全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第1期
2009年2月
Vol. 21, No. 1
Feb., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)01-0122-04
NAIP 及其与某些神经系统疾病的关系
蒋　宇， 胡巢凤*
(暨南大学医学院病理生理教研室， 广州 510632)
摘　要：NLR家族(nucleotide-binding domain, leucine rich repeat containing family)是一个胞浆蛋白家族，
参与对细胞内病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的识别，这个家族
的成员之一—— N A I P 在许多神经系统疾病中发挥重要作用，参与这些疾病的发生、发展的调控。本
文将对人 NAIP 基因及其同源基因鼠 Naip 基因以及两者编码的蛋白在相关疾病当中的作用进行综述。
关键词：N L R s ；神经元凋亡抑制蛋白基因；神经性疾病
中图分类号：Q 5 1 2；R 7 4 1　　文献标识码：A
Role of NAIP in neurological diseases
JIANG Yu, HU Chao-feng*
(Department of Pathophysiology; Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632, China)
Abstract: NLRs family is a cytosolic protein family representing an intracellular pathogen sensor that recognize
microbial components, known as pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). As one of the protein family
members, NAIP is involved in neurological diseases, participating in regulation of diseases generation and
development. The review focuses on function of human NAIP gene, murine ortholog Naip gene and the proteins
encoded by them in those diseases.
Key words: NLRs；neuronal apoptosis inhibitory protein(NAIP); neurological diseases
收稿日期：2008-09-15；修回日期：2008-11-28
基金项目：广东省自然科学基金项目(06025159)；广
东省教育厅自然科学研究项目[粤财教(2005)126]
*通讯作者： thcf@jnu.edu.cn
天然免疫作为抵御病原微生物感染的第一道防
线，主要识别病原微生物共同的、高度保守的结
构，这种结构称为病原相关分子模式(pathogen-as-
sociated molecular patterns，PAMPs)，识别PAMPs
的受体称为模式识别受体(pattern-recognition
receptors，PRRs)。近年发现NOD-like receptors
(NLRs)是胞浆内受体，可识别微生物，激活其信
号转导通路，最终导致炎症介质的产生、募集吞噬
细胞以及调控获得性免疫反应。NLR 家族现已发现
20 多个成员，大多数NLRs 家族成员含有3 个不同
的功能结构域：N-末端的效应子结合区域(effector-
binding domain, EBD)、位于中央的核苷酸结合位点
(nucleotide-binding site, NBS)和C-末端配体识别区
域(ligand-recognition domain, LRD)。人类的C-末
端LRD绝大多数是富含亮氨酸的重复序列(leucine-
rich repeats, LRRs)；EBD 结构是可变的，如
caspase 募集区域(caspase-recruitment domain,
CARD)、pyrin区域(pyrin domain, PYD)或凋亡重复
序列杆状病毒抑制因子(baculovirus inhibitor-of-
apoptosis repeat，BIR)，介导嗜同种蛋白-蛋白相
互作用。NAIP(neuronal apoptosis inhibitory protein)
N-末端含三个BIR结构(图1)。BIR结构域中有三个
保守的半胱氨酸残基(C)和一个保守的组氨酸残基
(H)，呈 CX2CX16HX 6-8C 序列[1](X 为其他氨基酸残
基) 。
图 1　NAIP的结构
123第1期 蒋　宇，等：N A I P 及其与某些神经系统疾病的关系
1　NLRs 信号转导
NLRs 有两个主要的信号转导途径：一个是通
过丝氨酸/苏氨酸激酶RIP2[receptor-interacting pro-
tein 2，也被称作receptor-interacting serine-threonine
kinase 2 (RIPK2)或receptor-interacting protein (RIP)-
like interacting caspase-like apoptosis regulatory pro-
tein (CLARP) kinase，RICK][2]，激活NF-κB和MAPK
途径。典型的例子就是 Nod1 和 Nod2，可识别细
菌细胞壁的肽聚糖，募集 RIP2，激活相同的下游
信号通路，RIP2 与 IKK 复合物(IKKγ/IKKα/IKKβ，
也即IκB 激酶)相互作用，激活 NF-κB，诱导炎症
介质的产生。另一个途经caspase-1 激活途经，这
个途径导致IL-1β分泌和程序性的细胞死亡。研究
发现，I L - 1 β 分泌途径中存在一个称为炎性体
(inflammasome)的复合物，炎性体是caspase激活复
合物。Naip、Ipaf、Nalp1 和 Nalp3 参与了炎症小
体的形成，Nalp1 及 Nalp3 在识别相应的细菌或
PAMPs 后，通过PYD-PYD 作用于ASC(apoptosis-
associated speck-like protein containing a caspase re-
