具有如此众多的药理活性，加之其
较高的安全性引起了人们广泛的研究兴趣。然而，
到目前为止 BA 还没有实现商品化供应。
图1 白桦脂酸及白桦脂醇的分子结构
生命科学 第23卷504
1　BA的来源
BA 的来源主要有三个：(1)从植物中提取，目
前主要从白桦树皮中提取；(2)以商品化供应、价
格相对低廉的白桦脂醇为原料，经半合成路线制备；
(3)以白桦脂醇为原料，通过微生物发酵制备。
1.1　从植物中提取BA
人们每年会砍伐大量的白桦树木，大约会产生
23万吨白桦树皮，目前 BA植物提取的主要原料是
白桦树皮。白桦树主要分布在北半球，其干燥树皮
中富含 BA的类似物白桦脂醇 (betulin，图 1)，其
含量高达 22%~30%[1-3]，而其中 BA的含量则很低，
仅为 0.025%~2%[4-5]。Zhao等 [6]对 BA提取过程中
的提取溶剂 (二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、
甲醇、95%乙醇 )及所用白桦树皮的产地 (黑龙江、
辽宁、吉林、内蒙古 )进行了研究，发现使用不同
的提取溶剂对 BA的产率有很大影响，其中 95%乙
醇最好，产率可达 1.86%，而甲醇最差，提取产率
仅为 1.07%；同时还发现产于黑龙江的白桦树皮中
BA含量最高，为 1.86%，而产于辽宁的含量仅为
1.22%。为了避免溶剂提取带来的环境问题，有人
提出了以更环保、经济的超临界 CO2从白桦树皮中
提取 BA[5,7]。
除白桦树皮外，从其他植物中提取 BA也有较
多报道，Galgon等 [8]从悬铃木 (Platanus acerifolia)
树皮的软木层中用甲醇提取，通过 GC定量分析，
发现其中 BA含量为 3.3%；Hass等 [9]从蜡烛树
(Vochysia divergens)皮中用 95%甲醇提取 BA，发
现 4 kg干燥树皮可提取 300 mg；Nyasse和Monache[10]
从非洲大戟科 (Euphorbiaceae)植物的树皮中以乙酸
乙酯提取 BA，发现每 1 kg干燥树皮中最多可提取
19 g；Kwon等 [11]从使君子科植物的种子中以甲醇
提取 BA，发现每 1 kg干燥果实可以提取 100 mg；
Chandramu等 [12]用甲醇从黄荆 (Vitex negundo)叶中
提取；Li等 [13]用乙醇从翻白叶树 (Pterospermum
heterophyllum Hance)根中提取；Ramadan等 [14]从
琴叶榕 (Ficus pandurata Hance)树皮中提取。迄今
为止，由于 BA在这些植物中含量很低，提取工艺
复杂，纯化又困难。因此，从植物中提取 BA目前
还没有潜在的工业化价值，其往往作为提取白桦脂
醇的一种副产。
1.2　半合成方法制备BA
由于 BA的类似物——白桦脂醇在白桦树皮中
含量很高，提取成本相对较低，且已商品化供应，
如以其为原料通过半合成的方法制备 BA则具有良
好的工业化前景。Kim等 [15]报道了以白桦脂醇为
原料经 Jones氧化生成白桦酮酸，然后用 NaBH4还
原得 BA，不足之处在于还原过程中会产生 5%的
3α-羟基异构体 (图 2)。因此，他们又报道了另一
条合成路线 [16]，即白桦脂醇的 C-28羟基选择性保
护生成 THP醚得到化合物 1，然后用乙酰基保护 C-3
位羟基得到化合物 2，PPTS选择性脱除 C-28位保
护基得到化合物 3，Jones氧化得到化合物 4，最后
脱除 C-3位保护基得到 BA。这条路线虽然不产生
异构体，但路线较长，操作繁琐，总收率不高 (仅
为 55%)。Flekhter等 [17-18]则报道了一种改进型的以
NABH4为还原剂，将白桦酮酸还原为 BA的方法；
在优化条件下，采用异丙醇作溶剂，使得副产物
3α-羟基异构体仅为 3%。
Csuk等 [19]则报道了使用 TEMPO/NaCl2O/
