全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 1期
2007年 2月
Vol. 19, No. 1
Feb., 2007
大气可吸入颗粒物对肺组织损伤机制的研究进展
姜　薇1，赵晓红2*
（1首都师范大学生命科学学院, 北京 100037；2北京联合大学应用文理学院，北京 100083）
摘　要：大量的流行病学研究表明，大气可吸入颗粒物(PM10)的污染水平与心肺系统疾病的死亡率存在密
切联系，但其确切的毒理机制尚未阐明。本文对近年来国内外有关大气可吸入颗粒物对肺组织的损伤机制
的研究进行了综述，从氧化损伤和炎性损伤两个方面对大气可吸入颗粒物的毒理学机制进行阐述。
关键词：大气可吸入颗粒物；氧化损伤；炎性损伤；损伤机制
中图分类号：X513；X503.1　　文献标识码：A
The study on the mechanism of lung injury by induction of inhaled
particle matter
JIANG Wei1, ZHAO Xiaohong2*
(1 School of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing 100037, China;
2 College of Applied Arts and Sciences, Beijing Union University, Beijing100083, China)
Abstract: Many epidemiologic studies have shown that the increase in mortality of cardiovascular and respira-
tory diseases is closely associated with elevated level of ambient respirable particulate matter, however, the
toxicological mechanisms of PM10 still remain unresolved. The study progress in oxidative damage and inflam-
matory injury effects of PM10 on alveolar tissue were reviewed.
Key word: respirable particulate matter; oxidative damage; inflammation damage; mechanism of injury
文章编号 ：1004-0374(2007)01-0078-05
收稿日期：2006-04-17； 修回日期：2006-05-08
基金项目：北京市自然科学基金项目(7042009)
作者简介：姜　薇( 1 9 8 2 —)，女，硕士研究生；赵晓红( 1 9 6 1 —)，女，研究员，硕士生导师，* 通讯作者，
E-mail: xiaohong@buu.com.cn
大气污染是影响公众健康的首要危险因素之
一，颗粒物是定量评价大气污染的健康危害的标志
性污染物。颗粒物，特别是空气动力学直径≤10µm
的可吸入颗粒物(PM10)的污染是许多大城市的主要健
康问题。近年来，越来越多的流行病学、毒理学
资料研究表明，可吸入颗粒物与人类疾病的发病
率、死亡率关系密切，能引起哮喘、肺功能下降、
呼吸系统炎症，甚至累及心血管系统、神经系统、
免疫系统，促使癌症发生[1-4]。Analitis等[5]对欧洲 29
个国家的调查研究分析表明：PM10每升高 10µg/m3，
心血管病死率提高 0.76%，呼吸系统病死率提高 0.
58%。Pope等[6]从美国癌症协会收集的 17年 120万
成年人的关键死亡原因资料中挑选出了50万名居住
在大城市的成年人的完整数据资料，在排除了吸
烟、饮食、饮酒、职业因素等风险因素后分析得
出，空气中的细颗粒物(PM2.5)每升高 10µg/m3，全
死因死亡率、肺心病死亡率和肺癌死亡率的危险性
分别增加 4%、6%和 8%。德国科学家于 1985—
1994年对 4 757名妇女进行了调查研究，结果显示
慢性暴露在PM10和NO2下以及居住在主干道路附近
的妇女肺功能受到了有害的影响，慢性阻塞性肺炎
(COPD)的发病率上升[7]。在我国，钱孝琳等[8]用
Meta分析的方法对国内外 1995— 2003年公开发表