cruitment domain)，ASC的N-末端含一个PYD，C-
末端含一个CARD, ASC 的 CARD 再与caspase-1 结
合，就组成了炎性体，后者可活化 casp as e -1，
caspase-1则激活pro-IL-1β，介导活性IL-1β的生
成，引起炎症反应。Ipaf 含有 CARD 结构，可通
过ASC的CARD与其结合而活化caspase-1或直接激
活caspase-1。而Naip 既没有CARD 结构，也没有
PYD结构，可能直接激活caspase-1[3](图 2)
2　NAIP 与神经系统疾病
2.1　NAIP与脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，
SMA)　脊髓性肌萎缩是一种常染色体隐性遗传疾
病，它的特征是脊髓的前角细胞变性，临床表现为
进行性肌萎缩和肌无力。SMA 根据发病年龄和严重
程度分为三个临床亚型，I 型(Werdnig-Hoffmann
disease)、II型和III型(Kugelberg-Welander disease)。
Roy等[3]报道 SMN1(survival of motor neuron 1)和
NAIP 作为 SMA 的相关基因。NAIP 基因紧邻SMN1
基因，位于人类染色体5q13。SMN1 被认为是SMA
的致病基因，因为在大多数SMA患者中都可以发现
SMN1 的缺失或突变。而 NAIP 则被认为是 SMA 患
者严重程度的修饰基因，NAIP 缺失或突变常多见
于较严重的I型患者。NAIP通过阻断caspase-3和
caspase-7 的激活而抑制细胞凋亡[4]。NAIP 基因缺
失，使前角运动细胞凋亡过度，导致运动神经元受
损，引起继发性肌肉萎缩。近年来对于各国 S M A
患者NAIP 的研究[5-10]基本上都认为，NAIP 上外显
子5 的纯合子或杂合子缺失更常见于较严重的I 型
图2　NLRs信号通路
124 生命科学 第21卷
SMA病例中；但Tran等[11]的研究却认为，越南SMA
患者中NAIP 杂合子缺失较常见，这与临床严重程
度无关。
2.2　NAIP与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)
　阿尔茨海默病又称老年性痴呆是发生在老年期及
老年前期的一种原发性退行性脑病，以获得性持续
性记忆减退、认知功能障碍、行为异常以及人格改
变为特征。该病主要神经病理特征包括：神经细胞
外以 β- 淀粉样蛋白(Aβ)沉积为核心形成的老年斑
(senile plaques, SP)、神经细胞内以过磷酸化的tau
蛋白为核心形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary
tangle，NFT)和神经细胞丢失。Lesne 等[12]发现神
经营养因子3(neurotrophin-3，NT-3)使神经元中
NAIP表达水平上调，并阻止线粒体释放的caspase
激活物SMAC 蛋白与NAIP 形成复合物，使NAIP 表
达增高，表达上调的NAIP 抑制 β- 淀粉样蛋白(β-
amyloid protein，Aβ)介导的神经细胞凋亡。NAIP
表达上调的机制可能与PI-3K/Akt 途经激活有关，
但Davoodi 等[13]报道 NAIP 不与 SMAC 相互作用。
Christie等[14]发现，与认知轻度损害以及年龄配对的
正常对照组相比，AD 患者脑内嗅皮质中NAIP 表达
水平下调，而且NAIP表达水平与配对螺旋样纤维-1
(paired helical filament-1，PHF-1，成熟的病理缠
结的标记物)表达水平呈负相关。因此，认为NAIP
可能在对抗病理缠结和认识减退中起着重要作用。
可以根据NAIP 表达水平预测AD 的严重程度，并可
以作为一个潜在的治疗靶位。
2.3　NAIP与其他神经性疾病　Seidl 等[15]研究发
现，Down 综合征(Down syndrome，DS)的胎儿(孕
23 周)即有脑组织NAIP mRNA 下调，Down 综合征
的成人患者大脑皮层NAIP蛋白水平降低。Seidl等[16]
发现 Down综合征的胎儿大脑皮层不同区域NAIP水
平下降不同，顶叶和枕叶 NAIP 蛋白水平降低最为
明显。此外，神经元NAIP 表达增加可减轻鼠海马
局部缺血所致的损伤[17]，NAIP 被认为参与脑缺血
后神经细胞凋亡的调控过程，通过抑制神经细胞凋
亡，从而减轻缺血引起的损伤。
NAIP 在 6- 羟基多巴胺诱导的帕金森病模型中
起保护作用[18]，帕金森病是一种基底神经节的进行
性变性疾病，与黒质致密部多巴胺能神经元的减少
有关。在 6- 羟基多巴胺损伤后的多巴胺能轴突，
NAIP 通过提供局部营养支持，促进黒质神经元存
活；此外，NAIP 可以减弱6- 羟多巴胺(6-OHDA)
诱导的活性氧(ROS)产生，减少ROS 诱导的细胞死
亡。
Holcik 等[19]对小鼠Naip1 缺失的研究发现，
Naip1 缺失的小鼠发育正常，但在海马部红藻氨酸
诱导的边缘癫痫中，在Naip1 敲除的小鼠海马锥体
神经元的存活明显减少。因此，认为Naip1 不是小
鼠中枢神经系统的正常发育所必需的，但对于病理
条件下神经元存活是必需的。
Mercer等[20]发现，NAIP和海马钙蛋白(hippocalcin)
共同存在于脊髓运动神经元，NAIP的BIR结构域与
海马钙蛋白相互作用，通过依赖caspase-3和不依赖
caspase-3的两种途径协同对抗钙诱导的运动神经元
死亡。
此外，Hebb等[21]检测各型多发性硬化症(multiple
sclerosis，MS)的全血NAIP mRNA 水平发现，复
发-缓解型多发性硬化症(relapse remitting multiple
sclerosis，RRMS)和继发进展型多发性硬化症
(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)患
者NAIP mRNA 含量大约是正常人的三倍；而在单
独的外周血单核细胞中，NAIP mRNA 水平在MS 各
型患者和正常人之间无明显差异。NAIP mRNA 表
达的增加可能与全血中性粒细胞的增加有关。因
此，认为中性粒细胞NAIP mRNA 表达增高可能导
致 M S 发病。
综上所述，对于NAIP 基因以及其功能的研究
将会加速对于神经系统疾病发病机制的了解，并能
促进这些疾病治疗方案的改进和完善，对临床相关
疾病的诊断和治疗有重要的指导作用。
[参　考　文　献]
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