NaClO氧化体系将白桦脂醇氧化成白桦脂醛，然后
分别尝试了 NaMnO4、MnSO4/AgNO3及 MnO2氧
化体系将白桦脂醛氧化成目标产物 BA。同时他们
还报道了使用 4-乙酰氨基 -TEMPO/NaCl2O/NaClO
氧化体系将白桦脂醇直接选择性氧化成 BA[20](图
3)，此路线虽只需一步或两步反应就可得到所需产
物，但是，氧化体系较复杂、成本高，不适合规模
化制备。
最近本课题组报道了以白桦酯醇为原料，利
用 IBX选择性氧化制备白桦酮醛，进而利用四丁
基高锰酸铵 ( 可高效、方便地由 n-Bu4NBr 与
KMnO4反应制备
[21])氧化制备白桦酮酸的简便、
高效、环境友好的新方法 [22](图 4)，白桦酮酸可以
很方便地以 NaBH4还原得到 BA，该合成路线极具
产业化前景。
1.3　通过微生物发酵制备BA
与化学合成方法相比，微生物转化具有高立体
选择性与区域选择性、反应条件温和、费用低、污
染小，有时还具有化学方法很难完成的转化等优点，
使得这种方法具有工业化的潜力。Chen等 [23]首次
报道了通过微生物发酵的方法将白桦脂醇转化成白
桦酯酸。他们选择了米曲霉菌 AS 3.498(Aspergillus
oryzae AS 3.498)、曲霉菌WZ(Aspergillus sp. WZ)、
臭曲霉菌 ZU-G1(Aspergillus foetidus ZU-G1)、康氏
木霉菌 ZJ4(Trichoderma koningii ZJ4)等 4个菌株，
筛选了 7种转化条件，最后发现使用臭曲霉菌
ZU-G1的收率最高，达到 8.73%。显然以白桦脂醇为
原料通过微生物发酵大量制备 BA，还需要生物化学
徐　军，等：白桦脂酸的研究进展第5期 505
图2 半合成方法制备BA之一
图3 半合成方法制备BA之二
家们不懈的努力。
2　BA的生物活性
2.1　抗肿瘤
对于 BA抗肿瘤活性研究较早的是美国伊利诺
伊大学的 Pisha等 [24]，他们报道了 BA作为特异性
的黑色素瘤细胞毒试剂，通过诱导凋亡，可以完全
抑制移植在裸鼠身上的人黑色素瘤生长。人们还发
现 BA对于一些儿童最常见的神经外胚层肿瘤如神
经母细胞瘤 (neuroblastoma)[25]、好发于儿童颅内的
恶性脑瘤——髓母细胞瘤 (medulloblastoma)[26]及儿
童期最常见的实体瘤尤文氏肉瘤 (Ewing’s sarcoma)[25]
生命科学 第23卷506
有很好的诱导凋亡作用。Zuco等 [27]报道了 BA对
于多种卵巢癌细胞株 A2780、OVCAR-5、IGROV-1
的抗增殖活性，其 IC50分别为 1.8、3.3、4.5 µg/mL；
对于宫颈癌细胞株 A431的 IC50为 1.8 µg/mL，以及
对于非小细胞肺癌细胞株 H460和小细胞肺癌细胞
株 POGB 的 IC50 分别为 1.5 和 4.2 µg/mL。Kumar
等 [28]从五桠果的果实中提取 BA，并测试了其抗白
血病活性，发现 BA对白血病细胞株 U937、HL60、
K562 显示了较好的抑制活性，其 IC50 分别为
13.73、12.84、15.27 µg/mL。全世界每年大约会有
50万例头颈鳞癌新患者，Thurnher等 [29]首次报道
了 BA 对于两种不同的恶性头颈鳞癌细胞株
SCC25 与 SCC9 都具有较好的诱导凋亡作用。
Chintharlapalli等 [30]报道了 BA对于前列腺癌细胞
株 LNCaP具有较好的抑制活性，其 IC50为 1~5
µmol/L。此外，BA对于乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、
成胶质细胞瘤、骨肉瘤及横纹肌肉瘤等均有抑制活
性 [31]。
BA具有如此广泛的抗肿瘤活性，且具有很好
的选择性，对正常细胞几乎不显示毒性 [27]。一些科