的关于大气PM2.5污染与居民每日死亡关系的流行病
7 9第1期 姜　薇，等：大气可吸入颗粒物对肺组织损伤机制的研究进展
学文献进行分析得出，大气 PM2.5浓度每升高 100µg/
m3，居民死亡率增加 12.07%。阚海东和陈秉衡[9]对
中国现有的颗粒物暴露和死亡率关系的剂量-反应关
系资料的Meta分析表明，PM10每增加 10µg/m3，急
性死亡率增加 0.38%。因此，颗粒物对人群健康的
影响是世界各国共同关注的热点问题之一。
近些年来，由于经济建设和交通事业的飞速发
展，城市道路不断被扩宽，汽车购买量大大提高，
主干道附近的小区、办公楼迅速增多，污染类型已
由过去的燃煤型污染为主逐渐向汽车尾气型污染转
变[10]。经过多年的污染治理，世界很多国家的大气
污染水平有所好转，但可吸入颗粒物，尤其是细颗
粒物和超细颗粒物的污染水平依然很高。因此，研
究可吸入颗粒物对机体的损伤作用机制对加强颗粒
物污染防治及敏感人群的健康保护具有重要的现实
意义和指导意义。
近年来，许多科学家都致力于探索大气颗粒物
(PM)对机体的毒性机制，虽然迄今为止确切的损伤
机制仍不清楚，但是已有一些假说得到了大量实验数
据的支持以及世界各国学者的普遍认同，这些假说从
不同的角度解释了PM的毒理学作用机理，其中主要
包括过渡金属离子损伤假说、炎细胞和细胞因子假
说、颗粒物物理特性为基础的损伤假说等[11-13]。这
些假说指出可吸入颗粒物对肺组织的损伤主要分为
氧化损伤和炎性损伤两大类。
1　氧化损伤
许多研究表明，可吸入颗粒物进入人体肺组织
后，由于颗粒物本身具有自由基活性，并且颗粒物
含有的金属成分、有机成分等也能够诱导细胞产生
自由基，这些自由基对肺细胞的氧化性损伤可能是
颗粒物导致机体损伤的最初环节和主要原因[14-17]。
Donaldson和Beswick等[14]通过实验证明了环境
颗粒物的表面可以产生自由基，Donaldson等[18]还证
明了铁(Fe)参与了这个过程。Mladenka等[19]指出Fe
导致了活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的产生，活性氧
和活性氮又能够显著影响铁的代谢。它们与铁调蛋
白的交互作用似乎是影响铁的动态平衡的一个重要
机制。ROS能够诱使铁结合分子释放铁，与此相
反，一氧化氮(NO)可以阻止铁介导 ROS的产生，
其方式可能是诱导铁从细胞中移出。但是NO虽然
能够通过相互作用抑制超氧化物对细胞的影响，却
诱导产生了活力更高的羟自由基。Ghio和 Cohen[20]
提供的证据表明铁动态平衡的破坏是大气颗粒物发
挥其生物学效应的早期事件。Knaapen等[21]也提供
了环境颗粒物可在肺细胞系统中产生羟自由基的证
据，并认为可吸入颗粒物消耗了超螺旋 D N A。
Thomas等[22]研究发现铜(Cu)可能也是引起可吸入颗
粒物造成肺损伤的一个过渡金属。
许多实验提示颗粒物产生的氧自由基(ROS)，
尤其是羟自由基(·OH)是导致DNA氧化损伤的重要因
素[23]。S hi 等[24]发现细颗粒物可使肺泡细胞产生
(·OH)自由基，并诱发 8-OH脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)的
形成。近年来，8-OHdG作为一个显示DNA突变，
损伤程度的重要指标被广泛应用于各种氧化损伤的
研究。Sorensen等[25]测定了人在不同成分的 PM2.5暴
露下产生的 8-OHdG的浓度，发现大气颗粒物中含
钒 ( V )和铬 ( C r )会对 D N A 造成显著的伤害。
Valavanidis等[23]的比较实验也显示水溶性金属，尤
其是 Fe和V与 8-OHdG的形成密切相关，而不是全
部金属。Gutierrez-Castillo等[26]通过体外实验证明颗
粒物的水溶性提取物相对于有机成分可能是造成
DNA损伤的更主要的因素，这个结果可以从另一个
侧面证明颗粒物中的无机成分，尤其是过渡金属是
产生自由基的主要因素。
Valko等[27]指出，自由基会引起氧化应激反
应，造成细胞氧化还原平衡失衡，造成细胞癌变。
自由基还能诱导脂质过氧化损伤，使膜活动性降
低，导致气道炎症反应和其他病理生理的改变。研
究表明，烟雾中有害颗粒及氧化物质诱导活化了中
性粒细胞、巨噬细胞及嗜酸粒细胞等，它们活化后
释放包括基质金属酶类(MMPs)在内的多种酶类，