学工作者对其作用机制进行了初步的研究，研究表
明 BA可以直接作用于细胞线粒体，导致线粒体膜
的去极化及通透性改变，从而将细胞色素 C及凋亡
诱导因子 AIF释放到细胞质中，调节下游凋亡相关
蛋白 caspase的活性，激活 casepase-2、-3、-8、-9，
促进肿瘤细胞凋亡 [32-33]。细胞凋亡有两种途径。一
种是 CD95(又称 Fas)途径：CD95被称为死亡受体，
分布于细胞表面，一旦与其配体 CD95L结合，细
胞即启动程序性凋亡，因此是传统抗肿瘤药物诱导
肿瘤细胞凋亡的一个关键途径。另一种是线粒体途
径 [34]：线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是
细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且也是细胞凋
亡调控中心。细胞色素 C及凋亡诱导因子，如 AIF
从线粒体释放，从而激活 caspase-9是细胞凋亡的
关键步骤。阿霉素 (doxorubicin)是一种广谱抗肿瘤
药，其诱导细胞凋亡是通过 CD95途径。研究表明，
BA对于具有阿霉素耐药性的神经母细胞瘤有很好
的抑制活性 [35]，这也从另一方面说明 BA的抗肿瘤
途径是线粒体途径，而非 CD95途径，有望成为克
服肿瘤治疗过程中凋亡耐受的新试剂。拓朴异构酶
I是抗癌药物的重要靶标，Chowdhury等 [36]的研究
表明，BA是该酶的强抑制剂，能够阻止拓朴异构
酶 I与 DNA的结合，从而发挥抗肿瘤作用。p53是
一种抗癌基因，BA在抗肿瘤过程中是否与 p53信
号通路有关，目前还有争议。Fulda等 [35]发现 BA
对于神经母细胞瘤 SH-EP中野生型的 p53蛋白表达
量没有影响，而阿霉素则会使 SH-EP中野生型的
p53蛋白表达量大大增加。Raisova等 [37]的研究也
证实了这一点。而 Rieber和 Strasberg Rieber[38]的研
究则表明 BA在抑制人恶性黑色素瘤细胞株 C8161
过程中，其抗肿瘤活性至少部分与 p53蛋白的表达
量增加有关。
BA具有如此新颖的抗肿瘤机制，因此科学工
作者对其与其他抗肿瘤药物或手段的联合使用进行
了研究。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL)
能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡，其凋亡途径属于死
亡受体通路 (TRAIL途径 )，而 BA诱导肿瘤细胞凋
亡则属于线粒体通路。Fulda等 [39]的研究表明，
BA与 TRAIL联用可大大促进 caspase-8的激活，诱
导肿瘤细胞凋亡，且对正常的人成纤维细胞不显示
毒性。此外，人们还报道了 BA与一些抗肿瘤药物，
如阿霉素、鬼臼乙叉甙 (VP16)、紫杉醇、放射菌素 -D
等的联用对诱导神经母细胞瘤 SH-EP凋亡具有增效
作用 [40]。Sawada等 [41]考察了联合使用 BA及长春
新碱对黑色素瘤细胞株 B16F10的抗肿瘤效果，发
现这两种化合物作用于不同的细胞周期，BA作用
于 G1期，长春新碱则作用于 G2/M期，联合使用对
于体外及体内的抗肿瘤效果都要好于单独使用长春
图4 半合成方法制备B之三
徐　军，等：白桦脂酸的研究进展第5期 507
新碱。放射治疗主要是利用射线照射损伤细胞的
DNA而达到杀死肿瘤细胞的目的，Selzer等 [42]发
现 BA与放疗联合使用对于抑制黑色素瘤细胞株
A357、518A2、MES20等具有明显的叠加效应。最
近 Eder-Czembirek等 [43]又报道了 BA与放射治疗
手段联用时对于头颈鳞癌细胞株 SCC9、SCC25同
样具有很好的抑制效果，在此过程中 BA相当于一
种放射致敏剂。
2.2　抗HIV