并且氧化物质抑制了抗蛋白酶类的生成，这种改变
破坏了蛋白酶 /抗蛋白酶平衡，从而使细胞外基质过
多破坏降解，弹性纤维断裂，造成肺组织损伤[28]。
在自由基介导的氧化应激反应中，Ca2+也起到
了非常重要的作用。可吸入颗粒物通过诱发细胞内
产生过量自由基或活性氧，并使细胞抗氧化能力下
降而引起细胞膜脂质过氧化，造成细胞内 Ca2+浓度
升高。同时，胞质内 Ca 2+浓度上升会导致更多自
由基或活性氧的产生[29]，从而引发一系列毒理效
应，最终导致细胞死亡。Brown等[30]的研究显示，
超细颗粒物通过ROS介导的损伤机制之一很可能是
调节细胞内钙浓度。陆江阳等[31]指出，氧自由基引
发的膜脂质过氧化产物羟基24碳四烯酸，是很强的
细胞凋亡诱导剂，而细胞膜破坏、通透性增加可导
致钙内流，细胞内钙超载又可诱导凋亡。有实验显
示：自由基一方面在亚毒性剂量时可充当信号分
子，调节细胞质钙浓度以启动 caspase级联激活；
8 0 生命科学 第19卷
另一方面促使信号相关的蛋白质磷酸化，从而调控
细胞凋亡，而且还可通过影响凋亡相关基因的表达
而影响凋亡过程[32]。
高丹和张连元[33]在关于肺缺血再灌注损伤(lung
inchemia-reperfusion in jury, LIRI)的综述中指出，氧
自由基引起细胞凋亡的可能机制为：氧自由基引起
的DNA损伤可激活野生型p53基因导致凋亡；氧自
由基引起的DNA损伤可导致聚ADP核糖转移酶活
化，引起NAD/NADH的快速耗竭，ATP储存崩溃，
细胞死亡。可吸入颗粒物诱导的氧自由基引起细胞
凋亡的机制是否如此有待进一步研究。
2　炎性损伤
大量文献报道，颗粒物的刺激会引起机体一系
列编码转录因子、炎症相关因子基因转录水平的增
高，从而释放炎性因子，造成炎性损伤[34]。在众
多炎性因子中，核因子 -κB(nuclear factor kappa-B,
NF-κB)、肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α,
TNF-α)以及 IL-8(interleukin-8)等均为肺泡巨噬细胞
吞噬颗粒物后释放出的早期前炎性因子，在肺及其
他组织的炎症启动中发挥着主要的作用[35-38]。
NF-κB 是能够与 Igκ轻链增强子κB序列相结合
的多功能转录因子，广泛存在于细胞中，NF-κB能
够和许多基因上启动子区域的固定核苷酸序列结合
而启动基因转录功能，在机体的免疫应答、炎症反
应及细胞的生长调控方面发挥着重要的作用。NF-κB
被激活后转移进入核区以调节许多靶基因表达，启
动 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等细胞因子基因转
录[39-42]。Blackwell和 Christman[43]发现，NF-κB可
诱导 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8等
细胞因子，以及单核趋化蛋白 -1、细胞间黏附分
子 -1(ICAM-1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等多种
重要的炎性介质的表达。Nam等[44]经过体外实验发
现，PM2.5可通过 ROS/RNS途径诱导NF-κB产生活
性，并指出由于 NF-κB也可以通过一氧化氮合酶
(iNOS)途径诱导NO表达，所以它们很可能形成了
一个正反馈的环来放大下游的反应。Albrecht等[45]
通过对大鼠气管缓慢滴注石英证明颗粒物的表面可
以激活肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中 NF-κB的活
性，在大气可吸入颗粒物中很可能也存在这条途
径。NF-κB作为炎症反应发生、发展过程中的早期
事件，被认为是复杂的细胞因子网络中的一个中心
环节。Maciejczyk和 Chen[46]分析发现镍(Ni)和钒(V)
以及油燃烧残余物含量较高的颗粒物和NF-κB的相
关性最高。
肿瘤坏死因子(TNF)是一种由活化的单核巨噬细
胞等产生的、能够引起肿瘤组织出血坏死，并且具
有多方面功能的细胞因子，通常以 TNF-α、TNF-β
形式存在。TNF-α是最受关注的前炎性因子之一。
在各种诱发的炎性损伤中，TNF-α都是最早释放并
发挥关键作用的细胞因子[47-49]。TNF-α被激活后不
仅自身可以诱导细胞凋亡，还可进一步刺激巨噬细