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征 (acquired
immune deficiency syndrome，AIDS)，是人体感染
了“人类免疫缺陷病毒”(human immunodeficiency
virus，HIV) 所导致的传染病，HIV 分为两型：
HIV-1型和 HIV-2型。AIDS被称为“史后世纪的
瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。截
至 2008年底，全世界大约有 3 000多万艾滋病患者，
每年大约有270万人感染艾滋病及200万患者死亡 [44]。
Fujioka等 [45]从棒花蒲桃 (Syzygium claviflorum)叶中
提取 BA并测试了其抑制 HIV-1在 H9淋巴细胞中
的复制活性，结果显示 BA能够很好地抑制其活性，
其 EC50为 1.4 µmol/L。非洲双翼豆树 (Peltophorum
africanum)的树皮常被人们用来治疗 AIDS，Theo
等 [46]发现其树皮提取物有很好的抗 HIV-1活性，
从活性最高的组分中分离出 BA，并测试了其对
X4-HIV-1和 R5-HIV-1的抑制活性，结果显示其
IC50分别为 0.04 µg/mL和 0.002 µg/mL。近年来 BA
的抗 HIV活性受到广泛关注，人们对其抗 HIV活
性进行了系统的构效关系研究 [47-48]，发现了一些高
活性的衍生物，其中美国 Panacos公司开发的化合
物 Bevirimat[49](图 5)作为具有口服活性的抗 HIV-1
衍生物，目前 2期临床已获得成功，计划于 2011
年进入 3期临床。
2.3　抗炎
很多五环三萜类化合物，特别是 BA都具有较
好的抗皮肤炎症及耳片肿胀活性，如Mukherjee等 [50]
从莲的根茎中提取 BA并测试了其对角叉胶与血清
素诱导小鼠足部肿胀的抑制活性，发现口服剂量为
50 mg/kg和 100 mg/kg时对小鼠足部肿胀有明显的
抑制作用；Yasukawa等 [51]报道了 BA对组织多肽
抗原 TPA引起的小鼠耳片肿胀有明显的抑制作用，
在注射 TPA前，以 2 mg/mL的浓度给药，其抑制
率为94%；Recio等 [52]则报道了BA口服的抗炎活性，
口服给药 100 mg/kg，可以有效抑制 TPA引起的小
鼠耳片肿胀，其抑制率为 45.6%。中性粒细胞趋化
因子 CNIC-1 是促炎细胞因子，Min 等 [53] 发现
1 µmol/L的 BA对大鼠腹腔巨噬细胞 CNIC-1的抑
制率为 (34 ± 3)%。嗜中性粒细胞可引起感染部位的
炎症反应，Máñez等 [54]以 TPA诱导小鼠耳部慢性
炎症，然后注射 BA 0.5 mg/耳，能够有效阻止嗜中
性粒细胞渗入，其抑制率为 29%。对于 BA的抗炎
机制，Huguet等 [55]的研究表明，BA抗炎活性是通
过抑制蛋白激酶 C实现的，而与神经性炎症机制无
关； Recio等 [52]还认为 BA抗炎活性的部分原因是
它能与糖皮质激素受体作用，同时还能促进合成内
源性的抗炎蛋白。
2.4　其他
细菌耐药性的问题正在威胁着人们的健康，由
于细菌耐药性问题，曾经能够控制的疾病，如淋病、
伤寒、肺结核等的治疗难度越来越大。研究发现
BA具有广泛的抗菌活性，但活性较差。Chandramu
等 [56]从黄荆 (Vitex negundo L)叶中分离出 BA，发
现每个培养皿中加入 1 000 µg的 BA时对枯草杆菌
(B. subtilis)的抑菌圈大小为 18.8 mm2, 而对大肠杆
菌则没有抑制活性。Schuhly等 [57]从巴西洋枣
(Zizyphus joazeiro)树皮中分离出 BA，发现其针对
革兰氏阳性菌表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epider-
midis)有抑制活性，其最小抑菌浓度MIC值为 128
ug/mL；而 Nick等 [58]从五亚果植物的茎、叶中分
离得到 BA，并测试了其对枯草杆菌 (B.subtilis)、大
肠杆菌 (E. coli)、藤黄微球菌 (M. luteus)的抑菌活
性，发现 BA对这些菌株的活性很差，几乎没有抑
制作用。虽然 BA自身不是一个有前景的抗菌剂，
但却可以作为开发新颖的三萜类抗菌药的先导物。
疟疾是经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒
传染病，是一种致死性疾病，每年有 300~500万人
感染此病。Steele等 [59]从植物中提取 BA，并测试图5 美国Panacos公司开发的化合物Bevirimat
生命科学 第23卷508
了体外、体内抗疟原虫活性，发现其对氯喹耐药株
K1和氯喹敏感株 T9-96的 IC50分别为 19.6和 25.9
µg/mL，而腹腔注射即使剂量高达 250 mg/kg/day，
也没有表现出抗疟原虫活性。Duker-Eshun等 [60]从
木豆 (Cajanus cajan)中分离出 BA并针对氯喹敏感
株 3D7测试了抑制活性，发现其 IC50为 19 µg/mL。
de Sa等 [61]从鼠李科植物洋枣 (Zizyphus joazeiro)中
分离出 BA，并以此为先导物合成了一些衍生物，
对氯喹敏感株进行了体外抑制活性测试，结果显示
BA的 IC50为 9.89 µmol/L，而其 3-位羟基以乙酰
基修饰的化合物 BAA活性最高，IC50为 5.99 µmol/L；
选择 BAA对感染疟原虫的小鼠进行体内试验，结
果表明，腹腔注射 100 mg/kg的剂量可以明显增加
小鼠的存活率，且呈剂量依赖关系。因此，他们认
为BA及其衍生物是开发抗疟药物的高质量先导物。
G蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5的激动剂可增加
胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)的分泌和热量消耗，有
可能成为治疗 2型糖尿病和肥胖症的新药，Genet
等 [62]报道了 BA能激活 TGR5受体，其 EC50为 1.04
µmol/L，是开发此类药物的新颖先导化合物。
最近 Lo 等 [63] 还报道了 BA 可以通过激活
BMP/Smad/Runx2与 β-catenin信号通路及上调 OPG/
RANKL比例而促进成骨细胞MC3T3-E1的分化成
熟，显示了其在治疗骨质疏松方面的开发前景。
此外， BA还具有镇痛 [64]、解痉 [65]、抗溃疡 [66]、
驱蠕虫 [67]等活性。
3　结语
BA 具有多种生物活性且毒性低、安全指数大，
引起了人们极大的研究兴趣。近年来的研究表明 ,
BA具有诸多生物活性，如抗肿瘤、抗 HIV、抗炎、
抗菌、抗疟疾等，科学工作者也对某些生物活性进
行了初步的作用机制研究，在一定程度上探讨了其
生物活性的作用机制。BA新颖的抗肿瘤机制，特
别是在抗黑色素瘤方面，正日益显示出其良好的单
独或与传统抗肿瘤手段、药物联用的开发前景。BA
是一个非常有研究价值的天然产物，它可以作为深
入研究诸多生物活性的工具化合物及先导化合物，
具有广阔的应用前景，特别是以其为母核，经过结
构改造得到的化合物 Bevirimat在抗 HIV方面已获
得 II期临床成功，更加激起了科研工作者的研究热
情；但是如果要对 BA 进行更为深入、有效的研究，
就要解决其供应方面问题。截至目前，BA 还没有
形成商品化供应，研究者还不能方便、廉价地从市
场上获得。因此，我们认为以白桦脂醇为原料，经
半合成方法制备BA是目前最具工业化前景的方法。
[参　考　文　献]
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