胞、成纤维细胞和上皮细胞等释放细胞因子及黏附
分子，如 IL-6、IL-8、MIP -2、MC P- 1 等，这
些黏附因子及细胞因子使中性粒细胞、巨噬细胞、
单核细胞、多形核白细胞等各种炎症细胞聚集，从
而导致炎症反应。刘景艳和修清玉[28]报道NF-κB的
活化使得 TNF-α表达增多，TNF-α又进一步刺激
N F - κ B 的活化，形成一个逐步放大的反应环。
Janssen-Heininger等[50]报道 TNF-α与氧化剂相互作
用，在NF-κB的激活中起着重要作用。Xiang等[51]也
指出在 LIRI，TNF-α首先升高，升幅最大。在可
吸入颗粒物的损伤中TNF-α与NF-κB哪个因子最先
表达，还有待进一步研究。
其他前炎性因子，如 IL-1β、IL-6、IL-8、AP-1
等均与NF-κB和 TNF-α有着相似的作用，刺激细
胞产生更多的趋化因子、细胞黏附因子和细胞因
子，对细胞造成炎性损伤。Jimenez等[38]通过体外
实验证明PM10可以使细胞的NF-κB、DNA结合催化
蛋白 -1、IL-8 mRNA以及 TNF-α的表达量显著增
加，并且提高了嗜中性粒细胞的趋化活性。除此之
外，他们的数据还提示PM10活化的巨噬细胞可以通
过 IL-8和 TNF-α的释放来增强炎性反应。
NF-κB及 TNF-α可刺激肺细胞产生 IL-1、IL-2、
IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ等多种细胞因子和黏附
因子。姜智海等[52]用PM2.5水溶液对小鼠进行气管滴
注染毒 24h后测得支气管肺灌洗液中乳酸脱氢酶
(LDH)、碱性磷酸酶(AKP)、酸性磷酸酶(ACP)、白
蛋白(ALB)、NO、一氧化氮合酶(NOS)、丙二醛
(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等含量以及 TNF-
α、IL- 1 活性较对照组均有显著增高(P< 0. 0 5)。
Garcon等[53]通过将颗粒物染毒体外培养的人肺上皮
细胞(L132)测得大气颗粒物与细胞存活率、乳酸脱
氢酶活性、线粒体脱氢酶活性，以及脂质过氧化程
度、超氧化物歧化酶活性、8-羟基脱氧鸟嘌呤的形
成等存在浓度、时间依赖性关系。除此之外，颗
粒物的粒径和成分也是介导细胞因子和脂质过氧化
产生的重要因素[54]。这些细胞因子一方面可趋化中
性粒细胞、T细胞、嗜酸粒细胞等向肺组织迁移；
8 1第1期 姜　薇，等：大气可吸入颗粒物对肺组织损伤机制的研究进展
另一方面也使这些迁移到肺组织的细胞活性增高，
分泌包括上述细胞因子在内的炎性细胞因子，进一
步趋化炎性细胞，这就形成了炎性细胞与细胞因子
之间的恶性循环，共同参与肺细胞损伤，很多研究
都支持了这种说法[55]。
由于可吸入颗粒物的成分非常复杂，而且会随
着季节不断变化，对肺细胞损伤的程度和机制也会
相应发生变化[56-57]，所以，虽然世界各地的学者做
了大量的工作，但是可吸入颗粒物对肺组织损伤的
机制仍然不很清楚。目前比较流行的说法是，可吸
入颗粒物进入人体后，首先，颗粒物本身吸附的许
多过渡金属元素，如 Fe、Cu，以及颗粒物的表面
化学特征诱导了自由基的产生，此外，当颗粒物被
各类吞噬细胞吞噬后，氧消耗大量增加，也使细胞
外生成了大量的活性氧。自由基产生以后，引起了
细胞膜的脂质过氧化、蛋白质氧化或水解以及DNA
损伤，造成细胞损伤，甚至凋亡。自由基还可诱
导肺细胞产生NF-κB因子和 TNF-α等前炎性因子。
TNF-α的大量表达也会诱导细胞产生更多的自由基和
NF-κB因子，进一步加强损伤。NF-κB因子和TNF-
α产生后，可诱导炎性细胞产生大量的细胞因子和黏
附因子，它们一方面趋化炎性细胞向损伤部位聚集，
另一方面刺激炎性细胞产生更多的细胞因子，形成级
联放大反应，加重了肺组织的损伤。
有关可吸入颗粒物作用机理的研究依然是当前
研究的热点问题之一，很多学者从颗粒物的某一单
一成分研究其对肺组织的损伤机制，还有很多学者
从某种肺疾病的角度切入研究重要的炎性因子在组
织内的作用机制，但研究整体可吸入颗粒物的毒理
作用机制的情况相对较少，若将各种肺疾病机理的
研究成果以及各部分与颗粒物毒作用有关联的细胞
因子作用机理的成果在全颗粒物水平上得以证实，
人们对可吸入颗粒物的健康危害作用的认识将上升
到一个新的高度。
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